Моноциты при вирусной инфекции

      Вирусы манипулируют клеточной биологией, используя моноциты/макрофаги в качестве резервуаров для продолжительного хранения в тканях , диссеминации и репликации вируса.

     При вирусной инфекции моноциты реагируют повышенной экспрессией провоспалительных сигнальных молекул и противовирусными реакциями, как показано в случае вирусов гриппа, чикунгуньи, герпеса человека и вирусов Зика.

    Вирус иммунодефицита человека инициирует острое воспаление в очаге инфекции уже на ранней ее стадии. На более поздних стадиях инфекции происходит сдвиг М1 в М2. 

     Цитомегаловирус создает баланс между про- и противовоспалительными процессами, индуцируя специфический фенотип в континууме M1/M2. Несмотря на облегчение воспаления, инфицированные макрофаги обычно демонстрируют отмену апоптоза и ограниченный цитопатический эффект, который поддерживает продукцию вируса.

    Количество моноцитов увеличено при острой респираторной вирусной инфекции , вирусах гриппа и парагриппа , вирусе герпеса 1 и 6 типов ,  вирусных гепатитах В и С, вирусах геморрагической лихорадки .

       Инфицирование вирусом ветрянной оспы (VZV) моноцитов носит абортивный характер.  Моноциты человека полностью восприимчивы к продуктивной инфекции VZV и способны передавать этот вирус другим клеткам. Жизнеспособность и продолжительность жизни моноцитов снижается после инфекции,причем,  VZV избирательно таргетирован на CD14, HLA-DR, CD11b и рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSFR) на клеточной поверхности для подавления Инфекция VZV избирательно снижает долю CD14+ моноцитов, одновременно подавляя экспрессию CD14 на клеточной поверхност (Keneddy J., et.al., 2019).

    Число моноцитов снижается при COVID-19, HIV – инфекции , цитомегаловирусной инфекции.

    Заражение вирусом везикулярного стоматита, вирусом коровьей оспы и различными вирусами гриппа А (включая циркулирующий вирус свиного происхождения) заставляет моноциты дифференцироваться в течение 18 часов в CD16 ^- CD83 ⁺зрелые дендритные клетки( DC)  с повышенной способностью активировать Т-клетки. 

    Дифференцировка в дендритные клетки не требует деления клеток и происходит, несмотря на синтез вирусных белков, это демонстрирует тот факт , что моноциты противодействуют способности этих высоко литических вирусов захватывать  биосинтез клеток-хозяев.  Действительно, для дифференциации необходим инфекционный вирус и синтез вирусного белка.  Исходя из вышесказанного , становится понятным, что  моноциты однозначно восприимчивы к вирусной инфекции среди мононуклеарных клеток крови с вероятной целью создания клеток с повышенной способностью активировать врожденный и приобретенный противовирусный иммунитет ( Hou W., 2012)

     Моноциты по определению являются неделящимися клетками с коротким периодом полужизни, что делает репликацию вируса трудной или почти невозможной. Ограниченная продолжительность жизни, ограниченные клеточные ресурсы, запрограммированная гибель клеток и иммунный ответ являются основными ограничительными характеристиками моноцитов/макрофагов как пермиссивной системы и/или резервуара. Тем не менее, моноциты/макрофаги имеют несколько привлекательных характеристик в качестве мишеней для вирусной инфекции, поэтому вирусы нашли способы обойти ограничения и адаптировать эти клетки для своей репликации. 

     Моноциты широко представлены в кровотоке; они постоянно дифференцируются из предшественников костного мозга и попадают в кровоток, где могут подвергаться воздействию вирусных частиц. Эти клетки являются профессиональными в плане презентации антигена  с широким репертуаром рецепторов на клеточной поверхности и высокой фагоцитарной активностью, которые могут быть использованы вирусами. В качестве защитника хозяина при инфицировании моноциты меняют свой цитокиновый/хемокиновый паттерн, что направляет дифференцировку клеток в долгоживущие макрофаги и способствует миграции в ткани, где они становятся инфицированными резидентными клетками. Все это предоставляет вирусам возможность распространяться по всем органам и тканям, в том числе и в головной мозг (гипотеза «троянского коня»).

    Инфицированные моноциты преодолевают гематоэнцефалический барьер и диссеминируют вирусные частицы в виде специфических сигналов в центральную нервную систему (CNS), играя роль «троянского коня», что , особенно , характерно для HIV , HSV , CMV и вируса японского энцефалита (JEV) . 

   Кроме того, моноциты/ макрофаги(M/Mφ) участвуют в вертикальной передаче вируса от инфицированной матери к развивающемуся плоду внутриутробно. M/Mφ может активно взаимодействовать с другими клеточными популяциями посредством прямых межклеточных контактов, обеспечивая основу для диссеминации вируса. 

    Моноциты/макрофаги являются мощными продуцентами цитокинов/хемокинов, участвующих в иммунном ответе и инициировании воспаления. Они модулируются вирусами и используются для распространения и закрепления инфекции.

     Вирусы должны преодолеть ряд препятствий, чтобы иметь возможность успешно инфицировать и размножаться в клетках моноцитов/макрофагов. Согласно внутренней генетической программе, после трех дней циркуляции в кровеносных сосудах моноциты должны принять решение о судьбе клетки — либо дифференцироваться в тканевые макрофаги, либо отказаться от биологического программирования и подвергнуться апоптозу.

    Здесь вирусы демонстрируют свою превосходную способность модулировать клетки и перемещаться по ним, чтобы избежать деградации и эффективно размножаться в организме. Они избегают апоптоза и продлевают жизнь клетки за счет регуляции специфических путей апоптоза (PI3K и NFkB), которые включают микроРНК и модуляцию митохондриального пути.

    Вирусная инфекция вызывает дифференцировку моноцитов в DC с беспрецедентной быстротой, что неоднократно описывалось в литературе литературе.

  Сообщалось, что GM-CSF, TNF, IL-15 и IFN-α, все из которых продемонстрировали увеличение мРНК в инфицированных вирусом клетках, вызывают дифференцировку моноцитов в DC.  Кроме того, вирусная инфекция подавляет экспрессию мРНК рецептора колоние-стимулирующего фактора макрофагов, который способствует дифференцировке макрофагов от моноцитов,  и мРНК CD14, что согласуется с низким уровнем CD14 фенотипа индуцированных вирусом DC.

Селективная инфекционность моноцитов с IAV среди PBMC замечательна. Многие исследователи сообщают о виремии гриппа, возможности передачи вируса через кровь и необходимости скрининга крови на грипп.  Вероятно, что IAV присутствует в крови во время  инфекции и способствует дифференцировке DC от моноцитов крови. В соответствии с этой возможностью, было бы интересно исследовать потенциальное увеличение DC крови во время инфицирования человека с оговоркой, что DC могут быстро выходить из крови и, таким образом, избегать обнаружения. 

   Устойчивость лимфоцитов к вирусным инфекциям демонстрирует, что типы клеток крови могут серьезно ограничивать вирусную инфекцию. Возможно,  «нечеловеческие» вирусы, VSV и VV, как ожидается, не способны  развить специфический тропизм для  моноцитов человека . Это говорит о том, что моноциты эволюционировали в процессе заражения вирусами , возможно, для усиления презентации антигена путем включения в этот процссе презентации эндогенного антигена.

   Драматическое увеличение поверхностной CD141 и внутриклеточной экспрессии CLEC9A на индуцированных вирусом DC является интригующим. CD141 и CLEC9A являются родственными маркерами для недавно идентифицированных CD141 ⁺ DC крови человека , эквивалентных CD8 ⁺ DC мыши , которые являются адептами при перекрестном представлении и, как было показано, потенцируют ответы цитотоксических Т-лимфоцитов.

   Индуцированные вирусом DC главным образом функционируют как APC и иммунные регуляторы после эмиграции в иммунные органы. Повышенная регуляция мРНК CXCR4 и особенно мРНК CCR7, вероятно, вовлечена в выход DC, потому что эти рецепторы сильно вовлечены в эмиграцию зрелых DC крови в лимфатические узлы.  Представляется вероятным, что вирусная инфекция тканевых моноцитов аналогичным образом приведет к дифференцировке DC, которая потенциально может  проходить по  лимфе к узлам, DC участвуют в активации T-клеток.