Расстройство аутистического спектра (ASD) представляет собой синдром, определяемый поведением, и эффекты генетических факторов и факторов окружающей среды, которые формируют его патогенез, вероятно, различаются у людей с диагнозом ASD. Однако, последние исследования все больше подтверждают роль иммуноопосредованного воспаления в его патогенезе. Фактически, одна из наиболее широко изученных моделей ASD на животных генерируется путем индуцирования стерильного воспаления у беременных грызунов путем внутрибрюшинного введения стимуляторов врожденного иммунитета, таких как эндотоксин. Было показано, что эта модель, которая называется "материнской иммунной активацией" (MIA), создает длительные нейродегеративные и поведенческие изменения у потомства, а также длительное воздействие на функции Т-клеток. Перинатальные стрессы, вызывающие иммунную активацию, такие как материнская инфекция, во время беременности, также связаны с патогенезом аутизма и других психоневрологических расстройств. У некоторых пациентов с аутизмом исследователи наблюдали флуктуирующие поведенческие симптомы и даже повторную потерю однократно приобретенной когнитивной активности после каждого "иммунного инсульта". Однако , субъекты с аутимзм обнаруживают флуктуирующие поведенческие симптомы после иммунных инсультов (в основном, микробной инфекции), которые неоднократно влияют на поведенческие симптомы наряду с высокой частотой сопутствующих заболеваний.
Модель MIA основана на индукции стерильной иммунной активации через неспецифические стимуляторы врожденного иммунитета. Однако отсутствие антигенной (Ag) -специфической иммунной памяти во врожденном иммунитете, в отличие от адаптивного иммунитета, привело к длительным эффектам. Хотя повреждение нейронов, вызванное активацией врожденного иммунитета у матерей, может вызывать длительные эффекты в развитии нейронов, в этом случае такие изменения в развитии нервной системы останутся неизменными, как это наблюдается у пациентов с церебральным параличом.
Изменения в продукции цитокинов моноцитов с агонистами toll-подобного рецептора (TLR) у субъектов с расстройствами аутистического спектра (ASD) лучше всего отражались соотношениями IL-1β / IL-10. Выделение на основе IL-1β / IL-10 образцов ASD выявило заметные различия в экспрессии микроРНК и дыхании митохондрий. Однако, неизвестно, связана ли подгруппировка на основе отношения IL-1β / IL-10 с изменениями в профилях цитокинов Т-клеток или в профилях цитокинов моноцитов с агонистами не-TLR . Измененные врожденные иммунные ответы у детей с аутизмом не ограничиваются путями TLR и коррелируют с изменениями продукции цитокинов Т-клетками. То есть у больных аутизмом развивается мультисистемное воспаление, не ограниченное мозгом (подтип воспаления). Кроме того, прямое повреждение головного мозга от MIA не объясняет продолжительного воздействия MIA на функции T-клеток.
Открытие врожденной иммунной памяти (IIM) может объяснить многие аспекты долговременного воздействия MIA. Перепрограммирование врожденного иммунитета посредством метаболических и эпигенетических изменений после первоначального врожденного иммунного стимула было впервые реализовано как часть неспецифического эффекта вакцинации, такой как Bacillus Calmette – Guérin (BCG). Такие эффекты IIM были названы тренированным иммунитетом (TI). Было показано, что TI вызывает гиперчувствительность врожденного иммунитета к вторым стимулам, который может полностью отличаться от первого стимула, поскольку TI устанавливается посредством метаболической и последующей эпигенетической модуляции врожденных иммунных клеток. С другой стороны , первичные врожденные иммунные стимулы могут также вызывать последующую гипочувствительность врожденного иммунитета (толерантности), как показано в толерантности к эндотоксинам. Также считается, что врожденная иммунная толерантность индуцируется метаболической и эпигенетической регуляцией. Индукция врожденной иммунной памяти, по-видимому, связана с дозой, видами стимулов и другими экологическими и генетическими факторами.
Ранее исследователи сообщали, что некоторые субъекты с аутизмом выявляют изменения в статусе активации моноцитов на уровне продукции цитокинов, экспрессии микроРНК (миРНК) и митохондриального дыхания. Одно исследование также выявило, что описанные выше изменения тесно связаны с продукцией цитокинов моноцитами, а также с соотношением IL-1β / IL-10. В этих исследованиях мы использовали панель агонистов toll-подобных рецепторов (TLR) для стимуляции моноцитов периферической крови (PBMo), основных врожденных иммунных клеток периферической крови. Было обнаружено, что подгруппа субъектов с аутизмом, основанная на соотношениях IL-1β / IL-10, помогает идентифицировать субъектов с аутизмом, которые имеют нерегулируемый врожденный иммунный ответ. Подгруппа ASD с высоким или низким отношением выявляет заметные различия в экспрессии miRNA и митохондриальном дыхании. Эти данные подтверждают наличие неадекватного TI у этих детей с аутизмом. В модели TI на животных, где β-глюкан, полученный из Candida albicans, использовался в качестве исходного стимула, семейство IL-1β, как сообщалось, играет главную роль в развитии TI. Кроме того, β-глюкан имеет тенденцию вызывать TI, но не толерантность, в то время как эндотоксин имеет тенденцию индуцировать толерантность при назначении в низкой дозе. β-глюкан является типичным агонистом дектина-1, который стимулирует канонические воспалительные процессы врожденных иммунных клеток, что приводит к расщеплению провоспалительных цитокинов, особенно IL-1β и IL-18. Пути, опосредованные воспалением, отличаются от путей, опосредованных TLR, но часто они оказывают сходящиеся эффекты на активацию врожденного иммунитета. Также отмечается, что микроРНК играют важную регуляторную роль в воспалении и активации воспалительных процессов. Таким образом, можно предположить, что TI, подозреваемый у детей с аутизмом , будет включать множество путей врожденного иммунитета, включая как TLR, так и пути, опосредованные воспалением.
В подгруппе ASD с низким соотношением IL-1β / IL-10 наблюдается более высокая частота пищевой аллергии (NFA), не опосредованной IgE, по сравнению с подгруппами ASD с нормальным соотношением. Считается, что NFA связан с клеточной иммунной реактивностью к обычным пищевым белкам, и ранее авторы сообщали, что дети с аутизмом обнаруживают повышенную выработку Т-клеток цитокинов (TNF-α, IFN-γ и IL-12) против белков коровьего молока на высоком уровне. Учитывая эти результаты, можно предположить, что преувеличенные врожденные иммунные ответы из-за дезадаптированного TI могут приводить к чередованию адаптивных иммунных ответов, что приводит к нежелательным Т-клеточным реакциям на доброкачественные агенты окружающей среды, такие как пищевые белки.
Иммунная система работает с двумя компонентами, врожденным и адаптивным иммунитетом. Врожденный иммунитет вызывает быстрые Ag-неспецифические иммунные реакции для сдерживания инфекции, пока Ag-специфический адаптивный иммунитет не начнет устранять опасности от человеческого организма. Считается, что в отличие от адаптивного иммунитета врожденный иммунитет не обладает длительными эффектами, поскольку врожденные иммунные ответы являются неспецифичными по отношению к Ag. Однако за последние несколько лет стало ясно, что врожденный иммунитет может вызывать длительные эффекты или IIM, вызывая метаболические и эпигенетические изменения в врожденных иммунных клетках. Ключевое отличие IIM от адаптивной иммунной памяти заключается в том, что повторные стимулы ля провоцирования IIM могут быть совершенно не связаны с первым стимулом.
Присутствие IIM было впервые убедительно показано как неспецифические эффекты БЦЖ. А именно, вакцинация БЦЖ привела к большему снижению детской смертности, чем предполагалось для снижения смертности, вызванной туберкулезом, в эпидемиологических, а затем рандомизированных проспективных исследованиях . . Эти результаты были дополнительно подтверждены на моделях IIM грызунов: вакцинация БЦЖ снижена по сравнению с Candida albicans в отсутствие лимфоцитов, которые генерируют адаптивные иммунные ответы. TI - это термин, который был дан для описания этих неспецифических эффектов IMM. Дальнейшие исследования показали, что TI может генерироваться в различных врожденных иммунных клетках, в том числе в клетках линии моноцитов-макрофагов, в клетках естественных киллеров (NK) и клетки-предшественники костного мозга врожденного иммунитета.
Метаболические и эпигенетические изменения были тщательно изучены на моделях TI «in vitro» с использованием β-глюкана, полученного из Candida albicans . Другие показали, что β-глюкан стимулирует воспаление с помощью дектина-1, что приводит к активации сигнальных путей с участием Akt / PTEN / mTOR / HIF-1α. Это сместит окислительное фосфорилирование (синтез АТФ) в гликолиз, что приведет к снижению базального клеточного дыхания и увеличению потребления глюкозы, что приведет к увеличению продукции лактата . Эти метаболические изменения также влияют на синтез холестерина и фосфолипидов , что приводит к пополнению цикла Кребса за счет образования глутамата и α-кето-глутамата и, наконец, накопления фумарата. Высокая концентрация фумарата препятствует ферментативному действию деметилазы H3K4, что в конечном итоге приводит к эпигенетическому перепрограммированию.
Предварительное введение провоспалительных врожденных цитокинов (IL-1, TNF-α и IL-6) обеспечивает защиту от различных микробов. Среди этих цитокинов IL-1 продемонстрировал превосходные эффекты по сравнению с TNF-α или IL-6. У людей защита, связанная с TI, в основном связана с IL-1β и другими семействами IL-1. Учитывая роль IL-1β в TI, избыточная, нерегулируемая продукция IL-1β может вызывать неадекватный TI и, как следствие, патогенные последствия. Известно, что у пациентов с генными мутациями, которые приводят к избыточной выработке IL-1β, выявляются воспалительные симптомы, затрагивающие несколько органов, включая мозг. Более того, хронические воспалительные состояния, в том числе психоневрологические состояния, связаны с дезадаптированным TI.
В отличие от TI, толерантность является еще одной формой IIM, вызывающей длительную гипочувствительность к стимулам врожденного иммунитета, которая лучше всего изучается при толерантности к эндотоксинам . Сообщалось, что при индукции толерантности к эндотоксинам врожденные иммунные клетки продуцируют меньше воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-12, IL-6), но генерируют больше контррегуляторных цитокинов (IL-10 и TGF-β) с последующим эндотоксином. LPS, репрезентативный эндотоксин, оказывает свое действие через TLR4, что приводит к активации нижестоящих сигнальных путей, фактора дифференцировки миелоида 88 (MyD88) и содержащего TIR-домен адаптера-индуцирующего интерферона-β (TRIF) . В состоянии толерантности к эндотоксинам показано, что подавление активации этих путей осуществляется через несколько стадий; подавление TLR4, подавление рекрутирования MyD88 и TRIF в TLR4, снижение активации киназы, связанной с рецептором IL-1 (IRAK) 1 и IRAK4, снижение активности ядерного фактора κ-цепи B-клетки (NFκB) и усиление регуляции экспрессия контррегуляторных молекул, таких как SHIP1 (SH2-содержащая инозитолфосфатаза 1). Индукция врожденной иммунной толерантности имеет решающее значение для поддержания гомеостаза мозга; Нарушение врожденной иммунной толерантности связано с патогенезом хронических нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера.
Корреляции между продукцией TNF-α, IL-10 и IL-12 PBMC в ответах на пищевые белки и цитокины моноцитов были преимущественно обнаружены либо в подгруппе с высоким соотношением ASD (для TNF-α и IL-10) или ASD подгруппа с низким соотношением (для IL-12). Эти результаты показывают, что ответы на доброкачественные антигены окружающей среды, такие как пищевые белки, по-разному зависят от врожденных иммунных ответов в подгруппах ASD на основе IL-1β / IL-10, возможно, отражая дезадаптированный TI.
Добавить комментарий