Нанотехнология включает в себя манипуляции с частицами на атомном и молекулярном уровне, по крайней мере, с одним измерением в пределах 100 нм. Такие свойства, как физическое, химическое, биологическое, распределение по размерам, морфология и характеристики, являются уникальными, а по сравнению с объемными материалами их эффективность в определении локализации клеток является достаточно успешной. В прошлом наночастицы благородных металлов (NPs), магнитные NPs и квантовые точки (QDs) использовались для различных исследовательских и терапевтических целей, включая доставку лекарств, анализа ионов металлов, белков и биомаркеров нуклеиновых кислот. Некоторые из NP были использованы в качестве агентов визуализации и показали определенный потенциал при разработке новых препаратов.
Термин «тераностика» обычно используется для обозначения более специфической и индивидуальной терапии различных заболеваний. Синтез наноразмерных носителей, состоящих из липидов, полимеров, углерода или металлов, преодолел ограничения, с которыми сталкиваются при традиционных способах доставки лекарств. Термин «нейродегенеративные расстройства» (ND) определяет состояния, которые являются спорадическими и семейными и характеризуются также постепенным снижением когнитивных функций ( мышления, памяти, внимания ) и часто нарушением целенаправленной деятельности. У ND есть некоторые сходства на субклеточном и молекулярном уровне, такие как синаптические аномалии, потеря нейронов и появление отложений в разных структурах головного мозга, которые вызваны агрегацией неправильно свернутых белков. Тем не менее, на субклеточном уровне существуют важные отличия от других заболеваний, поражающих мозг, таких как рак или инсульт.
Тераностическая наномедицина является новой перспективной областью в терапевтической парадигме. Магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография сегодня доступны для отслеживания тераностики и систем клинической ядерной визуализации после успешной доставки. Тераностики широко использовались для визуализации и терапии, а также для разработки целевых систем доставки лекарств от рака, диабета, нарушений ЦНС, иммунных нарушений и генетических нарушений.
Различные препараты с различными механизмами, эффектами и мишенями были разработаны для лечения расстройств ЦНС; тем не менее, показатель успеха оказался не таким уж значительным. Недостаточная эффективность здесь может объясняться наличием гемато - энцефалического барьера (ВВВ), неселективным распределением лекарств в мозге, опсонизацией белков плазмы в кровообращении и периферическими побочными эффектами при высвобождении лекарств. NPs получили признание благодаря легкости их проникновения в ЦНС; например, различные полимерные, липидные и неорганические NPs помогают в доставке лекарств и высвобождении лекарств при разных состояний ЦНС.
Из-за отсутствия фенестрированной и внутриклеточной щели BBB не позволяет проникать растворенным веществам с периферии в мозг. Эндотелиальные клетки в мозге и кровеносном сосуде имеют компактные периферические соединения , поэтому параклеточные пути между клетками устранены.
Выделяют следующие механизмы транспортировки молекул через гемато - энцефалический барьер :
- Диффузия: некоторые маленькие липофильные и низкомолекулярные молекулы (<500 Да) могут пассивно диффундировать через гемато-энцефалический барьер
- Параклеточные диффузионные пути: нарушение BBB из-за локального воспаления ЦНС и факторов кровообращения приводит к ослаблению плотного соединения, что позволяет проникать полярным растворам между эндотелиальными клетками из кровеносных сосудов во внеклеточную жидкость мозга.
- Транспорт, опосредованный носителем: небольшие молекулы, такие как ионы, аминокислоты и глюкоза, могут переноситься из кровеносных сосудов во внеклеточное пространство мозга через эндотелиальные клетки с помощью белка-носителя в присутствии плазматической мембраны.
- Рецептор-опосредованный трансцитоз: более крупные и / или гидрофильные молекулы, такие как гормоны и белки, могут транспортироваться специфическими рецепторами, экспрессируемыми на просветной стороне эндотелиальных клеток, в паренхиме головного мозга.
- Адсорбционный трансцитоз: этот механизм включает в себя эндоцитоз везикул заряженного вещества, сходный с рецептор-опосредованным трансцитозом, но это не специфический механизм.
Липофильность и молекулярный вес являются двумя важными факторами, влияющими на пассивный транспорт частиц через эндотелиальные клетки мозга. Несмотря на то, что несколько разновидностей лекарств обладают свойством липофильности, лекарства самопроизвольно возвращаются в кровоток. Это происходит главным образом из-за наличия эффективных откачивающих насосов, таких как мультиспецифический переносчик органических анионов (MOAT), P-гликопротеин (Pgp) и белки с множественной лекарственной устойчивостью (MRP). Современные нанотехнологии активно участвуют в разработке стратегии для доставки лекарств через ВВВ.
Наночастицы обычно рассматриваются как частицы размером менее 100 нм. Они существуют либо в аморфной, либо в кристаллической форме и имеют идеальные свойства, такие как активная поверхность (для каталитических свойств), одинаковая прочность (для устойчивости к раздавливанию) и дискретные уровни энергии (для настройки электронных свойств). Чем меньше размер NP, тем больше они подходят для доставки лекарств к намеченной цели. NP имеют сравнительно высокое клеточное поглощение по сравнению с микрочастицами благодаря их небольшому размеру и подвижности, что позволяет NP нацеливаться на широкий круг клеточных и внутриклеточных мишеней. Однако, наночастицы размером менее 6 нм склонны к быстрому выведению из организма посредством почечной фильтрации. Кроме того, гидрофобность NPs также определяет судьбу NPs in vivo. Немодифицированные NP (обычные NP) склонны к опсонизации и значительно очищаются системой мононуклеарных фагоцитов (MPS). Чтобы преодолеть это, они должны быть покрыты гидрофильными полимерами / поверхностно-активными веществами, или NP должны быть синтезированы с использованием биоразлагаемых сополимеров с гидрофильными свойствами, таких как полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полоксамер, полисорбат 80 (Твин 80) и полоксамин.
Наночастицы размером более 100 нм имеют значительно меньшее биораспределение и легко захватываются клетками Купфера, что приводит к клиренсу с помощью MPS. Они имеют уникальные свойства, такие как флуоресцентные (благодаря квантовым эффектам квантовых точек) и способность поглощать и транспортировать различные вещества, такие как лекарства, белки и зонды (благодаря высокому отношению поверхности к объему по сравнению с другими макроскопическими материалами). Уникальные флуоресцентные свойства квантовых точек зависят от размера, так как с увеличением размера квантовых точек энергетическая щель между валентной зоной и зоной проводимости уменьшается. Это свойство позволяет им поглощать фотоны и излучать спектры определенной длины волны в диапазоне от синего до красного. Помимо этого, дзета-потенциал наночастиц и их способность к загрузке лекарств также играют важную роль. NP появляются в различных формах, таких как нанокубики, нанопластины, наностержни, наносферы, нанотетраподы, нанопризмы и наноленты. Различные типы NP были синтезированы с различными свойствами, такими как полимерные NP, липосомы, дендримеры, мицеллы, металлические NP и углеродные нанотрубки.
Эффективный наноноситель для пересечения гемато - энцефалического барьера должен иметь:
- Размер частиц должен быть меньше 100 нм.
- Синтезированные частицы должны быть нетоксичными, биосовместимыми и биоразлагаемыми.
- Стабильность в крови (они не должны опсонироваться белками).
- Они должны быть предназначены для BBB.
- Нет агрегации тромбоцитов.
- Ретикулоэндотелиальный вход следует избегать.
- Многие NP не могут свободно диффундировать через BBB, поэтому у них должен быть опосредованный рецептором транспортный механизм.
Большинство малых молекул, которые используются в обычном лечении различных психоневрологических заболеваний, имеют ограничения, такие как недостаточная растворимость в воде, неспецифическое таргетирование и биораспределение, а также более слабую терапевтическую эффективность. Кроме того, традиционное лечение может также привести к развитию лекарственной устойчивости, что дополнительно влияет на эффективность новых препаратов и ограничивает практику их применения в клинике. Введение этих препаратов NP в мозг может быть достигнуто, только если они могут пройти через BBB. Различные химические и биологические методы были использованы для успешной доставки лекарств. Конкретные эндогенные транспортеры BBB сегодня доступны для некоторых молекул, необходимых для функционирования мозга, таких как аминокислоты, пептиды, глюкоза и белки, и эти транспортеры могут транспортировать молекулы размером менее 600 Да. Опосредованный носителем трансцитоз используется для доставки питательных веществ, главным образом аминокислот, пуриновых оснований и глюкозы. Они являются субстрат-селективными ингибиторами и могут переносить лекарства, которые имитируют эндогенные субстраты-носители.
Транспортировка больших молекул, таких как липопротеин и антитела, происходит через эндоцитоз, опосредованный рецептором / адсорбцией. Этот процесс начинается при связывании рецептор-специфического лиганда с последующим связыванием и интернализацией вещества. Некоторые из подходов, рассматриваемых для маршрутов доставки лекарственных средств, представляют собой пероральный путь, ингаляцию или внутритрахеальную установку и внутримышечный и внутривенный (IV) путь. Поступление наночастиц в мозг предполагает два разных пути. В первом из них NPs перемещаются в ЦНС путем поглощения NP либо через сенсорные нервные окончания, которые присутствуют в эпителии дыхательных путей, либо через нервные окончания обонятельной луковицы. Очень важно спроектировать и изготовить наночастицы , которые избирательно нацелены только на ткани мозга и могут дистанционно запускаться для высвобождения лекарства, а не для доставки лекарства в другие части тела.
Введение лекарственного средства через носовой путь является наиболее предпочтительным, поскольку лекарственное средство защищено от разложения и возврата в полость носа. Носовой путь также помогает наночастицам, увеличивая биодоступность, скорость абсорбции и снижая деградацию лекарств, и предотвращает метаболизм первого прохода наночастиц в печени.
В настоящее время исследователи сосредоточены на разработке подходящих наноплатформ для визуализации и эффективных систем доставки лекарств при заболеваниях ЦНС. В литературе сообщалось о биоразлагаемых полимерных наночастицах с подходящими модификациями поверхности и их способностью доставлять лекарства через гемато - энцефалический барьер для лечения нейродегенеративных заболеваний. Исследователи использовали скрытные липосомные NP для включения синтезированного Aβ-нацеленного липидного конъюгата в направлении отложения амилоидных бляшек в доклинической модели. Они привели к успешному пересечению BBB и связыванию с отложением Aβ бляшки. Ученые также использовали NP в качестве эффективной системы доставки лекарств посредством системного введения. Cu (I) -хелатор D- пеницилламин был конъюгирован либо дисульфидной связью, либо эфирной связью с 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин- N - [4- (п-малеимидофенил) бутирамидом] (натриевая соль) (MPB-PE) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин- N - [3- (2-пиридилдитио) пропионат] (натриевая соль) (PDP-PE). При этом NP были поглощены мозгом in vivo или in situ без каких-либо изменений в проницаемости или целостности. Также было обнаружено, что они стабильны при рН 6–8. В водной суспендированной среде, сохраняемой при 4–8 ° C, а агрегация с солями сыворотки не была обнаружена. Выход D - пеницилламин из наночастиц был достигнут с использованием дитиотреитола в качестве восстановителя. Эффективность повторного растворения Aβ проверяли путем инкубации D- пеницилламина, конъюгированного с NPP PDP-PE, в агрегатах Cu-Aβ (1–42); результат показал, что они не были эффективными. Затем с последующим добавлением 0,1 н. NaOH при 45 ° C в течение 1 ч к D- пеницилламину, конъюгированному с PDP-PE, NP увеличивали его эффективность.
Исследователи разработали небольшую нанофайку (SNV), которая обладала способностью перемещаться через BBB и нацеливаться на цереброваскулярный амилоид, который развивается как в случаях цереброваскулярной амилоидной ангиопатии (CAA), так и при болезни Альцгеймера (AD). SNV представлял собой полимерное ядро хитозана, образованное ионным гелеобразованием с триполифосфатной (TPP) и модифицированной полиамином F (ab ') частью биосенсора IgG (антиамилоидное антитело). Авторы использовали контрольную наночастицу (CNV) с аналогичным полимерным ядром и покрытием из бычьего сывороточного альбумина. В литературе сообщалось о совместном использовании золотых наночастиц и слабых микроволновых полей. Таким образом, эти исследования показали, что белки и другие агрегаты, которые являются основными причинами патологического расстройства, включая AD, могут быть удалены.
Наличие BBB делает лечение болезни ЦНС проблематичным. Исследователи показали, что доставка лекарств в мозг усиливается интраназальным введением лектин-модифицированных PEG-поли (молочно-гликолевой кислоты) (PEG-PLGA). Конъюгирование Solanum tuberosum lectin (STL) с NP с инкапсулированным bFGF усиливает их селективное связывание с N-ацетилглюкозамином на носовой эпителиальной мембране для доставки его в мозг, что приводит к образованию NP отрицательного дзета-потенциала с однородными размерами.
Инкапсуляция лекарств в наноматериалах - лучшая альтернатива доставке и противосудорожных препаратов. Так некоторые авторы разработали чип для выпуска AED ethosuximide (ESM). Приложение магнитного поля вызывает высвобождение лекарственного средства из чипа с помощью различных профилей высвобождения. Исследования in vivo выявили снижение выброса пиковой волны при высвобождении лекарственного средства и, таким образом, предложили использовать чип для уменьшения судорог у пациентов с эпилепсией. Гибкий чип более эффективен по сравнению с обычной системой доставки лекарств благодаря улучшению дозировки, более широкой универсальности схемы элюции и простоте операции.
Было обнаружено, что наногели используются в качестве системы доставки лекарственных средств для инъекций. Исследователи также сообщали об улучшении системы доставки лекарств в мозг через нос и отметили снижение иммуногенности за счет системы доставки лекарств, модифицированной традиционным лектином. По методу двойной эмульсии модифицированные одоролектином (OL) NP получали путем смешивания синтезированного OL-конъюгированного PEG-PLGA (OL-PEG-PLGA) с немодифицированным PEG-PLGA. Тест на гемагглютинацию проводился для подтверждения биорекогнитивной активности OL на поверхности наночастиц.
Добавить комментарий