Уровни биохимических маркеров периферической крови, включая альбумин, щелочную фосфатазу, аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и общий билирубин, используются для оценки функции печени. Возможно, что аминотрансферазы являются суррогатными биомаркерами метаболического функционирования печени. Печень является основным метаболическим центром; следовательно, изучение связи функции печени с биомаркерами когнитивных функций, результататми нейровизуализации и исследований спинномозговой жидкости (CSF) улучшило бы понимание роли метаболической дисфункции при болезни Альцгеймера
Данные многочисленных исследований свидетельствует о важной роли функции печени в патогенезе болезни Альцгеймера (AD). Измененные ферменты печени приводят к нарушениям в связанных с печенью метаболитах, включая аминокислоты с разветвленной цепью, эфирные фосфатидилхолины и липиды.
Увеличение значений отношения AST к ALT и более низкие уровни ALT показали постоянную значительную связь со сниженным метаболизмом глюкозы в мозге, особенно в орбитофронтальной коре и височных долях - участках мозга, вовлеченных в процессы памяти и нарушения исполнительного функционирования. Гипометаболизм глюкозы в мозге является ранним признаком болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений на продромальной стадии этого нейродегенеративного расстройства. Кроме того, ALT и AST являются ключевыми ферментами в глюконеогенезе в печени и производстве нейротрансмиттеров, необходимых для поддержания синапсов. Аланинаминотрансфераза катализирует обратимую реакцию трансаминирования между аланином и α-кетоглутаратом с образованием пирувата и глутамата, в то время как AST катализирует обратимую реакцию между аспартатом и α-кетоглутаратом с образованием оксалоацетата и глутамата. Снижение уровня АLT приводит к снижению уровня пирувата, который необходим для производства глюкозы через глюконеогенез в печени, а глюкоза распределяется в различных тканях организма в качестве источника энергии. Таким образом нарушается энергетический гомеостаз. Кроме того , измененные уровни ALT и AST могут влиять на уровни глутамата - возбуждающего нейротрансмиттера центральной нервной системы, участвующего в синаптической передаче, который также играет важную роль в процессах памяти. В случае низкого метаболизма глюкозы в мозге через цикл трикарбоновых кислот доступно меньшее количество α-кетоглутарата, что способствует катаболизму глутамата по сравнению с синтезом глутамата в обратимой реакции (катализируемой AST и ALT). Глутамат действует как нейромедиатор примерно в двух третях синапсов в неокортикальных и гиппокампальных пирамидных нейронах и, таким образом, участвует в процессах памяти и других когнитивных функциях через длительное потенцирование. В выборке здоровых взрослых уровни ALT и AST в плазме достоверно коррелировали с уровнями глутамата в плазме, что указывает на то, что более низкие уровни ALT будут снижать уровни глутамата в плазме.
Отметим, что у пожилых людей более низкие уровни АLT в сыворотке связаны со смертностью и считаются биомаркером для повышения хрупкости, саркопении и / или снижения уровня пиридоксина (витамин B6). Пиридоксинфосфат является коферментом для синтеза аминокислот, нейротрансмиттеров (например, серотонина и норэпинефрина) и сфинголипидов. Аланин аминотрансфераза уменьшается с 63 лет и может быть признаком старения печени. Уровень глутамата также снижается с возрастом.
Повышенные отношения AST к ALT наблюдаются у людей с неалкогольной жировой болезнью печени, которая является печеночным проявлением метаболического синдрома. В исследовании Framingham Heart Study безалкогольное жировое заболевание печени было связано с меньшим общим объемом мозга, даже после корректировки на несколько сердечно-сосудистых факторов риска. Дисфункция печени также связана с развитием заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и резистентность к инсулину, из-за нарушений метаболизма глюкозы и липидов, основных физиологических функций печени. Таким образом, используя отношение AST к ALT в качестве маркера общего метаболического нарушения, наше исследование предоставляет доказательства связи между измененным метаболическим статусом и AD, когнитивными и AD эндофенотипами. В дополнение к уровням ALT и отношению AST к ALT, повышенные уровни щелочной фосфатазы были в значительной степени связаны с плохой когнитивной функцией. Щелочная фосфатаза - это фермент, который в основном экспрессируется в печени и почках, а также в эндотелиальных клетках головного мозга. Нейронная форма щелочной фосфатазы играет роль в развитии пластичности и кортикальных функций, зависящих от активности, внося свой вклад в метаболизм γ-аминомасляной кислоты. Изменения уровня щелочной фосфатазы в плазме могут возникнуть в результате повреждения центральной нервной системы. Это согласуется с результатами Оксфордского проекта по изучению памяти и старения, в котором сообщалось о повышении уровня щелочной фосфатазы у людей с болезнью Альцгеймера и обратной связи с состоянием когнитивной сферы .
Результаты исследований показывают, что сниженные уровни ALT и повышенное отношение AST к ALT, которые наблюдались у пациентов с AD, связаны с плохим когнитивным функционированием. Исследователи также обнаружили, что повышенное отношение AST к ALT было связано с более низкими уровнями амилоида-β 1-42 в CSF, большим отложением амилоида-β и более высокими уровнями p-tau и t-tau CSF. Кроме того, авторы исследований наблюдали, что сниженные уровни ALT были связаны с более сильным отложением амилоида-β и структурной атрофией.
Добавить комментарий