Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD) представляет собой тяжелое Х-сцепленное нервно-мышечное заболевание детского возраста, которое вызывает прогрессирующую мышечную слабость и дегенерацию и приводит к функциональной слабости, потере способности передвигаться и ранней смерти молодых мужчин из-за сердечной или дыхательной недостаточности. Интересно, что в здоровой скелетной мышце дистрофин составляет всего 0,002% от общего мышечного белка, но его отсутствие приводит к огромным пагубным последствиям для мышечной функции.
Несмотря на то, что основная причина заболевания известна уже много лет, а именно мутация гена DMD , кодирующего дистрофин, одного из крупнейших генов человека, DMD все еще неизлечима, а терапия представляет собой сложную задачу. Белок связывает актиновый цитоскелет с внеклеточным матриксом в мышечных волокнах, образуя взаимодействия с субсарколеммальным актином и большим олигомерным дистрофин-гликопротеиновым комплексом (DGC), и регулирует правильное функционирование мышечных волокон. Отсутствие дистрофина ослабляет связь между сарколеммой и актиновым цитоскелетом, что приводит к нестабильности мембраны и гибели мышечных клеток. DGC необходим, среди прочего, для поддержания гомеостаза кальция (Ca 2+ ) ] и для правильной активности нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) и NO-сигнальных мышечных клеток. При нарушении сборки DGC повышение внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ активирует Са 2+-зависимые протеазы, такие как кальпаин и различные хемокины и цитокины. Это приводит к непрерывным циклам дегенерации и регенерации мышц, активации клеток-сателлитов (мышечных стволовых клеток, mSCs), накоплению воспаления, фиброза и усилению окислительного стресса, а также приводит к прогрессирующему ослаблению мышц и потере мышечной массы и функции. Неправильная локализация nNOS в области сарколеммы и нарушение гомеостаза NO приводит к нарушению мышечного кровотока и выраженной мышечной усталости. Кроме того, DGC, обеспечивая основу для различных белков, играет решающую роль в многочисленных сигнальных путях. Следует отметить, что недавние исследования также показали, что нарушения в других процессах, таких как митохондриальная передача сигналов, аутофагия и ангиогенез, способствуют прогрессированию DMD.
Возраст начала заболевания и скорость его снижения могут различаться у мальчиков с DMD; однако первые признаки двигательных нарушений и трудности при ходьбе наблюдаются в возрасте от 1 до 3 лет. В большинстве случаев быстрое прогрессирование заболевания и мышечная слабость происходят в возрасте от 10 до 14 лет, а к 20 годам больные уже начинают страдать дыхательной и сердечной недостаточностью, что приводит к смерти на 2-м или 3-м десятилетии жизни.
Слабость дыхательных мышц и снижение функции легких с высокой частотой респираторных инфекций являются серьезными проблемами у пациентов с DMD. Общие стандарты медицинской помощи включают частые оценки функции дыхания, а также использование вспомогательных респираторных устройств и неинвазивной вентиляции, которые снижают риск эпизодов гиповентиляции и улучшают качество жизни. Однако улучшение лечения разрушительных последствий скелетно-мышечной и легочной дисфункции и увеличение продолжительности жизни может привести к возникновению сердечных проблем, связанных с дистрофинопатиями . Следует отметить, что частота дилатационной кардиомиопатии, характеризующейся дилатацией левого желудочка и уменьшением диаметра стенки, что приводит к уменьшению фракции выброса сердца , увеличивается с возрастом, и более 90% молодых мужчин с DMD старше 18 демонстрируют признаки сердечной дисфункции. Дополнительные сердечные осложнения, включая нарушения проводимости и электрокардиограммы такие как предсердная и желудочковая тахикардия, а также предсердные аритмии, могут вносить значительный вклад в заболеваемость и смертность пациентов с DMD. В кардиомиоцитах дистрофин выполняет те же функции, что и в клетках скелетных мышц; таким образом, недостаток дистрофина приводит к повышенной структурной уязвимости кардиомиоцитов, нестабильности мембран, нарушению гомеостаза Ca 2+ , увеличению продукции активных форм кислорода (ROS) и митохондриальной дисфункции. Следует отметить, что дистрофические сосуды функционируют неправильно , вызывая снижение васкуляризации мышц.
Диагностика миодистрофии Дюшена
Пациенты с DMD могут быть диагностированы после тщательной клинической оценки, включающей подробный анамнез пациента и специализированные тесты, включая биохимический анализ например, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, маркер некроза мышц и молекулярно-генетическое тестирование на мутации дистрофина. Различные маркеры, такие как белки, например, лактатдегидрогеназа, липиды и метаболиты (например, жирные кислоты, карнозин, таурин и креатин), микроRNA (например, миР-1, миР-31, миР-133а и miR-206) и геномные факторы (например, латентный TGFβ-связывающий белок 4 — генотип LTBP4), могут помочь в диагностике МDM; однако они не являются специфическими. Также было предложено оценивать сывороточных уровней матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9), миостатина (GDF-8) и фоллистатина в качестве неинвазивных биомаркеров.
К сожалению, большинство фармакологических соединений лечат только симптомы болезни. Некоторые препараты, воздействующие на основную причину, такие как этеплирсен, голодирсен и аталурен, недавно были одобрены условно; однако они могут корректировать только определенные мутации в гене DMD и поэтому подходят для небольших групп больных. DMD является привлекательным кандидатом для генной терапии, поскольку возникает в результате мутаций одного гена. Считается, что генная терапия предоставит большие возможности для пациентов; однако до сих пор этот подход был очень сложным
При DMD сердце не только дистрофин-дефицитные кардиомиоциты нарушают свою сердечную деятельность, поскольку дистрофин экспрессируется также в эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов и фибробластах , и нарушения в функционировании всех этих клеток ответственны за при сердечных осложнениях.
Клетки крови при мышечной дистрофии Дюшена
Эритроциты
Эритроциты при мышечной дистрофии Дюшенна показали повышенную осмотическую хрупкость по сравнению с контролем, но отдельные значения перекрывались с контролями, и только половина значений эритроцитов Дюшенна была аномальной. Когда учитывалось влияние меньшего среднего корпускулярного объема эритроцитов Дюшенна, не было значительного различия от контролей в деформируемости мембраны, что было определено с помощью микросит или измерений канала потока. Повышенная осмотическая ломкость свидетельствует о незначительных изменениях свойств мембран эритроцитов при мышечной дистрофии Дюшенна.
Добавить комментарий