Нарушения развития

Развитие младенца

Какие факторы влияют на развитие младенца?

Факторы, влияющие на этот период, являются как генетическими, так и экологическими. Правильные уход и воспитание, включающее обеспечение хорошего и достаточного питания, соответствующих методов кормления, своевременной и разнообразной стимуляции, хорошее состояние здоровья и оптимальные условия окружающей среды, включая место, где младенец, растет и развивается, оказывают большое влияние на его развитие в этот период. 

Какой объем мозга ребенка в возрасте одного месяца?

Общий объем мозга ребенка в возрасте 1 месяца составляет около 36% от объема мозга взрослого, увеличиваясь до 72% к 1 году и достигая 83% к 2 годам (Onigbanjo, M. T., & Feigelman, S., 2020). 

Как можно классифицировать основные потребности детей? 

Основные потребности детей, которые должны быть удовлетворены на раннем этапе развития можно условно разделить на три категории (Soetjiningsih, D. S. A. K., 2013):

•  физические ( соматические) и биомедицинские потребности,
• потребности в привязанности (любви)
• потребности в обучении/стимуляции (развитии навыков)

Какие основные компоненты развития младенцев?

Различия в культурных, экологических и генетических факторах влияют на развитие ребенка. Процесс развития младенца достаточно быстрый и кумулятивный. Развитие младенцев и детей раннего возраста включает формирование следующих навыков:

• физических (моторные, сенсорные и др.)
• эмоциональных
• речевых, языковых
• когнитивных
• социальных
• поведения

Почему первые два года жизни во многом определяют развитие ребенка? 

Первые два года жизни, известные как "первые тысяча дней жизни" (от 270 дней беременности до двухлетнего возраста ребенка), одновременно являются золотым и чувствительным периодом для роста и развития ребенка (Kemenkes, R. I. , 2016). В этот период формируется пластичность мозга, или его способность развиваться на основе опыта ребенка. 

Белое вещество мозга

Какое значение имеет развитие белого вещества мозга для ребенка первых месяцев жизни? 

Изменения микроструктуры и макроструктуры белого вещества мозга положительно коррелируют с когнитивными и двигательными навыками решения проблем с течением времени. У всех младенцев наибольшее увеличение показателей наблюдалось в хронологическом возрасте: 2,68–6,22 месяца. Это позволяет предположить, что данный временной промежуток оптимален для поддержки адаптивного развития (Butera, C.., et.al., 2022). исходя из оценки:

•  плотности волокон (FD),
• поперечного сечения волокон (FC)
• плотности и поперечного сечения волокон (FDC )  

В каком возрасте отмечается наиболее быстрое развития ребенка?  

Раннее детство, обычно определяемое как первые 5 лет жизни, является периодом наиболее быстрого роста и тем временем, когда развивающийся мозг наиболее чувствителен к стимуляции и заботе. Дети дошкольного возраста с нарушениями развития или риском их появления их имеют разные потребности в уходе именно в этот критически важный для развития период. 

Нарушения развития 

Соматические заболевания

С какими соматическими заболеваниями связывают нарушения развития?

 В литературе подчеркиваются связи нарушений развития с соматическими и другими проблемами, такими как ожирение, хронические болевые синдромы, несчастные случаи и преждевременная смерть (Hirvikoski, T., et.al., 2013). 

Терминология 

Какая разница межу терминами "рост" и "развитие"? 

"Рост" является количественным показателем развития: его можно измерить с помощью стандартных инструментов и оценить:

•  по массе тела и его длине

• окружности головы и окружности плеч. 

  "Развитие" относится к формированию сложных функций организма и способностей ребенка, которые носят качественный характер и следуют в основном предсказуемой схеме в процессе своего созревания. Развитие ребенка включает в себя несколько аспектов, в том числе:

  крупную и мелкую моторику, 

  речь, 

  когнитивные, 

  личностные 

  социальные навыки

Что понимается под термином "расстройства развития нервной системы"? 

Нарушения развития нервной системы представляют собой группу сложных и большей частью хронических состояний с ранним дебютом либо в раннем детстве, либо позднее, в подростковом возрасте.  Термин "расстройства нейроразвития» широко применяется для обозначения неврологических и психических расстройств, обусловленных разными причинами, и характеризующихся дефицитом развития сенсорных, когнитивных, двигательных, речевых, социально-эмоциональных и адаптивных функций различной степенью тяжести. Этот дефицит препятствует индивидуальному функционированию и социальным взаимодействиям и нередко сохраняется на протяжении всей жизни.

Какие расстройства традиционно относят к расстройствам нарушения развития? 

Нарушения развития, возникают в результате факторов, влияющих на соматическое, психоневрологическое, психологическое и социальное , (например, нарушение обучения) функционирование ребенка и отражаются на его поведении. У таких детей наблюдаются:

•  сенсорные нарушения (например, потеря слуха и зрения),
• эпилепсия или судороги,
• церебральный паралич,
• синдром дефицита внимания и повышенной активности (ADHD),
• расстройства спектра аутизма (ASD),
• задержка развития и умственная отсталость 

• другие  специфические нарушения развития. 

  Нарушения развития нервной системы сопровождаются функциональными ограничениями:

• когнитивных функции,
• крупной и мелкой моторики
• зрения, слуха
• речи и языка
• поведения

Что означает термин "проблемное поведение"? 

В рамках широкой категории "проблемного поведения" наибольшее беспокойство у семей, медицинских, образовательных и социальных работников вызывают:

• стремление ребенка к повреждениям самого себя
• агрессия
• разрушение имущества. 

Эти расстройства поведения связаны с:

•  ростом физических ( соматических) ограничений и госпитализацией,
• использованием разных лекарств не по назначению и  их количеству
• повышенным стрессом у родителей,
• профессиональным выгоранием персонала
• увеличением финансовых затрат для семей и системы здравоохранения 

Что означает термин "задержка развития"?

Задержка развития у детей возникает, когда ребенок не достигает одного или нескольких уровней развития (крупная и мелкая моторика, речь, когнитивные, личностные и социальные навыки), ожидаемых к определенному возрасту, и на это влияют следующие факторы (Doulabi, M., et.al., 2017):

• генетические
• материнские
• особенности питания
• социально-экономические 

История

Какие перемены в отношении оказания помощи детям с нарушениями развития произошли за последние 50 лет? 

Ключевым моментом преобразований последних 50 лет стал не только сдвиг в сторону расширения знаний о причинах, механизмах и методах лечения нарушений развития нервной системы, но и переход детей с такими нарушениями от часто изолированного, замкнутого существования к более разнообразной жизни, в которой есть участие в жизни общества , а самоопределение ребенка ожидается и поддерживается.

Расстройства спектра аутизма

Генетика

Какую роль в истории диагностики и терапии аутизма сыграли исследования близнецов? 

Несмотря на то, что аутизм в настоящее время рассматривается как группа расстройств головного мозга, возникающих по различным генетическим и экологическим причинам, убедительные доказательства сильной генетической основы этого патологического состояния не были общепризнанными до конца 70-x годов прошлого века у (Folstein, S., & Rutter, M., 1977).

Кто из авторов первым отметил тот факт, что аутизм является следствие органического поражения мозга? 

Первое представление об аутизме как о расстройстве головного мозга появилось в знаменательном исследовании Дейкина и МакМахона, документирующем связь аутизма с эпилепсией и положив начало биологическим и психологическим ( поведенческим)  исследованиям аутизма (Deykin, E. Y., & MacMahon, B., 1979).

Какие мероприятия и исследования способствовали понимаю причин и механизмов возникновения аутизма? 

В 90-x годах XX века произошли кардинальные изменения в понимании масштабов влияния аутизма на общественное здравоохранение, которые продолжились и в XXI веке благодаря эпидемиологическим исследованиям аутизма, включая создание многих центров сети мониторинга нарушений развития. Эта работа, в которой важный вклад внесли исследователи разных стран, продемонстрировала 200-кратное увеличение распространенности аутизма до 1/59, что привело к повышению осведомленности общественности и значительному увеличению финансирования исследований. Исследователи  сыграли важную роль в развитии методов изучения генов и генетических механизмов развития аутизма. Первые сообщения о вариантах аутизма, его проявлениях и мутациях отдельных генов открыли возможности для моделирования аутизма с помощью изучения нарушений, обусловленных мутациями в отдельных генов. Эти наблюдения позволили оценить этиологическую гетерогенность аутизма с конвергенцией в отношении отдельных биологических систем (Lyall K, et.al., 2014).

Какие исследования привели к пониманию молекулярно-генетического ландшафта аутизма? 

Снижение стоимости генетических исследований от массивов однонуклеотидных полиморфизмов до секвенирования полного генома (GWAS) привело к осознанию необходимости крупномасштабного сотрудничества для достижения больших размеров выборки, достаточных для выявления генетических эффектов.  Это привело к революции в понимании разнообразия молекулярно-генетического ландшафта аутизма и обеспечило научную базу, касающихся десятков генов с подтвержденным влиянием на развитие аутизма при их мутациях (Gandal, M., et.al., 2018). 

Какую роль в исследованиях аутизма сыграли исследования на животных и клетках? 

Параллельно с идентификацией генов аутизма произошел взрывной рост исследований на модельных организмах и клетках, определяющих потенциальные механизмы развития аутизма и особенностей поведения, которые стали рассматриваться в качестве мишеней для лечения.

Что показали патологоанатомические исследования больных, страдающих аутизмом? 

Исследования посмертных образцов мозга и анализ сетей ко-экспрессии сошлись во мнении, что нарушения раннего каркаса синапсов, ре-моделирование хроматина и нарушения регуляции микроглии являются непосредственными последствиями влияния генетических вариантов на развитие аутизма (Parikshak, N., et.al., 2013).

Какую роль сыграла патология нервной системы в теоретической концепции аутизма? 

Исследования клинических проявлений аутизма, причин и механизмов его возникновения. прошли путь от теоретических концепций, определяющих особенности расстройства (например, "теория разума"), обеспечивающих основу для понимания причин социального дефицита при аутизме, до более эмпирически обоснованных методов, связанных с патологии центральной нервной системы и лежащей в её основе биологией (например, наследуемые характеристики отслеживания движений глаз, связанные с развитием аутизма). 

К каким теоретическим выводам привел анализ результатов радиологических и нейрофизиологических исследований мозга пациентов с аутизмом?  

Наряду с клиническими исследованиями аутизма в последние десятилетия мы являемся свидетелями постоянно возрастающей точности нейропсихологических, нейрофизиологических, радиологических исследований мозга с целью выявления аномальной анатомии и изменения функциональной активности его конкретных структур. Например, работа, посвященная роли миндалевидного тела и веретенообразной извилины в социальном познании, связала результаты исследований со специфическими феноменами, такими как система вознаграждения (Schultz, R., et.al., 2018) или специфическими генетическими факторами, такими как CNTNAP2 (Scott-Van Zeeland, A.., et.al., 2010). 

Почему взгляд на аутизм как результат нарушения развития нервной системы способствовал его ранней диагностики? 

В последние годы аутизм считают расстройством развития нервной системы, в основе которого лежат генетические нарушения, опосредованные влияниями иммунной и эндокринной систем организма на внутриутробном этапе развития плода, а также воздействием неблагоприятных факторов внешней среды в раннем периоде развития младенца (до появления клинических симптомов аутизма). Было показано, что ранний дефицит в развитии сенсорных, моторных функций, нарушений ориентации в пространстве и внимания приводят к более поздним проявлениям симптомов аутизма  и соответствуют постепенно разворачивающемуся каскаду изменений в развитии структуры и функций мозга (Hazlett, H.., et.al., 2017). Прогнозирование развития аутизма на основе выявления ранних маркеров визуализации мозга открыли возможность применения этих и других методов диагностики до появления основных симптомов этого расстройства и раннего прогнозирования течения аутизма. 

На основании каких исследований базируются новые методы лечения аутизма? 

Исследования в области молекулярной биологии расширяют понимание патогенеза аутизма и открывают перспективы для разработки целенаправленных методов лечения на индивидуальном уровне, направленных на группы развивающихся социальных, коммуникативных, сенсорных, моторных и когнитивных навыков, которые нарушены при определенных формах аутизма.

Синдром Ретта

Кто из врачей первым описал синдром Ретта? 

В 1966 году австрийский педиатр Андреас Ретт опубликовал отчет о девочках, у которых после 1–1,5 лет нормального развития наблюдалась прогрессирующая социальная и речевая регрессия, двигательные нарушения и фиксировались стереотипные движения рук. Когда шведский невролог Бенгт Хагберг и его коллеги сообщили о серии аналогичных случаев в журнале Annals of Neurology , синдром Ретта был признан международным медицинским сообществом (Hagberg, B., et.al., 1983). 

Мутации в каком гене приводят к развитию синдрома Ретта, аутизма и шизофрении? 

В течение нескольких лет стало ясно, что синдром Ретта является спорадическим более чем в 99% случаев, поражая примерно 1 из 10 000 девочек. Поиск генетической причины синдрома Ретта был сложной задачей, учитывая его спорадический характер, но в конце концов исследователи  обнаружили, что мутации с потерей функции в гене MeCP2 (метил-CpG-связывающий белок 2) вызывают синдром Ретта (Amir, R. , et.al., 1999). Вскоре стало очевидно, что мутации в этом же гене могут также вызывать аутизм, биполярное расстройство и шизофрению с ювенильным началом (Lombardi, L. et.al.,  2015). 

Почему генетические исследования синдрома Ретта привели к изучению нарушений интеллектуального развития? 

Открытие того, что спорадическое заболевание, такое как синдром Ретта, генетически обусловлено, повлияло на направления исследований аутизма и других нарушений интеллектуального развития, в результате чего фокус внимания сместился на спорадические случаи нарушений интеллектуального развития, и исследование нарушений интеллектуального развития и их возникновения на основе генетических причин.

На какие клетки нервной системы оказывает влияние MeCP2 и к чему приводит его потеря в нейронах?

Исследователи показали, что MeCP2 связывается с метилированными цитозинами как в контексте CG, так и в контексте, отличном от CG, и что его связывание с mCA, по-видимому, лучше коррелирует с изменениями экспрессии генов и началом заболевания. MeCP2 имеет решающее значение для функционирования большинства нейронов и глиальных клеток; его потеря в определенных нейронах ослабляет их функцию и вызывает подгруппы нейропсихиатрических фенотипов, тогда как глиальные клетки способствуют прогрессированию заболевания (Lioy, D., et.al., 2011). 

Синдром Дауна

Какая история описаний и исследований синдрома Дауна? 

Синдром Дауна - это расстройство развития нервной системы, впервые описанное Джоном Лэнгстоном Дауном еще в 1866 году. Однако, лишь в середине XX века была обнаружена трисомия 21 как основная генетическая причина этого синдрома, приводящая к утроению более 300 генов. Ключевые особенности синдрома Дауна включают легкую или умеренную умственную отсталость, врожденные пороки сердца, повышенный риск развития лейкемии и других гематологических заболеваний, а также  болезни Альцгеймера . В первой половине XX века люди с синдром Дауна, как правило, находились в учреждениях закрытого типа и имели очень короткую продолжительность жизни. С тех пор улучшение медицинского обслуживания, доступа к образованию и предоставление комплексных услуг и поддержки привели к увеличению продолжительности и качества жизни.

Какие последние достижения в оказании помощи пациентам с синдромом Дауна? 

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки позволили изучать молекулярные и клеточные процессы, опираясь на основополагающие исследования разных авторов, выявивших аномальное развитие нейронов при синдроме Дауна. Прогресс в ранней диагностике и функциональных оценках был обусловлен исследованиями качества жизни у молодых пациентов с этой патологией, развития речи и языка, адаптации к новому месту жительства и общего функционирования, что предоставило ценную информацию для выявления показателей нарушений развития при синдроме Дауна

Синдром ломкой Х - хромосомы

Кто впервые описал синдром Мартина - Белла и когда была подтверждена его генетическая причина?

Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) является ведущей наследственной причиной умственной отсталости (снижение темпов когнитивного развития и множество сопутствующих симптомов). Впервые это расстройство было описано Мартином и Беллом в 1943 году; однако генетическая природа заболевания и его происхождение на Х-хромосоме были подтверждены цитогенетическими исследованиями только в 1980-х годах. Важным этапом в понимании этого расстройства стало событие 1991 года, когда международное сотрудничество, выявило мутированный ген, получивший название FMR1 ( fragile X mental retardation 1) (Kremer, E. et.al., 1991). С тех пор исследователи более полно изучили нейропатологию этого синдрома, а также процесс развития сенсорных, моторных, языковых, социальных и психоневрологических сопутствующих заболеваний и уточнили те из них, которые являются уникальными для синдрома ломкой Х-хромосомы (FXS). 

Какая распространенность синдрома ломкой Х - хромосомы?

Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее распространенной причиной наследственной умственной отсталости, при этом распространенность оценивается в 1:5000 у мужчин и 1:8000 у женщин (Tassone, F., et.al., 2012). 

Почему женщины в меньшей степени подвержены синдрому Х - ломкой хромосомы, чем мужчины?

Поскольку FXS является Х-сцепленным заболеванием, симптомы проявляются особенно выраженно у мужчин, которые обычно имеют умеренные или тяжелые когнитивные нарушения. У женщин две Х-хромосомы с различными коэффициентами активации, поэтому они, как правило, менее подвержены заболеванию, проявляя спектр нарушений от легких трудностей в обучении до интеллектуальной недостаточности.

Как часто при синдроме Мартина -Белла встречаются расстройства аутистического спектра?

Среди наиболее тяжелых и хорошо изученных сопутствующих синдрому Мартина - Белла состояний — расстройство аутистического спектра, которое встречается у 60% мужчин с FXS и составляет от 2% до 5% всех случаев аутизма (Thurman, A., et.al., 2015).

К чему приводит расширение последовательности CGG - повторов в 5'-нетранслируемой области гена?

Мутация при синдроме Х - хрупкой хромосомы включает расширение последовательности CGG-повторов в 5'-нетранслируемой области гена, которая является полиморфной в общей популяции. Лица с 55 и 200 повторами CGG несут премутацию, которая приводит к чрезмерной транскрипции гена FMR1 , но обычно не страдают умственной отсталостью. Последовательности длиной более 200 CGG приводят к метилированию и потере экспрессии кодируемого белка FMRP (белок умственной отсталости при синдроме ломкой Х-хромосомы) (Pieretti, M.,, et.al., 1991). 

Почему снижение уровня белка FMRP приводит к умственной отсталости? 

FMRP -  это РНК-связывающий белок, участвующий в регуляции сотен микро-РНК в постсинаптических нейронах, как правило, посредством ингибирования. Используя несколько моделей животных, в первую очередь мышей Fmr1 -KO, исследователи IDDRCs помогли выяснить влияние FMRP на мозг и поведение (Pyronneau, A.,et.al., 2017). FMRP важен для созревания дендритов и синаптической пластичности, и его снижение уровня, следовательно, приводит к умственной отсталости и синдрому Х - ломкой хромосомы.

Что понимается под термином FXTAX?

Расширение CGG-повторов гена FMR1 в премутационном диапазоне от 55 до 200 связано с рядом специфических для данного заболевания фенотипов, включая некоторые, не встречающиеся при синдроме ломкой Х-хромосомы (FXS). К таким премутационным заболеваниям относятся синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой (FXTAS), и первичная недостаточность яичников (POI). FXTAS — это прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся преднамеренным тремором, атаксией, связанной с мозжечком, потерей памяти и деменцией. Считается, что это заболевание является результатом токсического воздействия повышенного уровня микро -РНК FMR1 , несущей расширенные CGG-повторы. POI характеризуется преждевременной менопаузой (Mailick, M., et.al., 2014). 

Какие физические и медицинские признаки синдрома Х - ломкой хромосомы?

К общим физическим и медицинским признакам FXS относятся повышенный риск хронического среднего отита, эзотропия, гипермобильность суставов пальцев, длинное лицо, выступающие уши, высокое сводчатое небо, низкий мышечный тонус, судороги (возникающие у 16% пациентов с FXS) и макроорхизм в период полового созревания (Erickson, C., et.al., 2013). Фенотип поведения включает в себя плохой зрительный контакт, чрезмерную застенчивость, тревожность, размахивание руками, кусание рук, агрессию, тактильную защитную реакцию, дефицит внимания, гиперактивность, импульсивность, повышенную возбудимость от сенсорных стимулов и расстройство аутистического спектра. Предполагается, что эти симптомы вызваны нарушением баланса возбуждающей и тормозящей нейротрансмиссии и отсутствием влияния FMRP на синаптическую пластичность и зависимую от активности трансляцию белков (Schaefer, T. et.al., 2017). 

Какие препараты были исследованы с целью лечения синдрома Мартина - Белла? 

Среди заболеваний, связанных с нарушениями интеллекта, синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) стал, пожалуй, темой для наибольшего числа исследований целенаправленного фармацевтического лечения. Исследования на животных и людях были сосредоточены на препаратах, нацеленных на рецепторы GABA A и GABA B и ряд других мишеней, включая сочетание поведенческой терапии, проводимой родителями, и селективного антагониста mGluR.  Антагонист mGluR5 AFQ056 в настоящее время изучается у детей в возрасте от 3 до 6 лет в рамках рандомизированного контролируемого исследования, которое также включает интенсивную программу вмешательства в развитие речи, реализуемую родителями (PILI), с участием логопеда дважды в неделю по видеосвязи. 

Пороки развития головного мозга

Какие основные клинические проявления пороков развития головного мозга? 

Синдромы пороков развития головного мозга у человека обычно проявляются в детстве эпилепсией и умственной отсталостью, часто сопровождающимися двигательными и социальными нарушениями. За последние полвека прогресс в нейробиологии развития заложил основу для выявления нарушений развития головного мозга человека, включая пороки развития. 

Врожденные нарушения обмена веществ

Кем были описаны впервые врожденные нарушения обмена веществ? 

После того, как Арчибальд Гаррод в 1909 году впервые выявил врожденные нарушения обмена веществ, были обнаружены сотни подобных расстройств, общая частота которых составляет около 1 случая на 1400 новорожденных. Общим для этих расстройств является дефицит или отсутствие фермента или белка, необходимого для нормального обмена веществ. Врожденные нарушения чаще всего классифицируются по следующим категориям, связанным с дефектным метаболитом или органеллой: 

• аминокислоты,
• органические кислоты,
• жиры,
• углеводы,
• нуклеиновые кислоты,
• лизосомы, 

• пероксисомы или митохондрии. 

  Они различаются по клиническим проявлениям и исходам. Некоторые протекают бессимптомно, в то время как другие проявляются острой энцефалопатией или постепенной нейродегенерацией. Исходы могут варьироваться от нормального развития до тяжелых нарушений обмена веществ и ранней смерти и во многих случаях зависят от ранней диагностики и лечения. Центры по изучению врожденных нарушений обмена веществ сыграли решающую роль в изучении ряда этих расстройств, расширении понимания их патогенеза, разработке диагностических тестов, проведении исследований естественного течения заболевания и разработке инновационных методов лечения. Ниже представлен пример их вклада.

Аминоацидопатии 

Что понимается под термином фенилкетонурия? 

Фенилкетонурия - наиболее распространенная аминоацидопатия, встречающаяся у 1 из 14 000 человек. Исследования,  подтвердили эффективность раннего лечения с помощью диеты с низким содержанием фенилаланина в предотвращении тяжелых повреждений головного мозга (Kerr, G. et.al., 1968).

Нарушения цикла мочевины

Дефицит какого фермента считается основным при нарушениях цикла мочевины?

Нарушения цикла мочевины включают в себя 8 видов дефицита ферментов, проявляющихся эпизодами энцефалопатии, вызванными гипераммониемией. Исследователи определили ферментативную структуру ферментов цикла мочевины и выявили более 300 мутаций в наиболее распространенном заболевании - дефиците орнитинтранскарбамилазы (Caldovic, L.,et.al., 2015). 

Лизосомальные заболевания

Какие клинические проявления наиболее типичны для лизосомальных расстройств и какая причина болезни Краббе? 

Лизосомальные заболевания представляют собой группу из почти 60 расстройств, большинство из которых поражают головной мозг и вызывают тяжелые нарушения межпозвоночной грыжи и связанные с ними неврологические расстройства. Исследователи определили основных молекулярных причин и патогенеза многих из этих расстройств. Одним из примеров является работа, демонстрирующая, что болезнь Краббе вызвана дефектом фермента, расщепляющего распространенный миелиновый гликолипид галактоцереброзид, и что гибель клеток при этом заболевании вызвана накоплением токсина, известного как психозин. Исследователи разрабатывают методы лечения лизосомальных заболеваний, включая ферментозаместительную терапию, трансплантацию костного мозга и терапию с использованием малых молекул/субстратов (Davidson, C. et.al., 2009)

Пероксисомальные расстройства

Какой биохимический дефект можно выявить при адренолейкодистрофии? 

.Известно, что различные нарушения функции и биогенеза пероксисом вызывают умственую отсталость. Ученые выявили биохимический дефект при адренолейкодистрофии  (повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот) и ген адренолейкодистрофии, ABCD1 . Позже эти исследователи разработали скрининговый тест для новорожденных на адренолейкодистрофию. Другие авторы  показали, что цереброгепаторенальный синдром вызывается дефектом биогенеза пероксиком (Goldfischer, S.,et.al., 1995). 

В чем заключаются недостатки современных классификаций нарушений развития нервной системы и каким образом можно исправить сложившуюся ситуацию? 

Ограничения категориальных диагностических систем для классификации нарушений развития нервной системы и других психических расстройств хорошо известны документированы. В частности, и это особенно актуально для нейроразвивающих состояний, эти системы не предоставляют эффективных инструментов для рассмотрения широко распространенного совместного возникновения и совпадения между предположительно различными состояниями, а также их гетерогенности внутри расстройства.  Совместное возникновение и гетерогенность создают серьезные препятствия как в исследовательских (например, идентификация биомаркеров), так и в клинических (например, планирование лечения) условиях. Бинарные диагностические категории также не распознают лиц с подпороговыми, но нередко и значительно прогрессирующими проявлениями психоневрологических расстройств, которым была бы полезна ранняя профилактика и лечение. Трансдиагностические размерные подходы – включая Иерархическую таксономию психопатологии (HiTOP), иерархические этиологические таксономии и Критерии исследовательской области (RDoC) предлагают альтернативные решения, предоставляя эмпирически обоснованные рамки для концептуализации психических расстройств размерно.  Эти модели включают размерные конструкции, которые охватывают несколько состояний и учитывают их широко распространенную совместную встречаемость. Конкретные клинические особенности многих традиционно определяемых расстройств (например, психотических, депрессивных и тревожных расстройств) хорошо классифицируются в большинстве трансдиагностических размерных моделей, например, через спектры/измерения, такие как интернализация, экстернализация и психоз (Watson D, et.al., 2022). Совсем недавно исследователи и врачи начали рассматривать трансдиагностическую линзу в отношении состояний нейроразвития, а не фокусироваться на отдельных расстройствах. Эти подходы расширяют группировку нейроразвивающих расстройств DSM/ICD, которая включает оценки тяжести таких состояний, как расстройства аутистического спектра и интеллектуальные нарушения, и концептуализации аутизма как принадлежащего к «спектру аутизма».  Они также в целом согласуются с понятием "нейроразнообразия", которое возникло из движения, основанного на защите прав пациентов, и в последнее время использовалось как обобщающий термин, охватывающий индивидуальные различия, связанные с нейроразвивающими состояниями. В отличие от дискретных диагнозов нейроразвивающих расстройств DSM/ICD, широкий подход явно учитывает совместное возникновение признаков этих состояний, их гетерогенное проявление, их различную тяжесть в популяции и их внутрииндивидуальную изменчивость через диагностические границы (т. е. переход индивидуума от уровня ниже к уровню выше диагностического порога данного состояния, например, расстройств аутистического спектра, или между границами различных состояний, например, последнее расстройство и синдром дефицита внимания и гиперактивности. 

Клинические варианты расстройств, связанных с нарушениями развития центральной нервной системы

Какие нарушения развития нервной системы выделяют психоневрологи?

Американская психиатрическая ассоциация выделяет десять расстройств развития нервной системы (American Psychiatric Association., 2022):

• глобальная задержка развития
• умственная отсталость
• нарушения коммуникаций,
• расстройства спектра аутизма
• синдром дефицита внимания и повышенной активности
• специфические расстройства обучения,
• расстройства координации движений,
• стереотипные двигательные расстройства
• тиковые расстройства
• синдром Туретта.
• церебральный паралич (?) 

Соматосенсорное восприятие

Какая сенсорная система развивается первой? 

Соматосенсорное восприятие играет центральную роль на ранних этапах развития человека. Среди всех сенсорных систем тактильная система развивается раньше всего. Новорожденные сразу после рождения  используют оральные,  тактильные сигналы , которые вызывают  рефлексы , связанные с процессом сосания. 

На каком сроке гестационного периода у плода развиваются сенсомоторные реакции? 

Соматосенсорные реакции могут быть обнаружены уже в утробе матери матери после 8 недель гестационного периода. 

Какое влияние на процесс развития ребенка оказывает чувство осязания? 

На протяжении всего младенчества и раннего детства чувство осязания обеспечивает важную информацию и ответ ребенка о его мире, влияя на развитие двигательных, социальных и коммуникативных навыков.

Взаимосвязь сенсорной и моторной систем организма

Какие образом сенсорная системы формирует моторные навыки? 

Развитие как грубых, так и мелких моторных навыков в значительной степени зависит от соматосенсорной системы. Младенцы изначально зависят от сенсорных сигналов, которые им необходимы для того , чтобы инициировать достижение объектов, а затем использовать зрение. Точное осязательное и проприоцептивное ощущение имеют решающее значение для развития моторных навыков в детском возрасте, при этом  прикосновение особенно важно для тонкого моторного развития. Тактильное восприятие  от механических рецепторов в коже и суставах  ориентирует онлайн-модуляцию общих двигательных функций, например, таких, как ходьба и мелкие моторные функции, такие как схватывание,  во время раннего развития и на протяжении всей жизни. 

Тактильная система как фактор коммуникации и социализации

Почему тактильное чувство влияет на развитие коммуникативных навыков? 

Прикосновение имеет важное  значение для здоровых социальных и коммуникативных навыков, формирующихся  в раннем детстве и за его пределами. Например, тактильное ассоциативное обучение со стороны матери имеет важное значение для установления связей и надежной привязанности, закладывающих основу для развития здорового социального поведения на протяжении всей жизни. Во многих культурах обширный осязательный контакт с родителями и старшими братьями и сестрами является средством создания надежной базы, из которой маленькие дети могут исследовать окружающую среду.

Каким образом ласка матери способствует развитию речи? 

Высокие уровни частоты ласкового материнского прикосновения в младенчестве приводят к увеличению младенческой улыбки и вокализации, а частота материнского прикосновения связана с взаимностью матери и ребенка и скоординированным временем взаимодействия между ними. Таким образом, тактильная коммуникация служит предшественником вербального общения, а шаблоны, сформированные в этот период, влияют на развитие более сложных коммуникативных навыков, а также создают основу для взаимодействия с семьей и сообществом.

Почему даже во взрослом возрасте тактильное прикосновение играет роль в невербальной коммуникации?

У взрослых тактильное восприятие  может улучшить восприятие слуховой и зрительной речи и является основным средством невербальной коммуникации.

Приведите примеры расстройств развития сопровождающихся нарушениями соматического - сенсорного восприятия? 

В исследованиях поведения, сенсорных порогов, анатомии мозга и нейрофизиологии детей с синдромом  X хрупкой хромосомы , расстройств спектра аутизма, синдрома повышенной активности и дефицита внимания и церебрального паралича можно легко выявить нарушения сенсорного восприятия. 

Моторное развитие

Какая структура мозга связана с контролем движений и когнитивными процессами? 

Известно об ассоциации между задержкой развития и контролем движений, поскольку мозжечок тесно связан с высшими когнитивными функциями. Моторные навыки считаются фактором ранней диагностики задержки развития (Lobo, M. et.al., 2014). Предполагается, что переход от ходьбы к стоянию и развитие функции равновесия лежат в основе развития скоординированных движений и моторной ловкости («Стоит ли ребенок самостоятельно?»). 

Оценка каких движений позволяет прогнозировать риск возникновения церебрального паралича у младенцев?

Исследование спонтанных движений младенца являются надежным инструментом для определения того, находятся ли младенцы в группе высокого риска развития церебрального паралича, особенно в возрасте от 3 до 5 месяцев. При первом осмотре общие движения каждого младенца, сопровождающиеся судорожными движениями классифицируются как нормальные или аномальные (с ограниченным репертуаром, скованные, синхронные или хаотичные). 

Какую информацию может предоставить тест двигательной активности младенцев?

Тест двигательной активности младенцев (TIMP) — это стандартизированный инструмент для оценки нейромоторного развития младенцев в возрасте от 34 недель постменструального возраста до 4 месяцев скорректированного возраста (Campbell, S. K., 2012).

Какая чувствительность скрининга на моторное развитие и его связь с интеллектуальными нарушениями? 

Если ребенок не может самостоятельно стоять это указывает на связь между нарушением интеллектуального развития (IDD) и задержкой моторного развития до года. Вопрос связанный с задержкой развития речи («Играет ли ребенок, держа руки близко друг к другу перед собой?»), может указывать на связь между развитием моторного контроля и развитием речи. В то же время, тесты направленные на нарушение моторного развития имеет достаточную, хотя и значительно меньшую, чем идеальная, точность. Чувствительность при оптимальном пороговом значении составляет 0,619, что недостаточно для качественного инструмента скрининга (Hatakenaka, Y., et.al., 2022)

Всегда ли расстройство спектра аутизма связано с задержкой моторного развития?

Диагноз: расстройство спектра аутизма" не связан с задержкой моторного развития. Однако,  результаты мета-анализа, показали значительную связь между диагнозом этого нарушения развития расстройство и аномальным моторным развитием в первые 18 месяцев жизни (Lim, Y. et.al., 2021). 

Нарушения речи 

Чем отличаются друг от друга синдром нарушения речи и нарушения языка? 

Нарушения речи не являются в первую очередь результатом факторов, связанных с хронологическим возрастом, полом, культурой, этнической принадлежностью или ограниченным знанием английского языка. Синдром нарушения речи (SI) обозначает:

•  нарушение произношения звуков речи (атипичное произношение звуков речи, характеризующееся заменами, искажениями, добавлениями или пропусками, которые мешают разборчивости),
• беглости речи (отклонения от непрерывности, плавности, ритма или усилий в устной речи)
• голоса (атипичное произношение или отсутствие качества голоса, высоты тона, громкости, резонанса или длительности фонации). 

В отличие от этого, нарушения языка (LI) обозначает расстройство одного или нескольких основных процессов обучения, участвующих в:

•  понимании или использовании устной или письменной речи, включая фонологию, морфологию, синтаксис, семантику или прагматику. 

Исполнительные функции

Какая траектория развития исполнительных функций? 

Исполнительные функции - это высшие, саморегулирующиеся когнитивные процессы, контролирующие мысли и действия . Исполнительные функции можно разделить на три области: контроль торможения, рабочая память и когнитивная гибкость (Miyake, A., et.,al., 2000). Эти три области демонстрируют разные траектории развития . В то время как контроль торможения развивается преимущественно у детей младше 5 лет, значительное развитие рабочей памяти и когнитивной гибкости часто начинается примерно в возрасте пяти лет и продолжается в подростковом возрасте. Исполнительные функции имеют центральное значение для когнитивного и социального развития, а также являются надежными прогностическими индикаторами успеха в школе в будущем. Расстройства развития, такие как синдром дефицита внимания и сверх-активности и аутизм, связаны со снижением исполнительных функций. 

Эпидемиология

Почему эпидемиология детской и подростковой психиатрии не ограничивается только изучением распространенности психических расстройств в этой популяции? 

Несмотря на то, что психиатрическая эпидемиология часто ассоциируется с изучением частоты расстройств в общей популяции, эпидемиологические подходы использовались для ответа на вопросы, касающиеся этиологии, диагностической оценки, лечения и профилактики детской психопатологии. 

История 

Какие исследования стали первыми в истории эпидемиологии детской психиатрии?

В конце 40-х и 50-х годов ХХ века были начаты два британских национальных исследования когорты новорожденных: одно в 1946 году (Национальное исследование здоровья и развития) и другое в 1958 году (Национальное исследование развития ребенка) (Power, C.,1992).  Оба исследования охватывали все рождения в Англии, Шотландии и Уэльсе за одну неделю и были сосредоточены на физическом здоровье, а также на образовательном и социальном развитии. Эти исследования отличались масштабом и репрезентативностью, но оценка проблем поведения была ограничена и использовала плохо очерченные определения психопатологии.С момента публикации влиятельной работы Лапуза и Монка (Lapouse, R., & Monk, M. A. , 1958).- первого настоящего эпидемиологического исследования детской психиатрии в 1958 году, эпидемиологические стратегии неразрывно связаны с исследованиями и клинической практикой в ​​детской и подростковой психиатрии. В этом исследовании систематически изучалась частота проблем, о которых сообщали родители, в репрезентативной выборке из 482 детей в возрасте 6–12 лет из общей популяции. В то же время, высокие показатели наблюдаемых страхов и тревог поставили под сомнение широко распространенное в то время мнение о том, что эти проблемы указывают на психическое расстройство. 

Что доказало эпидемиологической исследований детских психических расстройств, проведенное на острове Кауаи?

Еще одним исследованием, проведенным до 1960 года является Кауайское продольное исследование Вернера в котором отслеживалось влияние перинатальных, психологических и социальных факторов риска на когорту из 698 человек, родившихся в 1955 году на гавайском острове Кауаи, от перинатального периода до 40 лет (Werner, E. et.al., 1971). Авторы наблюдали за тем, как новорожденные с незначительными повреждениями головного мозга развивались в долгосрочной перспективе. За исключением серьезных повреждений центральной нервной системы, часто приводящих к тяжелой умственной отсталости или помещению в специализированные учреждения, влияние перинатальных осложнений на последующую адаптацию со временем уменьшалось (результаты зависели от качества среды воспитания ребенка.). Это исследование было одним из первых, продемонстрировавших «сглаживание» эффектов ранних биологических повреждений с течением времени и важность взаимодействия качества постнатальной среды с этими биологическими рисками. 

Почему первые эпидемиологические исследования в детской психиатрии способстовали выявлению причин шизофрении во взрослом возрасте? 

Первые эпидемиологические исследования сыграли очень важную роль в демонстрации того, что дети, у которых во взрослом возрасте развилась шизофрения, отличались от своих сверстников по двигательным, когнитивным, поведенческим и социальным характеристикам в детстве 

Какая траектория развития детской психиатрии?

Эпидемиология детской психиатрии быстро развивалась: от описательных поперечных исследований 1960-х годов, часто использующих специальные процедуры для оценки проблемного поведения, о котором сообщал один информатор (например, родители или учителя), до современных крупномасштабных проспективных когортных исследований, раскрывающих этиологические механизмы, , интегрирующих биологические показатели с огромной информацией, касающейся оценок поведения. В настоящее время эпидемиологические исследования успешно описывают частоту и течение детских психических расстройств.

Какая динамика распространенности нарушений развития детей за последние 20 лет? 

Исследование «Глобальное бремя болезней, травм и факторов риска 2016 года» представляло собой всестороннюю оценку распространенности и количества лет, прожитых с инвалидностью (YLD) для нарушений развития среди детей младше 5 лет в 195 странах и территориях в период с 1990 по 2016 год. Оно показало, что в 2016 году в мире 52,9 миллиона ; или 8,4% детей младше 5 лет (54% мальчиков) имели нарушения развития, по сравнению с 53,0 миллионами или 8,9% в 1990 году. Около 95% этих детей проживали в странах с низким и средним уровнем дохода. Число лет жизни, прожитых с инвалидностью (YLD), среди этих детей увеличилось с 3,8 млн  в 1990 году до 3,9 млн  в 2016 году. На эти нарушения приходилось 13,3% от 29,3 млн YLD по всем заболеваниям среди детей младше 5 лет в 2016 году (Olusanya, B. et.al., 2018).

Какие перспективы эпидемиологических исследований в детской психиатрии?

Необходимы более масштабные крупномасштабные когортные исследования детской психиатрии с широким применением генетики, нейробиологии и других молекулярных исследований для лучшего понимания того, как развивается мозг и  порождает дезадаптивное поведение. Прогресс в этих исследованиях будет достигнут только в том случае, если фундаментальные науки будут систематически интегрироваться в когорты с использованием строгих эпидемиологических методов. 

Распространенность нарушений развития и проблемного поведения ребенка

Насколько распространены нарушения развития и проблемное поведение в детском и подростковом возрастах? 

Примерно 1% людей имеют нарушения развития (McKenzie et al. 2016), при этом 10–15% из этой группы - проблемное поведение (Emerson, E., et.al., 2001). Нарушения развития затрагивают примерно каждого шестого ребенка в возрасте от 3 до 17 лет. 

Какие нарушения развития ребенка встречаются чаще всего? 

Наиболее распространенное нарушени - потеря зрения, за которой следуют потеря слуха, умственная отсталость и расстройства аутистического спектра. Однако умственная отсталость вносит наибольший вклад в YLD как в 1990, так и в 2016 году. Несмотря на то, что распространенность нарушений развития среди детей младше 5 лет снизилась во всех странах (кроме Северной Америки) в период с 1990 по 2016 год, число детей с нарушениями развития значительно увеличилось в странах Африки к югу от Сахары (71,3%) и в Северной Африке и на Ближнем Востоке (7,6%). Так,  примерно 250 миллионов детей в странах с низким и среднем уровнем дохода подвержены риску ухудшения развития. В 2016 году в Южной Азии был зафиксирован самый высокий уровень распространенности детей с нарушениями развития, а в Северной Америке — самый низкий (Olusanya, B. et.al., 2018).

По данным исследователей из США , распространенность и тенденции нарушений развития у детей и подростков от 3 до 17 лет среди 26 422 человека составила (Li, Q., et.al., 2023):

• распространенность нарушений развития - 16,65%
• распространенность синдрома дефицита внимания/гиперактивности - 9,57%
• трудности в обучении - 7,45%
• расстройства аутистического спектра - 2,94%
• умственной отсталость - 1,72%
• другие задержки развития - 5,24%

Этиология

Генетика

Какие механизмы влияния генетических вариантов на развитие нервной системы? 

В настоящее время у все большего числа детей с нарушениями нейроразвития (NDV) выявляют генетические варианты, возникающие либо de novo, либо наследуемые по аутосомно-доминантному, Х-сцепленному или, реже, аутосомно-рецессивному типу. Открытие более 1000 генов, лежащих в основе умственной отсталости и/или расстройств аутистического спектра, значительно улучшило диагностику семей с этими нарушениями развития и привело к идентификации и характеристике множества клеточных путей, участвующих в развитии человеческого мозга, поведении, обучении и памяти. Экзомное секвенирование стало ключевым диагностическим инструментом для установления генетического диагноза при расстройствах нейроразвития из-за их широкой генетической гетерогенности. Экзомное секвенирование предлагает интересные диагностические показатели, варьирующиеся от 20% для когорт с расстройствами аутистического спектра и до 50% для когорт с умственной отсталостью (Carvill, G. L., & Mefford, H. C., 2015). 

Почему мутации в гене ITSN1 могут привести к умственной отсталости? 

В больших группах пациентов с нейроразвивающими расстройствами, включая расстройства аутистического спектра и умственную отсталость , были выявлены четыре отдельных пациента с вариантами de novo в гене ITSN1

Какую роль играют варианты гена ZNF292 в этиологии умственной отсталости? 

Спонтанные и доминантно наследуемые варианты гена белка с цинковым пальцем 292  (ZNF292) связаны с целым рядом нарушений нероразвития , включая умственную отсталость и расстройства аутистического спектра. Клинический спектр этих проявлений широк, и у большинства людей наблюдается умственная отсталость от легкой до умеренной степени тяжести с другими признаками разных синдромов или без них (Mirzaa, G. et.al., 2020). 

Какую роль играют мутации de novo в генезе умственной отсталости? 

Сообщается, что распространенность аутосомных мутаций de novo, вызывающих заболевание у пациентов с умственной отсталостью, колеблется от 16% до 60%, а у пациентов с аутосомно-рецессивной умственной отсталостью составляет 10% (Jamra, R., 2018). 

Какие гены связаны с циклом развития везикул синапсов? 

Наследственные и de novo варианты более чем в 40 различных генах, участвующих в цикле везикул синапсов, связаны с широким спектром нейроразвитийных фенотипов, включая эпилепсии, двигательные расстройства, задержку в освоении двигательных навыков, умственную отсталость, нарушения зрения и эмоционально-поведенческие расстройства (John, A., et.al., 2021). Варианты гена SYT1 , кодирующего белок синаптотагмин-1 (SYT1), приводят к расстройству нейроразвития, связанному с SYT1 , также известному как синдром Бейкера-Гордона (OMIM 618218). SYT1 — это белок синаптических везикул, который связывает потенциалы действия с синхронным экзоцитозом нейротрансмиттеров посредством своей кальций-чувствительной активности (Bowers, M. R., & Reist, N. E. , 2020). 

Почему мутации в гене SYNGAP1 могут привести к умственной отсталости?

У лиц с мутациями в гене SYNGAP1 (расстройство, связанное с SYNGAP1, далее «SYNGAP1») недавние исследования выявили высокие показатели умственной отсталости или общей задержки развития, расстройства аутистического спектра, дефицит мелкой и крупной моторики, задержки в развитии речи и серьезные проблемы с поведением (Kranak MP, et.al., 2024).

Какой ген может обусловить развитие гипоплазии мозжечка? 

Основным установленным пренатальным расстройством нейроразвития, связанным с CUL3, является задержка внутриутробного роста плода. В частности , с геном CUL3 , связана гипоплазию мозжечка, которую можно выявить с помощью нейровизуализауии и сонографии. Ген CUL3 связан с двумя различными синдромами. Один из них - расстройство нейроразвития с аутизмом или судорогами или без них (#MIM 619239), а другой — псевдогипоальдостеронизм типа IIE (#MIM 614496). Оба наследуются по аутосомно-доминантному типу. Связь между CUL3 и аутизмом была выявлена в двух исследованиях 2012 года (O’Roak, B. J., et.al., 2012). 

Инфекции

Чем опасны вирусные инфекции для развития мозга?

Вирусная инфекция вызывает изменения в головном мозге, приводящие к изменениям в его структуре, нарушениям функции синапсов и трансмиссии, изменениям иммунной системы и, как следствие нарушениям поведения у потомства.

Почему инфекция вирусом простого герпеса у новорожденных приводит к нарушениям нейразвития?

HSV подразделяется на 2 типа: HSV-1, который в основном передается при орально-оральном контакте и вызывает оральный герпес, а также генитальный герпес, и HSV-2, который является инфекцией, передающейся половым путем и вызывающей генитальный герпес. HSV-1 чаще, чем HSV-2, передается новорожденным. Инфекции вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1) у новорожденных приводят к различным нарушениям нейроразвития и последующим долгосрочным неврологическим последствиям во взрослом возрасте. Инфицированные HSV-1 нейрональные стволовые клетки (NSCs) демонстрируют нарушение дифференцировки нейронов, а также дисрегуляцию слоев коры и регионализацию головного мозга. Инфекция HSV-1 способствует аномальной активации микроглии, сопровождающейся индукцией воспалительных факторов, таких как TNF-α, IL-6, IL-10 и IL-4 (Qiao, H., et.al.,. 2020).

Недоношенные дети

Какие типичные нарушения развития встречаются у недоношенных детей? 

Младенцы, родившиеся очень недоношенными (<32 недель), подвержены высокому риску нарушений развития, включая церебральный паралич, а также задержки моторного и когнитивного развития (Pascal, A., et.al., 2014). В первые месяцы жизни распространенными проблемами здесь являются (Geldof, C., et.al., 2012):

• трудности с сохранением равновесия и правильного положение тела в пространстве в покое и при движении
• излишняя вариабельность движений,
• недостаточные зрительно-моторные навыки
• дефицит моторного обучения.

Какие признаки повреждения мозга являются прогностическими признаками церебрального паралича?

Ранние повреждения головного мозга, например, пери-вентрикулярная лейкомаляция и внутри-желудочковое кровоизлияние , чаще встречаются у младенцев, родившихся очень недоношенными, и являются прогностическим фактором более поздней диагностики церебрального паралича (de Vries, L., et.al., 2013). Младенцы, родившиеся очень недоношенными имеют более выраженные тонкие региональные различия в микроструктуре белого вещества головного мозга на магнитно - резонансной томографии по сравнению с доношенными младенцами. Эти различия обычно связаны с последующими когнитивными и моторными задержками.  

Окружающая среда

Почему дети , которые проводят больше часа в день в первые два года жизни за экраном гаджетов склонны к задержке развития?  

У детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, которые проводят за экраном более 1 часа в день, вероятность задержки развития в 3,01 раза выше, чем у детей, которые проводят за экраном менее 1 часа в день (Andriyani, R., et.al., 2023). 

Течение 

Какие нарушения развития сохраняются во взрослом возрасте? 

Эти расстройства возникают на ранних этапах развития и сохраняются в более позднем возрасте. Эти расстройства включают в себя; расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, интеллектуальные нарушения, нарушения обучения, двигательные нарушения (например, синдром Туретта, нарушение координации развития) и различные нарушения речи  и коммуникации (например, "расстройство социальной прагматической коммуникации") и отражены  в традиционных диагностических руководствах. Последние издания этих руководств, DSM-5 и ICD-11 , классифицируют эти состояния совместно как расстройства нейроразвития на основе «кластера нейроразвития», ранее предложенного в метаструктуре DSM/ICD.  Основными причинами, которые привели к их включению в эту группу DSM/ICD, являются их ранний возраст начала, относительно устойчивое течение, выраженные когнитивные трудности и высокая частота их сочетания. Нередко использование термина «нейроразвивающий» подразумевается как обозначение для нового спектра психоневрологических расстройств. Преимущество использования этого термина заключается в том, что он соответствует терминологии, принятой в DSM и ICD.  Такое использование термина не подразумевает, что «нейронные» истоки развития этих состояний полностью выяснены, или что другие психические также не могут иметь свои корни в мозге или возникать на ранних стадиях развития. Например, были предложения признать «нейроразвивающее» происхождение шизофрении, учитывая ее совпадение в этиологических механизмах с более ранними патологиями нейроразвития. Редкие  генетические синдромы, такие как синдром ломкой X-хромосомы и синдром Прадера-Вилли, также считались расстройствами нейроразвития.  Предлагаемый спектр нейроразвития в настоящее время не учитывает особенности этих и других психических расстройств и генетических нарушений.

Когда и в каком контексте исследований был впервые описан фактор, связанный с нейроразвитием? 

Фактор, названный «нейроразвитием», был впервые описан наряду с другими психиатрическими измерениями в исследовании с использованием исследовательского факторного анализа по пунктам Контрольного списка поведения ребенка (CBCL) у почти 10 000 детей из исследования когнитивного развития мозга подростков (ABCD) (Michelini G, et.al., 2019). 

Результаты исследований показали трансдиагностическую структуру:  включающую фактор нейроразвития вместе с факторами:

• "экстернализации, интернализации,
• соматоформы
• отчуждения".

Фактор нейроразвития включает черты синдрома дефицита внимания и гиперактивности (например, невнимательность, гиперактивность), аспекты двигательных расстройств (например, плохая координация, подергивание, тики), черты, концептуально пересекающиеся между расстройствами аутистического спектра  и обсессивно-компульсивным расстройством (например, повторяющиеся мысли/обсессии и поведение/компульсии, странные идеи), и плохую успеваемость в школе. 

Какую рольл играют интернализация и экстернализация в нарушениях развития? 

Более узкий фактор невнимательности, связанный с неврологическим развитием, в основном определяемый признаками дефицита внимания и гиперактивности, также был выявлен с помощью пунктов самооценки взрослых (ASR) у взрослых родителей участников ABCD. Эти факторы, влияющие на нарушения развития впервые появившиеся в трехфакторных моделях, были тесно связаны как с широкими интернализирующими, так и с экстернализирующими факторами в двухфакторных моделях более высокого уровня. Это предполагает, что вновь возникающий фактор не является просто разделом спектра/измерения экстернализации более высокого порядка, а скорее имеет ассоциации как с интернализирующими, так и с экстернализирующими проблемами (Michelini G., et.al., 2024)

Что доказывает трансдиагностический характер нарушений развития нервной системы? 

Нейроразвивающие состояния носят семейный характер, причем чаще всего они встречаются у членов семей затронутых лиц. Исследования близнецов убедительно свидетельствуют о том, что неврологические состояния в высокой степени наследуются (со средним метааналитическим показателем наследуемости 0,66, варьирующимся от 0,62 для специфических расстройств обучения до 0,86 для нарушений интеллектуального развития) (Gidziela A, et.al., 2022). Кроме того, эти состояния в значительной степени разделяют генетические влияния друг на друга (метааналитическая генетическая корреляция между состояниями нейроразвития составляет 0,36, варьируясь от 0,07 для расстройств обучения, специфичных для синдрома дефицита внимания и гиперактивности, до 0,90 для двигательных расстройств, связанных с этим синдромом), что соответствует спектру нейроразвития, и показывают более скромное генетическое совпадение с другими психическими расстройствами (например, 0,10–0,31 с шизофренией, но также 0,62 с деструктивными расстройствами).  Сильное общее генетическое влияние между  расстройствами аутистического спектра, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, более широким фенотипом аутизма, интеллектуальными нарушениями, проблемами координации, речи , а также другими социальными проблемами может быть отражено в латентном генетическом факторе нейроразвития. В соответствии с результатами исследований близнецов, недавние исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) также обнаружили доказательства значительного генетического совпадения между состояниями нейроразвития на уровне общих однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). В крупнейшем на сегодняшний день GWAS, проведенном по расстройствам аутистического спектра  (18 000 случаев и 28 000 контрольных лиц), одна из самых надежных генетических корреляций была между этими расстройствами и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (r g = .36). Также исследователями были обнаружены ассоциации различных форм пренатального и перинатального стресса, преждевременных родов и воздействия токсичных веществ окружающей среды (например, свинца) с нейроразвивающимися состояниями, включая расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, интеллектуальные нарушения и трудности в обучении и моторике, а также связанные с ними когнитивные профили. Однако при интерпретации этих доказательств есть два важных предостережения. Во-первых, остается неясным, являются ли и насколько специфичны эти ассоциации с клиническими особенностями предлагаемого спектра нейроразвития по сравнению с особенностями, охватываемыми другими спектрами/измерениями. Во-вторых, установление связи между факторами риска окружающей среды и состояниями нейроразвития не обязательно подразумевает причинно-следственную связь. Дополнительные доказательства, подтверждающие обоснованность предлагаемого спектра нейроразвития, относятся к сходству в ходе развития, отображаемому признаками, кластеризующимися в этом измерении. Ключевой характеристикой всех состояний нейроразвития является то, что они обычно возникают на ранних этапах развития. Первые признаки некоторых состояний, таких как расстройства аутситического спектра, расстройства речи и коммуникации и расстройства координации развития, часто распознаются до школьного возраста. Другие состояния, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности и трудности в обучении, могут быть обнаружены в дошкольном возрасте, но формальный диагноз обычно не ставится, пока ребенок не поступит в школу и не будут оценены навыки, связанные с этими состояниями. 

Какая траектория динамики нарушений развития центральной нервной системы?

Что касается траекторий развития, то у людей с нарушениями нейроразвития, как правило, проявляются сохраняющиеся черты в ходе развития, с некоторой степенью улучшения, часто наблюдаемой с созреванием. Большинство людей с нейроразвивающимися расстройствакми демонстрируют худшие функциональные результаты во взрослой жизни по сравнению с нейротипичными людьми. Что касается специфических клинических признаков, невнимательность и трудности в социальном общении следуют относительно стабильной модели развития, в то время как другие признаки могут изменяться или проявляться по-разному с возрастом и развитием или даже заменяться признаками других психических расстройств (гетеротипическая преемственность).  Например, двигательная гиперактивность проявляет тенденцию к снижению в детстве и подростковом возрасте, но часто заменяется чувством внутреннего беспокойства во взрослом возрасте, которое также распространено при интернализованных состояниях ( Franke B, et.al., 2018). Кроме того, было высказано предположение, что стратегии поддержки и лечения могут не изменять естественный ход нейроразвивающих состояний, а скорее обеспечивать навыки для компенсации стабильных базовых проблем. 

Какие общие черты личности характерны для пациентов с нарушениями развития центральной нервной системы? 

Более низкие уровни контроля, требующего значительных усилий распространены при всех состояниях нейроразвития. Более высокие уровни отрицательной эмоциональности также часто встречаются при этих состояниях, хотя выражение этой области может частично различаться в зависимости от состояния: при расстройствах аутистического спектра и нарушениях интеллекта преобладают дистресс, страх, застенчивость и грусть, в то время как при синдромедефицита внимания и гиперактивности  -  гнев (Visser J, et.al.,2016).  Положительная эмоциональность/вспышка также демонстрирует специфичность при состояниях нейроразвития: более высокие уровни при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, но более низкие уровни при расстройствах аутистического спектра и нарушениях интеллекта (Strunz S, et.al., 2015).  

Почему важно при лечении нарушений развития нервной системы обращать внимание на проблемы интернализации и экстернализации? 

Лица с расстройствами нейроразвития часто испытывают другие психические расстройства, такие как проблемы интернализации и экстернализации, либо одновременно, либо на более поздних стадиях развития. Тем не менее, эти сопутствующие или появляющиеся позже состояния часто игнорируются в клинических условиях, поэтому пациенты с диагнозами нарушений нейроразвития сталкиваются со значительными препятствиями в получении поддержки для этих дополнительных состояний. 

Диагностика

Что представляет собой фенотип -ориентированный подход в диагностике дисморфии? 

За последние десятилетия клиническая модель распознавания дисморфического синдрома кардинально изменилась. До внедрения микро-матричного хромосомного анализа или, что еще важнее, секвенирования нового поколения, молекулярные тесты назначались на основании подозрений врачей, основанных на клиническом осмотре и анамнезе пациентов («фенотип-ориентированный подход»). В настоящее время мы вступили в эру обратной дисморфологии, где предпочтение отдается обратной- «генотип-ориентированной» модели генетической оценки

Инструменты формальной оценки развития

Как классифицируют инструменты формальной оценки развития?

Возраст ребенка и основная цель определяют набор инструментов  для формальной оценки развития. Она варьируется в зависимости от квалификации специалиста, а также потребностей и проблем семьи. Некоторые инструменты являются нормативно-ориентированными, а некоторые - ориентируются на определенные критерии. Нормативно-ориентированный тест — это стандартизированный процесс оценки ребенка по сравнению с результатами исследований его сверстников. Второй подход оценивает развитие ребенка по заранее определенным критериям. Например, он помогает измерить успеваемость всей группы, как в детском саду , так и в школе. 

Приведите примеры нормативно-ориентированных и ориентированных на критерии тестов используемых для формальной оценки развития?

Нормативно-ориентированный тест:

• BSID-4 - Шкала развития младенцев Бейли-4
• Опросник развития Баттелла, 3-е издание 

• DAYC-2: Оценка развития детей младшего возраста-2 

  Тесты, ориентированные на критерии:

• AEPS — Система оценки, анализа и планирования
• ELAP — Профиль достижений в области раннего обучения
• IDA-2: Оценка развития младенца и ребенка раннего возраста -2 

Что включает в себя нейропсихологическая оценка комплексного развития ребенка?

Концепция ранних синдромов, вызывающих беспокойство родителей и специалистов по поводу нарушений развития ребенка, сохраняющиеся в течение как минимум нескольких месяцев в раннем детстве  всегда следует воспринимать «серьезно», поскольку они могут быть ранними признаками нарушения развития. В первую очередь , требуют внимание (Gillberg, C., 2010) (при наличии очевидных проблем в двух или более симптомов ребенку следует проводить комплексную нейропсихологическую оценку и вести последующее наблюдение):

• общее развитие,
• двигательное ( моторное) развитие,
• реакции на сенсорные стимулы (сенсорное развитие),
• коммуникация/речь/язык
• когнитивная сфера (внимание, память, мышление)
• социальное взаимодействие,
• поведение, активность/импульсивность
• аффективная сфера ( особенности настроения, например, его колебания, раздражительность и др.)
• качество сна
• особенности питания
• нарушения сознания или судорожные приступы в анамнезе

В каком возрасте необходимо выявить и начать коррекцию нарушений развития? 

Диагностический процесс выявления нарушений развития обычно проводиться на протяжении чаще всего первых  2–3 лет. Пластичность развивающегося мозга наиболее выражена в течение первых 6 лет жизни, что указывает на то, что время постановки диагноза напрямую влияет на эффективность терапии; даже небольшие задержки значительно ухудшают возможности для оптимального развития (Reichow, B., et.al., 2018). Диагностика нарушений развития сложна, поскольку они обычно носят гетерогенный характер, с перекрывающимися профилями симптомов, вариабельными траекториями развития и частыми сопутствующими заболеваниями, осложняющими дифференциальную диагностику. Такие инструменты, как M-CHAT-R/F, ASQ, Bayley и HINE, повысили точность скрининга и сократили задержки направления к специалистам.

Какие нарушения развития можно выявить с помощью клинического обследования "ESSENCE"?

Клиническое обследование "ESSENCE" включает в себя (Gillberg, C., 2010):

•  расстройства аутистического спектра,
• синдром дефицита внимания и гиперактивности,
• тиковый синдром,
• нарушения речи и языка,
• нарушения координации движений,
• нарушения интеллектуального развития
• пограничное интеллектуальное функционирование 

Почему нарушения развития часто комбинируются между собой? 

Врачи и исследователи всегда должны учитывать сосуществование/коморбидность нарушений нейропсихического развития (если есть одно, то, вероятно, есть как минимум еще одно) и общие ранние признаки (такие признаки могут указывать, например, на синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройство аутистическаого спектра, нарушения координации движений – один, два или три).

Как можно сгруппировать ранние признаки нарушения развития?

Наиболее устойчивые ранние признаки нарушения развития можно сгруппировать по доменам NPMD (Araújo, L. A. D. , 2026): 

• моторные: задержка начала сидения ≥ 9 месяцев, отсутствие самостоятельной ходьбы 18 месяцев, отсутствие щипкового захвата 10 месяцев , асимметричные двигательные паттерны 12 месяцев;
• речевые: отсутствие лепета в возрасте 9–12 месяцев, отсутствие слов до 15–18 месяцев и отсутствие сочетаний из двух слов 24 месяца;
• социальные: отсутствие социальной улыбки, плохой зрительный контакт, дефицит совместного внимания и коммуникативных жестов;
• когнитивные и поведенческие: регрессия навыков, повторяющееся поведение, отсутствие символической игры, раздражительность или невнимательность;
• прочие: атипичные сенсорные реакции, нарушения сна и трудности с кормлением. 

На какие паттерны сенсорных реакций следует обращать внимание при расстройствах нейроразвития? 

Сенсорные особенности часто группируются в три мультимодальных паттерна реакции (Baranek, G. T., ET.AL., 2005): 

• сенсорная гипореактивность (т.е., сниженная или отсутствующая реакция на стимулы);
• сенсорная гиперреактивность (т.е., повышенная чувствительность или негативные реакции на стимулы);
• сенсорный интерес, повторение и поисковое поведение (SIRS; т.е., сильное увлечение определенными стимулами, тяга к стимулам или повторяющиеся сенсорно-обусловленные действия с частями тела или предметами).

Как меняется вес у детей с нарушениями нейроразвития? 

У детей с нарушениями развития чаще встречаются избыточный вес и ожирение по сравнению с детьми с типичным развитием, как в целом, так и среди подгрупп с выраженными поведенческими проблемами. Эти проблемы, связанные с обеспечением разнообразного и здорового питания у детей с нарушениями развития, могут быть значительными. Известно, что избирательные или ограничительные диеты чаще встречаются у детей с расстройствами аутистического спектра и другими нарушениями развития. Со стороны родителей также может иметь место преднамеренное ограничение питания в качестве терапии (например, ограничение глютена для облегчения симптомов). 

Коморбидность

Какие нарушения развития чаще всего сочетаются с эпилепсией? 

Частота эпилепсии значительно выше у детей с ограниченными возможностями, особенно с умственной отсталостью, аутизмом, черепно-мозговой травмой и церебральным параличом. Например, по некоторым оценкам, до 30% детей с аутизмом также имели судороги в подростковом возрасте (Mehta, U. C., et.al., 2004). 

 Исследования

Что показали нейрофизиологические исследования нарушений развития центральной нервной системы?

Данные нейрофизиологических исследований, особенно основанные на электроэнцефалографии, дополняют знания, полученные в результате нейровизуализации. Снижение амплитуд потенциалов, связанных с событиями (ERP), отражающих раннее сенсорное восприятие, такое как N1 и негативность несоответствия (MMN), часто отмечалось при расстройствах аутистического спектра и дислексии , тогда как ассоциации с синдромом дефицита внимания и нарушением координации развития кажутся более последовательными для сниженной MMN чем для компонентов N1 (Carruthers S, et.al., 2021). Что касается исследований электроэнцефалографии в состоянии покоя, повышенная мощность медленных колебаний (дельта и тета), которая, как полагают, отражает задержку созревания коры, неоднократно связывалась с расстройствами аутистического спектра, синдромом дефицита внимания и гиперактивности и трудностями в обучении. 

Исследования вызванных потенциалов

Почему при нарушениях нейроразвития проводят исследования слуховых вызванных потенциалов? 

Слуховые вызванные потенциалы ствола мозга (ABR) - неинвазивный метод, измеряющий реакцию слухового нерва и ствола мозга на звук, позволяющий получить информацию о функции ствола мозга и внутреннего уха, а также о цепях, соединяющих эти структуры. эти вызванные потенциалы используются для оценки потери слуха, включая как кондуктивные, так и сенсоневральные компоненты, но также перспективны и в качестве инструмента сенсорного скрининга для других нарушений. С помощью ABR были выявлены неврологические различия в реакции на звук у детей и взрослых с расстройством аутистического спектра, у лиц с умственной отсталостью, нарушениями речи и обучения и дислексией. Большая часть этих исследований нарушений развития использовала надпороговые ABR, которые обеспечивают более выраженные ответы с лучше определенными пиками по сравнению со скрининговыми ABR. 

Что измеряет ABR и как его показатели связаны с вербальной коммуникацией? 

Как и в случае с расстройствами аутистического спектра, сообщалось о схожих задержках латентности АBR у новорожденных, у детей, которым впоследствии был поставлен диагноз cиндром нарушения речи. Дети с этими расстройствами, по-видимому, обрабатывают акустические сигналы на уровне ствола головного мозга по-разному в младенческом возрасте по сравнению с другими детьми. Таким образом, ABR -  это эффективный, неинвазивный способ измерения дефицита слухового пути. ABR измеряет обработку звука мозгом, связанную с развитием различных способностей, включая кодирование звуков речи и вербальную коммуникацию (Delgado, C., et.al., 2022). 

Магнитно-резонансное сканирование 

Что показали исследования нейровизуализации при нарушениях развития центральной нервной счистемы?

Структурные и функциональные исследования магнитно-резонансной томографии  указывают на наличие в значительной степени общих закономерностей структуры и функционирования мозга в сетях, важных для исполнительной функции и когнитивного/моторного контроля при состояниях нейроразвития. В частности, схожие паттерны нарушений структуры серого вещества наблюдались в лобных, височных, теменных и стриато-таламических сетях, поддерживающих когнитивный контроль и целенаправленное принятие решений при расстройствах аутистического спектра  и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (Dougherty C., et.al., 2016).  Мега- и мета-анализы обнаружили связь этих расстройств с меньшим объемом серого вещества в вентромедиальной орбитофронтальной коре и базальных ганглиях, миндалевидном теле и гиппокампе, а также с меньшей площадью поверхности коры и толщиной в лобных, височных и теменных областях ( Via E, et.al., 2011). Что касается функционирования мозга, атипичные активации в лобно-стриарных мозговых цепях и базальных ганглиях, по-видимому, чаще всего связаны с  этими расстройствами и нарушениями речи. Метаанализы показывают недостаточную активацию, связанную с когнитивным и ингибиторным контролем в латеральных/медиальных лобно-стриарных сетях при синдроме дефицита внимания и гиперактивности. (McCarthy H, et.al., 2014).

Как подготовить младенца к проведению исследований магнитно-резонасного сканирования? 

Для повышения вероятности естественного сна во время магнитно-резонансного  сканирование проводится вечером, младенцам предоставляляются наушники, их кормят и укачивают. Для обеспечения продолжительного сна, уменьшения движений и выравнивания головы по средней линии младенцев пеленают в слинг, а вокруг головы размещали поролоновые блоки. 

Какие современные методы магнитно- резонансной томографии позволяют получить более точные изображения белого вещества мозга у младенцев?

Обычно для исследования состояния белого веществ вещества мозга используется модель диффузионно-тензорной визуализации (DTI), в частности, для изучения взаимосвязи между микроструктурой белого вещества и результатами нейроразвития. Однако, DTI неточна из-за  неспособности различать пересекающиеся волоконные структуры, что создает проблемы в выявлении различий в микроструктуре белого вещества во многих основных трактах белого вещества. Последние достижения в анализе диффузионной магнтно-резонасной томографии, включая анализ на основе фикселей и методы ограниченной сферической деконволюции (CSD), решили эту проблему пересекающихся волокон.

Что понимается под термином "анализ на основе фикселей"? 

Анализ на основе фикселей (FBA) — это метод статистического анализа специфических для волокон показателей, включая плотность волокон (FD), поперечное сечение пучка волокон (FC) и комбинированную плотность волокон и поперечное сечение пучка (FDC) в каждой популяции волокон в вокселе (называемом «фикселем») (Dhollander, T., et.al., 2024). В этом плане перспективна оценка изменений FD, FC и FDC в областях, связанных с двигательным обучением (левый и правый кортикоспинальный тракты; левые и правые мозжечковые ножки; подобласти мозолистого тела), с двигательными и когнитивными особенностями развития ребенка. 

Родители детей с нарушениями развития

Какие стрессоры влияют на родителей детей с нарушениями развития? 

К распространенным стрессорам относятся: 

• управление симптомами расстройств ребенка,  
• сопутствующие расстройству проблемы с поведением,
• навигация по системам оказания помощи,
• стигматизация
• социальная изоляция. 

Какие проблемы имеют место у родителей детей с задержкой развития? 

По сравнению с другими родителями, родители детей с нарушениями развития сообщают о плохом психическом здоровье  и сталкиваются с повышенным риском неврологических и соматических заболеваний. 

Лечение нарушений развития

Эффективность

Насколько перспективна терапия нарушений развития?

Мозг младенца демонстрирует высокую нейропластичность и множество «окон возможностей», критических периодов, в течение которых определенные нейронные цепи более чувствительны к воздействию окружающей среды и вмешательствам, особенно в первые годы жизни, что означает, что нейронные связи могут укрепляться или перестраиваться в соответствии с полученными стимулами (Nelson, C. A., & Gabard-Durnam, L. J., 2020). В раннем детстве существуют четко определенные периоды развития речи, зрения, двигательных функций и социально-эмоциональных навыков. Исследования в области нейровизуализации и нейрофизиологии показывают, что в эти периоды мозг подвергается интенсивному формированию новых связей, синаптической обрезке и миелинизации — процессам, которые совершенствуют нейронные сети, делая их более эффективными. При адекватной стимуляции эти цепи консолидируются и определяют усвоение определенного навыка; при задержке без вмешательства может произойти повреждение, которое впоследствии трудно обратить вспять.

Фармакотерапия 

Какие препараты используются для лечение нарушений развития центральной нервной системы?

Стимулирующие препараты в целом улучшают такие характеристики, как невнимательность, гиперактивность и импульсивность, академическую успеваемость по математической продуктивности, точности математических вычислений и скорости чтения, результаты, связанные с координацией движений и когнитивными показателями у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, но также и с расстройствами аутистического спектра. Социальное взаимодействие и стереотипное поведение, не показывают улучшений при приеме стимуляторов. 

Психотропные препараты 

В чем заключается опасность лечения нарушений нейроразвития с помощью психотропных препаратов? 

Фармакотерапия часто рассматриваются как часть индивидуального плана лечения психических расстройств. Однако, непропорциональное использование фармакотерапии среди людей с интеллектуальными нарушениями вызывает беспокойство из-за потенциальных долгосрочных побочных эффектов. Правда, некоторые исследователи отмечают, что полифармакология довольно распространена среди людей с интеллектуальными нарушениями, особенно при одновременном применении антипсихотиков и антидепрессантов, часто без надлежащего контроля дозировки и побочных эффектов. 

Чем может быть полезна тарапия нарушений развития психотропными препаратами? 

Наряду с рисками, связанными с длительным и краткосрочным применением психотропных препаратов, существуют и некоторые потенциальные преимущества. Фармакотерапия может обеспечить относительно быстрое улучшение симптомов, что может быть весьма полезно, особенно в случаях, когда психические расстройства сопровождаются обострением проблем с поведением. 

Какая взаимосвязь между фармакотерапией и психотерапией детей с нарушением нейроразвития? 

Мета- анализ психологических методов лечения среди людей с нарушениями интеллекта показал, что, хотя терапия в целом оказывала небольшой, но значимый эффект, реакция на терапию часто проявлялась позже, чем ожидалось, у людей с нарушениями интеллекта. Это означает, что фармакотерапия психотропными препаратами может оставаться предпочтительным методом лечения на ранних стадиях, пока не проявится эффект от психотерапии.

Какие основные показания к назначению пациентам с нарушениями развития психотропных препаратов? 

Тревожные, аффективные и психотические расстройства являются основными факторами, определяющими выбор фармакотерапии психотропными препаратами. Разработанные алгоритмы прогнозирования эффекта этих препаратов, является положительным результатом, указывающим на использование лекарственных препаратов, в целом соответствующее рекомендациям по назначению

С какой целью и с какого возраста детям с задержкой развития назначается сертралин? 

Сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, широко используется для лечения тревожности у пациентов с задержкой психического развития , например, при синдромоме ломкой Х-хромосомы, часто начиная с второго или третьего года жизни, когда появляются симптомы. У маленьких детей с аутизмом наблюдается дефицит выработки серотонина в головном мозге , а метаболомные исследования лимфобластоидных линий всех типов аутизма , демонстрируют снижение активности ферментов, приводящих к выработке серотонина из триптофана. Поэтому сертралин может рассматриваться как целенаправленное лечение задержки психическогоразвития.

Какой механизм действия акампросата? 

Акампросат - препарат, одобренный для поддержания воздержания от алкоголя, в последнее время находится в центре внимания исследований из-за его потенциальных плейотропных эффектов, влияющих на нейротрансмиссию глутамата и Ггамма -аминомасляннйо кислоты. Точный механизм его действия остается не до конца понятным, но может включать воздействие на множество рецепторов с потенциальным антагонизмом mGluR5 . В исследовании с участием 3 человек акампросат был связан с увеличением использования социально-коммуникативного языка, содержание которого стало более подходящим для дискуссии; однако этот эффект не сопровождался значительными улучшениями невербальных аспектов общения, таких как взгляд, на основании отчетов родителей или интервью с врачом.

Какие показания для назначения ловастатина? 

Исследования также показали, что ловастатин, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы, используемый для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеролемии, ингибирует путь активации RAS-MAPK-ERK1/2 . Было также показано, что этот препарат нормализует избыточный синтез белка и может предотвратить эпилептогенез в модели мышей с нокаутом гена FMR1 , что является функциональным следствием повышенного синтеза белка при синдроме ломкой Х-хромосомы (Osterweil, E.  et.al., 2013). Открытое исследование с участием 15 человек с синдромом ломкой Х-хромосомы в течение 12 недель показало значительное улучшение аномального поведения, измеренное по общему баллу контрольного списка аномального поведения сообщества (ABC-C), и адаптивных навыков по всем трем областям (коммуникация, бытовые навыки и социализация) шкал адаптивного поведения Винеланда, второе издание (VABS-II). Ловастатин хорошо переносился, наблюдались преходящие и легкие побочные эффекты/ Проводятся дальнейшие клинические исследования ловастатина в сочетании с PILI и комбинированным лечением ловастатином и миноциклином (Çaku, A., et.al., 2014).  

Каким образом миноциклин влияет на активность микроглии?

Лечение миноциклином - противовоспалительным тетрациклином, который активно пересекает гематоэнцефалический барьер и модулирует (но неспецифически) микроглию, наблюдалось улучшение поведения, восстановление фагоцитарной активности и снижение уровней TNF-α, IL-1β (Mattei D, et.al., 2017). Поскольку миноциклин истощает кишечную микробиоту хозяина, вполне вероятно, что это взаимодействие или его отсутствие формирует реакции микроглии.  Открытое исследование у детей с аутизмом с историей регрессии показало, что 6-месячное лечение миноциклином снизило сывороточные уровни IL-8 у 7 из 10 детей (Pardo C., et.al., 2012). Точные механизмы, лежащие в основе воздействия добавок микробиома на развитие и созревание микроглии, остаются неясными, но можно предположить, что они могут работать, модулируя различные пути коммуникации микроглии кишечника и мозга. 

Какие перспективы лечения задержки психического развития и расстройств аутистического спектра?

В настоящее время разрабатывается множество новых таргетных методов лечения, которые еще не доступны в клинической практике, таких как трофинетид, AFQ056, арбаклофен и габоксадол, и эти новые препараты могут показать эффективность в текущих или будущих контролируемых исследованиях. . В какой-то момент в будущем возможно, что для лечения наследственных синдромом также станут доступны методы терапии стволовыми клетками и генного редактирования (Berry-Kravis, E., et.al., 2018).

Психотерапия 

Какие методы психотерапии используются для улучшения самоконтроля у детей с умственной отсталостью и задержкой психического развития? 

Когнитивная-поведенческая терапия является эмпирически подтвержденным методом лечения для людей с расстройствами спектра аутизма и синдромом дефицита внимания и повышенной активности.  Одним из необходимых для приобретения и сохранения навыков у людей с интеллектуальными нарушениями является самоконтроль, который определяется как процесс наблюдения и регистрации собственного поведения (Cooper J., et al., 2020) и обычно включает предоставление доступа к специальным материалам для регистрации поведения. Примерами таких материалов являются бумага с клетками для отметки (например, Koegel & Koegel, 1990), жетоны (например, Newman et al.,1997), счетчики (например, Koegel et al., 1992) или цифровые приложения на мобильных устройствах (Cook & Sayeski, 2022).  

Как выглядит протокол поведенческой терапии детей с нарушениями развития? 

Протокол терапии поведения основан на стратегиях изменения поведения с помощью:

• анализа задач,
• позитивного подкрепления,
• дифференцированного подкрепления (подкрепление кооперативного поведения при игнорировании поведения, противоположного этому),
• подавления избегания (блокирование или изменения направление непослушного поведения),
• контр-кондиционирования (предоставление предпочтительных занятий, сочетающих приятный опыт с обычно стрессовой ситуацией)
• формирования поведения (дифференцированное подкрепление большей кооперации с течением времени).

Когнитивная реабилитация 

Какая эффективность когнитивной реабилитации при задержки психического развития? 

Результаты мета-анализа показывают, что терапия нарушение когнитивной сферы, ее функций связана со средним размером эффекта по сравнению с результатами, полученными в мета-анализе эффективности улучшения крупной моторики у детей с нарушениями развития. Однако, когнитивная терапия может быть использована как метод приобретения адаптивного поведения, который можно применять вместе с трудотерапией в реабилитационном центре (Lucas, B.et.al., 2016). 

Чем может быть полезно видео-моделирование для детей с нарушениями развития нервной системы? 

В одном исследовании театральное вмешательство использовалось для улучшения социальных отношений и адаптивного поведения посредством видео-моделирования и тренировки концентрации, когда участники визуально обводили контуры с противоположного экрана (Corbett, B., et.al., 2016). 

Трудотерапия 

Какую роль играет трудотерапия в лечении нарушений развития нервной системы? 

Дети с нарушениями развития нервной системы, получающие трудотерапию в раннем детстве , могут выполнять различные задачи в соответствии со своими когнитивными способностями

Социальная терапия

Какие клинические индикаторы эффективности психотерапии и социотерапии при нарушениях развития? 

Трансдиагностические черты (исполнительное функционирование и регуляция эмоций) предсказывают эффективность интенсивной программы коррекции поведения. Что касается стратегий поддержки и лечения, есть доказательства того, что коррекция социальных проблем, общих для многих нейроразвивающих состояний, путем разработки вмешательств вокруг социальных навыков, а не диагнозов, может быть более полезным и экономически эффективным. 

Какие особенности социальных сетей родителей детей с нарушениями развития? 

Родители детей с нарушениями развития чаще имеют «ограниченные/с плохой поддержкой социальные сети".  Социальная поддержка еще более важна для дифференциации типов сетей родителей детей с нарушениями развития, в то время как социальная интеграция более развита среди родителей детей без нарушений развития. 

Почему интеллектуальная недостаточность молодых людей остается постоянным травмирующим фактором для их родителей? 

Интеллектуальная недостаточность носит пожизненный характер, и родители часто продолжают оказывать ежедневную поддержку и помощь даже тогда, когда их дети достигают совершеннолетия. 

При каких нарушениях развития дети дошкольного возраста получают право на специальное образование?

Умственная отсталость и специфические нарушения обучения являются двумя наиболее распространенными категориями, определяющими право на получение специального образования для детей дошкольного возраста, у которых первоначально была диагностирована задержка развития, и которые продолжают получать услуги специального образования в начальной школе

Какую роль играют социальные сети в помощи детям с нарушениями развития? 

Несколько исследований продемонстрировали эффективность социальных сетей для повышения адекватного поведения у людей с интеллектуальными нарушениями, таких как вовлечение в выполнение академических задач и их завершение (Risse, M. et.al., 2023). Межличностная синхронность является дополнительной программой для социальной инициации, а социально синхронизированное взаимодействие у малышей накладывается на существующее комплексную групповую терапию. 

Перспективные направления лечения нарушений развития нервной системы

Какую роль играет игровая терапия в развитии младенцев? 

Ранние методы коррекции нарушений развития, например, такие как программа поддержки игрового исследования и раннего развития (SPEEDI2), связаны с улучшением его результатов, в частности, у недоношенных детей (Finlayson, F., et.al., 2020). 

Какие основные фазы можно выделить в игровой терапии?

Фаза 1 состоит из 5 занятий в течение 3 недель и направлена ​​на помощь родителям в изучении программы, определении оптимального времени для предоставления возможностей обучения и балансировании двигательной, когнитивной и социальной практики для младенца, который может быстро уставать и иметь проблемы с саморегуляцией. Фаза 2 состоит из 20-минутных ежедневных игровых занятий, проводимых родителями, направленных на повышение когнитивного и двигательного развития в течение 3 месяцев, а также 5 занятий на дому или в клинике, в ходе которых врач и психолог, а также родитель совместно определяют идеальный уровень развития младенца. Занятия, включенные в программу для родителей, способствуют развитию таких навыков, как контроль головы, хватание, пинки и время на животе, а также самостоятельных движений, их вариативности, взаимодействия с предметами и социального взаимодействия.

Какая терапия полезна у детей старшего возраста с церебральным параличом?

У детей старшего возраста с черепно-мозговой травмой и церебральным параличом наблюдалась реорганизация тракта "кора - спинной мозг" после проведения терапии, направленной на ограничение движений, и интенсивной двухсторонней мануальной терапии кисти и руки, включая нижние конечности (Bleyenheuft, Y., et.al., 2015).

Почему глубокая стимуляция мозга перспективна в плане лечения нарушений интеллекта? 

Помимо специфических эффектов на клетки мозга, несколько исследователей выявили изменения пластичности синапсов, активности нейронных цепей и их созревание после стимуляции мозга. Более того, оказалось, что глубокая стимуляция мозга (DBS), в частности, его свода у мышиной модели синдрома Ретта улучшает обучение и память, нормализует пластичность гиппокампа и усиливает нейрогенез (Hao, S., et.al., 2015). Можно полагать, что аналогичная глубокая стимуляция мозга улучшит обучение и память у большего числа людей с нарушениями интеллекта независимо от их генетической основы.

Насколько перспективно лечение нарушений развития с помощью антисмысловых олигонуклеотидов? 

Нормализация уровней MeCP2 с помощью анти-смысловых олигонуклеотидов (ASO) может обратить вспять симптомы, подобные заболеваниям, в мышиной модели синдрома дупликации гена MECP2 у человека (Sztainberg, Y., et.al. 2015). Успешное применение ASO для лечения нарушений, вызванных дупликацией гена, окажет влияние на многие нарушения интеллекта, вызванные дупликацией, включая синдром Дауна.

Насколько перспективно лечение нарушений развития с помощью нейропротекторных пептидов и генной терапии? 

На сегодняшний день существует несколько исследований, изучающих потенциальные методы терапии, включая нейропротекторные пептиды для модуляции сетевой активности и восстановления баланса возбуждения/торможения, а также генную терапию (Katz, D. et.al., 2016). 

Какие требования должны соблюдаться при разработке новых методов лечения нарушений развития нервной системы? 

Главными проблемами любой терапии нарушений развития следует считать безопасность, устойчивость положительных результатов и надежные методы оценки потенциальной пользы в клинических условиях. Сбор ключевой клинической информации о скорости прогрессирующего течения заболевания и его течении в ходе исследований естественного течения и функции мозга будет определять направления клинических испытаний (фармакологических, генетических или электрофизиологических) в будущем.

Современные классификации психических расстройств не предоставляют эффективных инструментов для рассмотрения широко распространенного совместного возникновения и совпадения между предположительно различными состояниями, а также их гетерогенности внутри расстройства, не распознают лиц с подпороговыми, но прогрессирующими психоневрологических расстройств, которым была бы полезна ранняя профилактика и лечение. 

Трансдиагностические размерные подходы – включая Иерархическую таксономию психопатологии (HiTOP), иерархические этиологические таксономии и Критерии исследовательской области (RDoC)  предоставляют эмпирически обоснованные рамки для концептуализации психических расстройств размерно.

Приложение

Ранние признаки, указывающие на интеллектуальную недостаточность, следующие: 

• 0–6 месяцев

  отложенная социальная улыбка, мало интереса к лицам или окружающим раздражителям, стойкая гипотония.

• 6–12 месяцев

  задержка в удержании сидячего положения, некачественная имитация звуков или выражений, трудности с поддержанием зрительного контакта, отсутствие лепета до 9 месяцев, не отвечает на сообщения по имени спустя 9 месяцев.

• 12–18 месяцев

  отсутствие способности к самостоятельной ходьбе до 18 месяцев, отсутствие значимых слов 

  - до 15–18 месяцев, сложности с функциональным анализом объектов, ограниченный словарный запас, трудности с пониманием простых команд.

• 18–24 месяцев

  чрезмерная зависимость от простых действий (кормление, одевание, манипулирование игрушками), трудности с захватом предметов пальцами или манипулированием мелкими объектами. задержка в развитии самостоятельности (кормление, одевание, приучение к туалету).

• Дошкольное образование

  задержка или отсутствие символической игры, сложности с простыми правилами социальных игр, невнятная речь, лексические ограничения, грамматические недостатки, усиление зависимости от личной гигиены, 

  Области глобальной задержки развития как маркеры риска интеллектуальной недостаточности

   

  Речь/Коммуникация: отсутствие лепета до 9 месяцев; невосприимчивость к имени после 9 месяцев; отсутствие речи до 15-18 месяцев.

  Когнитивные нарушения: трудности с имитацией жестов, решением простых задач или отсутствие интереса к изучению окружающей среды.

  Мелкая моторика: трудности с манипулированием мелкими предметами (например, захват пальцами).

  Развитие крупной моторики: задержка в освоении навыков переворачивания (>6 месяцев), сидения (>9 месяцев), ползания (>12 месяцев), ходьбы (>18 месяцев).

  Социально-адаптивные факторы: снижение зрительного контакта, задержка в развитии самостоятельности (кормление, одевание).

Шкала развития младенцев и детей раннего возраста

Терминология

С какой целью используется шкала Бейли? 

Шкала развития младенцев и детей раннего возраста Бейли, 4-е издание (Бейли-IV) — это нормативно-ориентированный тест, оценивающий области развития, включая когнитивные и моторные, у младенцев в возрасте от 3 до 42 месяцев (Bayley, N. , 2006).

История 

Когда и кем была разработана шкала Бейли? 

Шкала развития младенцев и детей раннего возраста Бейли (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID) — это обширный формальный инструмент оценки развития, предназначенный для диагностики задержек развития в раннем детстве. BSID — это общепринятое сокращение для Шкалы развития младенцев и детей раннего возраста Бейли. Баллы BSID получены на основе нормативно-ориентированной оценки развития детей раннего возраста. Нэнси Бейли опубликовала первую версию BSID в 1969 году.  Первая версия BSID оценивала двигательные и умственные способности в возрастной группе от 3 до 28 месяцев. Во втором издании BSID, опубликованном в 1993 году, была добавлена ​​шкала оценки поведения и расширена возрастная группа с 1 до 42 месяцев. 

Какие основные компоненты развития оценивает BSID-III?

BSID-III, опубликованная в 2006 году, оценивала развитие в возрасте от 1 до 42 месяцев по 5 областям: 

• когнитивные функции,
• двигательные навыки,
• речь,
• социально-эмоциональное развитие
• адаптивное поведение. 

BSID 4 была опубликована в 2019 году и в настоящее время используется. BSID 4 сохранила 5 областей из BSID III.

Сколько времени требуется для прохождения шкалы BSID 4?

В настоящее время используется версия BSID 4, опубликованная в 2019 году. BSID 4 экономит время и обладает большей клинической чувствительностью и точностью по сравнению с BSID 3. Для прохождения теста требуется от 30 до 70 минут. 

Какая разница между BSID III и BSID 4 ?

1. В BSID III используется дихотомическая система подсчета баллов (1, 0), тогда как в BSID4 — политомическая (2, 1, 0).
2. По сравнению с BSID III, прохождение оценки по BSID 4 занимает примерно на 30% меньше времени.
3. В документе BSID 4 содержатся вопросы для лиц, осуществляющих уход.
4. В BSID III подсчет баллов осуществляется с помощью программного обеспечения. Для BSID 4 требуется веб-администрирование.
5. BSID 4 сохраняет те же 5 доменов, что и BSID III. Однако количество элементов в каждом разделе уменьшилось.
6. В каждом домене BSID III содержится следующее количество элементов.
   • Шкала когнитивных функций — 91 пункт
   • Шкала оценки языковых навыков — 49 пунктов в рецептивной и 48 пунктов в экспрессивной областях.
   • Шкала оценки моторики — 66 пунктов в области мелкой моторики и 72 пункта в области крупной моторики.
   • Шкала социально-эмоционального развития, разработанная на основе диаграммы Гринспена.
   • Шкала адаптивного поведения, разработанная на основе системы оценки адаптивного поведения ABAS.
7. BSID4 содержит следующее количество элементов
   • Шкала когнитивных функций — 81 пункт
   • Шкала оценки языковых навыков — 42 пункта в рецептивной и 37 пунктов в экспрессивной областях.
   • Шкала оценки моторики — 46 пунктов в области мелкой моторики и 58 пунктов в области крупной моторики.
   • Шкала социально-эмоционального развития не изменена по сравнению с версией Bayley III.
   • Шкала адаптивного поведения использует систему оценки поведения Vineland.

Комплект BSID 

Что включает в себя комплект BSID?

Каждый комплект BSID включает в себя руководство, бланки, брошюру для оценки двигательных реакций, анкеты по социально-эмоциональному и адаптивному поведению, отчеты для лиц, осуществляющих уход, контрольный список наблюдений и набор манипулятивных материалов. Для оценки когнитивных, языковых и двигательных навыков требуется устройство с веб-интерфейсом. Анкета для лиц, осуществляющих уход, включает социально-эмоциональные и адаптивные аспекты. Баллы выставляются в политомической системе, от 0 до 2. В системе BSID-4 2 означает «мастерство», 1 — «начинающееся», а 0 — «отсутствие». После оценки специалист подводит итоги стандартных и шкалированных баллов. Для проведения BSID требуется обучение, которое проводится посредством вебинаров и семинаров. Родителям рекомендуется не разговаривать с ребенком и не помогать ему во время обследования, чтобы избежать искажений результатов. 

Литература 

Arora NK, Nair MKC, Gulati S et al. Neurodevelopmental disorders in children aged 2‐9 years: population‐based burden estimates across five regions in India. PLoS Med 2018;15:e1002615.

Carruthers S, Michelini G, Kitsune V et al. Early neurophysiological stimulus processing during a performance‐monitoring task differentiates women with bipolar disorder from women with ADHD. Psychiatry Res 2021;303:114088.

Dougherty CC, Evans DW, Myers SM et al. A comparison of structural brain imaging findings in autism spectrum disorder and attention‐deficit hyperactivity disorder. Neuropsychol Rev 2016;26:25‐43

Franke B, Michelini G, Asherson P et al. Live fast, die young? A review on the developmental trajectories of ADHD across the lifespan. Eur Neuropsychopharmacol 2018;28:1059‐88.

Gidziela A, Ahmadzadeh YI, Michelini G et al. Genetic influences on neurodevelopmental disorders and their overlap with co‐occurring conditions in childhood and adolescence: a meta‐analysis. medRxiv 2022.02.17.22271089

McCarthy H, Skokauskas N, Frodl T. Identifying a consistent pattern of neural function in attention deficit hyperactivity disorder: a meta‐analysis. Psychol Med 2014;44:869‐80.

Michelini G, Barch DM, Tian Y et al. Delineating and validating higher‐order dimensions of psychopathology in the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) study. Transl Psychiatry 2019;9:261

Michelini G., et.al. Where do neurodevelopmental conditions fit in transdiagnostic psychiatric frameworks? Incorporating a new neurodevelopmental spectrum. World Psychiatry. 2024 Oct; 23(3): 333–357.

Strunz S, Westphal L, Ritter K et al. Personality pathology of adults with autism spectrum disorder without accompanying intellectual impairment in comparison to adults with personality disorders. J Autism Dev Disord 2015;45:4026‐38.

Watson D, Levin‐Aspenson HF, Waszczuk MA et al. Validity and utility of Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (hitop): iii. Emotional dysfunction superspectrum. World Psychiatry 2022;21:26‐54

 Via E, Radua J, Cardoner N et al. Meta‐analysis of gray matter abnormalities in autism spectrum disorder: should Asperger disorder be subsumed under a broader umbrella of autistic spectrum disorder? Arch Gen Psychiatry 2011;68:409‐18

Visser JC, Rommelse NNJ, Greven CU et al. Autism spectrum disorder and attention‐deficit/hyperactivity disorder in early childhood: a review of unique and shared characteristics and developmental antecedents. Neurosci Biobehav Rev 2016;65:229‐63.

Almehmadi KA, Tsilioni I, Theoharides TC. Increased expression of miR-155p5 in amygdala of children with autism spectrum disorder. Autism Res. 2020;13:18–23. 

American Psychiatric Association. (2022). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. American Psychiatric Association Publishing.

Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., & Zoghbi, H. Y. (1999). Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature genetics, 23(2), 185-188.

Anderson, S. A., Marín, O., Horn, C., Jennings, K., & Rubenstein, J. L. (2001). Distinct cortical migrations from the medial and lateral ganglionic eminences. Development, 128(3), 353-363.

Andriyani, R., Fadlyana, E., & Tarigan, R. (2023). Factors affecting the developmental status of children aged 6 months to 2 years in urban and rural areas. Children, 10(7), 1214.

Araújo, L. A. D. (2026). Warning signs for identifying neurodevelopmental disorders: a systematic literature review. Jornal de pediatria, 102(Suppl 1), 101478.

Baranek, G. T., Parham, L. D., & Bodfish, J. W. (2005). Handbook of autism and pervasive developmental disorders. Assessment, interventions and policy, 2, 831-857.

Bayley, N. (2006). Bayley scales of infant and toddler development. PsychCorp. San Antonio TX.

Berry-Kravis, E. M., Lindemann, L., Jønch, A. E., Apostol, G., Bear, M. F., Carpenter, R. L., ... & Jacquemont, S. (2018). Drug development for neurodevelopmental disorders: lessons learned from fragile X syndrome. Nature reviews Drug discovery, 17(4), 280-299.

Bleyenheuft, Y., Dricot, L., Gilis, N., Kuo, H. C., Grandin, C., Bleyenheuft, C., ... & Friel, K. M. (2015). Capturing neuroplastic changes after bimanual intensive rehabilitation in children with unilateral spastic cerebral palsy: a combined DTI, TMS and fMRI pilot study. Research in Developmental Disabilities, 43, 136-149.

Bowers, M. R., & Reist, N. E. (2020). Synaptotagmin: mechanisms of an electrostatic switch. Neuroscience letters, 722, 134834.

Butera, C. D., Rhee, C., Kelly, C. E., Dhollander, T., Thompson, D. K., Wisnowski, J., ... & Dusing, S. C. (2022). Effect of a NICU to home physical therapy intervention on white matter trajectories, motor skills, and problem-solving skills of infants born very preterm: a case series. Journal of Personalized Medicine, 12(12), 2024.

Campbell, S. K. (2012). The Test of Infant Motor Performance: Test User's Manual Version 3.0 for the TIMP Version 5. Infant Motor Performance Scales, LLC.

Carvill, G. L., & Mefford, H. C. (2015). Next-generation sequencing in intellectual disability. Journal of pediatric genetics, 4(03), 128-135.

Çaku, A., Pellerin, D., Bouvier, P., Riou, E., & Corbin, F. (2014). Effect of lovastatin on behavior in children and adults with fragile X syndrome: An open‐label study. American journal of medical genetics Part A, 164(11), 2834-2842.

Cooper, J. O., Heron, T., & Heward, W. L. (2020). Applied behavior analysis. Pearson UK.

Corbett, B. A., Key, A. P., Qualls, L., Fecteau, S., Newsom, C., Coke, C., & Yoder, P. (2016). Improvement in social competence using a randomized trial of a theatre intervention for children with autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders, 46(2), 658-672.

Davidson, C. D., Ali, N. F., Micsenyi, M. C., Stephney, G., Renault, S., Dobrenis, K., ... & Walkley, S. U. (2009). Chronic cyclodextrin treatment of murine Niemann-Pick C disease ameliorates neuronal cholesterol and glycosphingolipid storage and disease progression. PloS one, 4(9), e6951.

Delgado, C. F., Simpson, E. A., Zeng, G., Delgado, R. E., & Miron, O. (2023). Newborn auditory brainstem responses in children with developmental disabilities. Journal of autism and developmental disorders, 53(2), 776-788.

Deykin, E. Y., & MacMahon, B. (1979). The incidence of seizures among children with autistic symptoms. The American journal of psychiatry, 136(10), 1310-1312.

de Vries, L. S., Van Haastert, I. C., Benders, M. J., & Groenendaal, F. (2011, October). Myth: cerebral palsy cannot be predicted by neonatal brain imaging. In Seminars in Fetal and Neonatal Medicine (Vol. 16, No. 5, pp. 279-287). WB Saunders.

Dhollander, T., Clemente, A., Singh, M., Boonstra, F., Civier, O., Duque, J. D., ... & Caeyenberghs, K. (2021). Fixel-based analysis of diffusion MRI: methods, applications, challenges and opportunities. Neuroimage, 241, 118417.

Doulabi, M. A., Sajedi, F., Vameghi, R., Mazaheri, M. A., & Baghban, A. A. (2017). Socioeconomic status index to interpret inequalities in child development. Iranian journal of child neurology, 11(2), 13.

Emerson, E., Kiernan, C., Alborz, A., Reeves, D., Mason, H., Swarbrick, R., ... & Hatton, C. (2001). The prevalence of challenging behaviors: A total population study. Research in developmental disabilities, 22(1), 77-93.

Erickson, C. A., Davenport, M. H., Schaefer, T. L., Wink, L. K., Pedapati, E. V., Sweeney, J. A., ... & Berry-Kravis, E. (2017). Fragile X targeted pharmacotherapy: lessons learned and future directions. Journal of neurodevelopmental disorders, 9(1), 7.

Finlayson, F., Olsen, J., Dusing, S. C., Guzzetta, A., Eeles, A., & Spittle, A. (2020). Supporting Play, Exploration, and Early Development Intervention (SPEEDI) for preterm infants: A feasibility randomised controlled trial in an Australian context. Early Human Development, 151, 105172.

Folstein, S., & Rutter, M. (1977). Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs. Journal of Child psychology and Psychiatry, 18(4), 297-321.

Gandal, M. J., Haney, J. R., Parikshak, N. N., Leppa, V., Ramaswami, G., Hartl, C., ... & Geschwind, D. H. (2018). Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. Science, 359(6376), 693-697.

Geldof, C. J. A., Van Wassenaer, A. G., De Kieviet, J. F., Kok, J. H., & Oosterlaan, J. (2012). Visual perception and visual-motor integration in very preterm and/or very low birth weight children: a meta-analysis. Research in developmental disabilities, 33(2), 726-736.

Gillberg, C. (2010). The ESSENCE in child psychiatry: early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. Research in developmental disabilities, 31(6), 1543-1551.

Goldfischer, S., Collins, J., Rapin, I., Coltoff-Schiller, B., Chang, C. H., Nigro, M., ... & Lazarow, P. B. (1985). Peroxisomal defects in neonatal-onset and X-linked adrenoleukodystrophies. Science, 227, 67-71.

John, A., Ng‐Cordell, E., Hanna, N., Brkic, D., & Baker, K. (2021). The neurodevelopmental spectrum of synaptic vesicle cycling disorders. Journal of neurochemistry, 157(2), 208-228.

Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., & Ramos, O. (1983). A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 14(4), 471-479.

Hatakenaka, Y., Hachiya, K., Ikezoe, S., Åsberg Johnels, J., & Gillberg, C. (2022). How accurately does the information on motor development collected during health checkups for infants predict the diagnosis of neurodevelopmental disorders?–a bayesian network model-based study. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2405-2420.

Hao, S., Tang, B., Wu, Z., Ure, K., Sun, Y., Tao, H., ... & Tang, J. (2015). Forniceal deep brain stimulation rescues hippocampal memory in Rett syndrome mice. Nature, 526(7573), 430-434.

Hazlett, H. C., Gu, H., Munsell, B. C., Kim, S. H., Styner, M., Wolff, J. J., ... & Statistical Analysis Gu Core H. 17. (2017). Early brain development in infants at high risk for autism spectrum disorder. Nature, 542(7641), 348-351.

Hirvikoski, T., Mittendorfer-Rutz, E., Boman, M., Larsson, H., Lichtenstein, P., & Bölte, S. (2016). Premature mortality in autism spectrum disorder. The British journal of psychiatry, 208(3), 232-238.

Jamra, R. (2018). Genetics of autosomal recessive intellectual disability. medizinische genetik, 30(3), 323-327.

Caldovic, L., Abdikarim, I., Narain, S., Tuchman, M., & Morizono, H. (2015). Genotype–phenotype correlations in ornithine transcarbamylase deficiency: a mutation update. Journal of Genetics and Genomics, 42(5), 181-194.

Katz, D. M., Bird, A., Coenraads, M., Gray, S. J., Menon, D. U., Philpot, B. D., & Tarquinio, D. C. (2016). Rett syndrome: crossing the threshold to clinical translation. Trends in neurosciences, 39(2), 100-113.

Kemenkes, R. I. (2016). Pedoman pelaksanaan stimulasi, deteksi dan intervensi dini tumbuh kembang anak di tingkat pelayanan kesehatan dasar. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.

Kerr, G. R., Chamove, A. S., Harlow, H. F., & Waisman, H. A. (1968). " FETAL PKU:" THE EFFECT OF MATERNAL HYPER-PHENYLALANINEMIA DURING PREGNANCY IN THE RHESUS MONKEY (MACACA MULATTA). Pediatrics, 42(1), 27-36.

Kranak MP, Rooker G, Smith‐Hicks C. Behavioural phenotype of SYNGAP1‐related intellectual disability. J Intellect Disabil Res. 2024

Kremer, E. J., Pritchard, M., Lynch, M., Yu, S., Holman, K., Baker, E., ... & Richards, R. I. (1991). Mapping of DNA instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p (CCG) n. Science, 252(5013), 1711-1714.

Lapouse, R., & Monk, M. A. (1958). An epidemiologic study of behavior characteristics in children. American Journal of Public Health and the Nations Health, 48(9), 1134-1144.

Li, Q., Li, Y., Zheng, J., Yan, X., Huang, J., Xu, Y., ... & Yang, W. (2023). Prevalence and trends of developmental disabilities among US children and adolescents aged 3 to 17 years, 2018–2021. Scientific reports, 13(1), 17254.

Lim, Y. H., Licari, M., Spittle, A. J., Watkins, R. E., Zwicker, J. G., Downs, J., & Finlay-Jones, A. (2021). Early motor function of children with autism spectrum disorder: A systematic review. Pediatrics, 147(2).

Lioy, D. T., Garg, S. K., Monaghan, C. E., Raber, J., Foust, K. D., Kaspar, B. K., ... & Mandel, G. (2011). A role for glia in the progression of Rett’s syndrome. Nature, 475(7357), 497-500.

Lobo, M. A., Paul, D. A., Mackley, A., Maher, J., & Galloway, J. C. (2014). Instability of delay classification and determination of early intervention eligibility in the first two years of life. Research in developmental disabilities, 35(1), 117-126.

Lombardi, L. M., Baker, S. A., & Zoghbi, H. Y. (2015). MECP2 disorders: from the clinic to mice and back. The Journal of clinical investigation, 125(8), 2914-2923.

Lucas, B. R., Elliott, E. J., Coggan, S., Pinto, R. Z., Jirikowic, T., McCoy, S. W., & Latimer, J. (2016). Interventions to improve gross motor performance in children with neurodevelopmental disorders: a meta-analysis. BMC pediatrics, 16(1), 193.

Lyall K, Constantino JN, Weisskopf MG, et al. Parental social responsiveness and risk of autism spectrum disorder in offspring. JAMA Psychiatry 2014;71:936–942.

McKenzie, K., Milton, M., Smith, G., & Ouellette-Kuntz, H. (2016). Systematic review of the prevalence and incidence of intellectual disabilities: current trends and issues. Current Developmental Disorders Reports, 3(2), 104-115.

Mailick, M. R., Hong, J., Greenberg, J., Smith, L., & Sherman, S. (2014). Curvilinear association of CGG repeats and age at menopause in women with FMR1 premutation expansions. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 165(8), 705-711.

Mattei D, Ivanov A, Ferrai C, et.al. Maternal immune activation results in complex microglial transcriptome signature in the adult offspring that is reversed by minocycline treatment. Transl Psychiatry. 2017;7:e1120. 

Mehta, U. C., Patel, I., & Castello, F. V. (2004). EEG sedation for children with autism. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 25(2), 102-104.

Menassa DA, Gomez-Nicola D (2018) Microglial dynamics during human brain development. Front Immunol 9

Menassa DA, Muntslag TAO, Martin-Estebané M, Barry-Carroll L, Chapman MA, Adorjan I, Tyler T, Turnbull B, Rose-Zerilli MJJ, Nicoll JAR, Krsnik Z, Kostovic I, Gomez-Nicola D. The spatiotemporal dynamics of microglia across the human lifespan. Dev Cell. 2022;57:2127–2139

Mirzaa, G. M., Chong, J. X., Piton, A., Popp, B., Foss, K., Guo, H., ... & Bamshad, M. J. (2020). De novo and inherited variants in ZNF292 underlie a neurodevelopmental disorder with features of autism spectrum disorder. Genetics in Medicine, 22(3), 538-546.

Miyake, A., Friedman, N. P., Emerson, M. J., Witzki, A. H., Howerter, A., & Wager, T. D. (2000). The unity and diversity of executive functions and their contributions to complex “frontal lobe” tasks: A latent variable analysis. Cognitive psychology, 41(1), 49-100.

Nadarajah, B., Alifragis, P., Wong, R. O., & Parnavelas, J. G. (2002). Ventricle-directed migration in the developing cerebral cortex. Nature neuroscience, 5(3), 218-224.

Nelson, C. A., & Gabard-Durnam, L. J. (2020). Early adversity and critical periods: neurodevelopmental consequences of violating the expectable environment. Trends in neurosciences, 43(3), 133-143.

O’Roak, B. J., Vives, L., Girirajan, S., Karakoc, E., Krumm, N., Coe, B. P., ... & Eichler, E. E. (2012). Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature, 485(7397), 246-250.

Olusanya, B. O., Davis, A. C., Wertlieb, D., Boo, N. Y., Nair, M. K. C., Halpern, R., ... & Kassebaum, N. J. (2018). Developmental disabilities among children younger than 5 years in 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Global Health, 6(10), e1100-e1121.

Onigbanjo, M. T., & Feigelman, S. (2020). The First Year: Nelson Textbook of Pediatrics.

Osterweil, E. K., Chuang, S. C., Chubykin, A. A., Sidorov, M., Bianchi, R., Wong, R. K., & Bear, M. F. (2013). Lovastatin corrects excess protein synthesis and prevents epileptogenesis in a mouse model of fragile X syndrome. Neuron, 77(2), 243-250.

Pardo CA, Buckley A, Thurm A, Lee L-C, Azhagiri A, Neville DM, Swedo SE. A pilot open-label trial of minocycline in patients with autism and regressive features. J Neurodev Disord. 2013;5:9.

Parikshak, N. N., Luo, R., Zhang, A., Won, H., Lowe, J. K., Chandran, V., ... & Geschwind, D. H. (2013). Integrative functional genomic analyses implicate specific molecular pathways and circuits in autism. Cell, 155(5), 1008-1021.

Pascal, A., Govaert, P., Oostra, A., Naulaers, G., Ortibus, E., & Van den Broeck, C. (2018). Neurodevelopmental outcome in very preterm and very‐low‐birthweight infants born over the past decade: a meta‐analytic review. Developmental Medicine & Child Neurology, 60(4), 342-355.

Power, C. (1992). A review of child health in the 1958 birth cohort: National Child Development Study. Paediatric and perinatal epidemiology, 6(1), 81-110.

Pyronneau, A., He, Q., Hwang, J. Y., Porch, M., Contractor, A., & Zukin, R. S. (2017). Aberrant Rac1-cofilin signaling mediates defects in dendritic spines, synaptic function, and sensory perception in fragile X syndrome. Science signaling, 10(504), eaan0852.

Qiao, H., Guo, M., Shang, J., Zhao, W., Wang, Z., Liu, N., ... & Chen, P. (2020). Herpes simplex virus type 1 infection leads to neurodevelopmental disorder-associated neuropathological changes. PLoS pathogens, 16(10), e1008899.

Pieretti, M., Zhang, F., Fu, Y. H., Warren, S. T., Oostra, B. A., Caskey, C. T., & Nelson, D. L. (1991). Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell, 66(4), 817-822.

Rakic P Neurons in rhesus monkey visual cortex: systematic relation between time of origin and eventual disposition. Science 1974;183: 425–427.

Reichow, B., Hume, K., Barton, E. E., & Boyd, B. A. (2018). Early intensive behavioral intervention (EIBI) for young children with autism spectrum disorders (ASD). Cochrane database of systematic reviews, (5).

Risse, M. R., Blair, K. S. C., & Russo, D. A. (2023). Evaluating technology-based self-monitoring of performance with differential reinforcement for students with disabilities. Behavioral Sciences, 13(6), 508.

Scott-Van Zeeland, A. A., Abrahams, B. S., Alvarez-Retuerto, A. I., Sonnenblick, L. I., Rudie, J. D., Ghahremani, D., ... & Bookheimer, S. Y. (2010). Altered functional connectivity in frontal lobe circuits is associated with variation in the autism risk gene CNTNAP2. Science translational medicine, 2(56), 56ra80-56ra80.

Schultz, R. T., Gauthier, I., Klin, A., Fulbright, R. K., Anderson, A. W., Volkmar, F., ... & Gore, J. C. (2000). Abnormal ventral temporal cortical activity during face discrimination among individuals with autism and Asperger syndrome. Archives of general Psychiatry, 57(4), 331-340.

Schaefer, T. L., Davenport, M. H., Grainger, L. M., Robinson, C. K., Earnheart, A. T., Stegman, M. S., ... & Erickson, C. A. (2017). Acamprosate in a mouse model of fragile X syndrome: modulation of spontaneous cortical activity, ERK1/2 activation, locomotor behavior, and anxiety. Journal of neurodevelopmental disorders, 9(1), 6.

Soetjiningsih, D. S. A. K. (2013). Tumbuh kembang anak. Jakarta: Egc.

Sztainberg, Y., Chen, H. M., Swann, J. W., Hao, S., Tang, B., Wu, Z., ... & Zoghbi, H. Y. (2015). Reversal of phenotypes in MECP2 duplication mice using genetic rescue or antisense oligonucleotides. Nature, 528(7580), 123-126.

Tassone, F., Iong, K. P., Tong, T. H., Lo, J., Gane, L. W., Berry-Kravis, E., ... & Hagerman, R. J. (2012). FMR1 CGG allele size and prevalence ascertained through newborn screening in the United States. Genome medicine, 4(12), 100.

Thurman, A. J., McDuffie, A., Kover, S. T., Hagerman, R. J., & Abbeduto, L. (2015). Autism symptomatology in boys with fragile X syndrome: a cross sectional developmental trajectories comparison with nonsyndromic autism spectrum disorder. Journal of autism and developmental disorders, 45(9), 2816-2832.

White, S. W., Oswald, D., Ollendick, T., & Scahill, L. (2009). Anxiety in children and adolescents with autism spectrum disorders. Clinical psychology review, 29(3), 216-229.

Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005;57:67–81

Werner, E. E., Bierman, J. M., & French, F. E. (1971). The children of Kauai: A longitudinal study from the prenatal period to age ten. (No Title).

Verney C, Monier A, Fallet-Bianco C, Gressens P. Early microglial colonization of the human forebrain and possible involvement in periventricular white-matter injury of preterm infants. J Anat. 2010;217:436–448.