Нарушения развития

Нарушения развития 

Содержание

История ........

Нервная система ....

Нормальное развитие центральной нервной системы ....

Гаструляция .... 

Развитие новой коры ..... 

Структурно - функциональные особенности центральной нервной системы ...

Серое вещество мозга ...

Белое вещество мозга .....

Нейроны ...

Нейромедиаторы ....

Нейроглия ......

Нейроваскулярные связи ...........

Развитие личности ...............

Исследования центральной нервной системы ...

Инструментальные исследования ...

Структурная визуализация мозга ...

Нейропсихологические исследования ...

Исследования праксиса ...

Исследования исполнительного функционирования ...

Лабораторные исследования

Генетические исследования ...

Гормональные исследования ...

Исследования микробиома .....

Нарушения развития нервной системы ....

Терминология ...

История ....

Классификация ...

История

Какие врачи впервые отметили значение латеральности в функциональной активности мозга?

Два столетия назад клинические наблюдения Марка Дакса (1836) (Dax, M.,1865). и позже Поля Брока (1861) (Broca, P. (1861) впервые связали поражения левого полушария со специфическими языковыми нарушениями, установив, что сложные когнитивные функции часто доминируют в одном полушарии.

Нормальное развитие центральной нервной системы

Гаструляция

Что понимается под термином гаструляция?

"Гаструляция" - это этап эмбрионального развития многоклеточных животных, на которых однослойный зародыш (бластула) превращается в многослойный (гаструлу) с образованием зародышевых листков

С чего начинает процесс гаструляции? 

Основные события гаструляции происходят между E13 и E20. Начало гаструляции отмечено образованием "примитивной полосы" и "примитивного узла". Первоначальная "полоса" обеспечивает открытие более глубоких эмбриональных слоев. Первый шаг в процессе гаструляции сигнализируется появлением щелевидного отверстия в верхнем слое эмбриона, называемого "примитивной полосой". Она обеспечивает доступ к нижним областям эмбриона.

Как происходит процесс миграции клеток эпибласта?

 Подмножество клеток эпибласта отделяется от верхнего слоя эмбриона и начинает мигрировать к "примитивной полосе" Когда они достигают щелевидного отверстия, они меняют направление и проходят через примитивную полосу под верхним слоем. Затем они снова меняют направление и начинают двигаться к ростральному концу эмбриона.  Ростральный конец эмбриона позднее превратится в голову ребенка. Самые ранние мигрирующие клетки будут перемещаться в самые ростральные положения эмбриона, а затем мигрирующие клетки перейдут последовательно к более каудальным областям, которые превратятся в шею и туловище тела. 

Какие слои клеток образуют мигрирующие клетки?

Мигрирующие клетки образуют два новых эмбриональных слоя. Клетки, которые образуют самый глубокий слой, будут вытеснять клетки гипопластов и формировать слой эндодермальной слой стволовых клеток, который приведет к образованию структур кишечника и дыхательных путей, в то время как клетки, которые образуют новый промежуточный слой мезодермальных стволовых клеток, приведут к образованию таких структур как мышцы, кости, хрящи и сосудистая система. Клетки, которые остаются в эпидермальном слое, превращаются в один из двух типов эктодермального слоя стволовых клеток.  

Из каких клеток образуются кожа и ногти? 

Эпидермальные эктодермальные стволовые клетки приведут к образованию таких структур, как кожа, ногти и потовые железы, тогда как нейроктодермальные стволовые клетки приведут к развитию головного мозга и центральной нервной системе. Нейроэктодермальные стволовые клетки являются нейронными клетками-предшественниками.

Каким образом происходит дифференциация эмбриональных стволовых клеток?

  Дифференциация всех линий эмбриональных стволовых клеток связана с комплексными каскадами молекулярной сигнализации.  В начале гаструляции клетки слоя эпибласта, которые будут дифференцироваться в клетки нейронных предшественников, расположены вдоль рострально-каудальной срединной линии двухслойного эмбриона. Дифференциация этих клеток в клетки нейронных предшественников является результатом комплексной молекулярной сигнализации, которая включает в себя несколько продуктов гена (т.е. белков), продуцируемых несколькими различными популяциями эмбриональных клеток. Напомним, что в начале гаструляции клетки эпибласта начинают мигрировать в определенном направлении, а затем проходят через примитивную полоску. 

Где расположены "примитивные узлы" и какие функции они реализуют в процессе эмюрионального развития?

Поскольку подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной срединной линии эмбриона, приближается к открытию, они проходят другую структуру, называемую "примитивным узлом", которая расположена на ростральном конце "примитивной полосы". "Примитивный узел" является молекулярным сигнальным центром. Клетки примитивного узла посылают молекулярный сигнал на подмножество клеток, которые мигрируют вдоль рострально-каудальной средней линии эмбриона, и этот сигнал, в свою очередь, вызывает экспрессию генов в мигрирующих клетках. Экспрессия гена в мигрирующей клетке продуцирует белок, который секретируется в пространство между мигрирующими клетками и клетками, которые остаются в области средней линии верхнего слоя эпибласта. Секретируемый белок связывается с рецепторами на поверхности клеток в верхнем слое эмбриона и побуждает клетки эпибласта дифференцироваться в клетки нейронных предшественников.

Как происходит процесс дифференциации клеток - предшественников нейронов?

В конце гаструляции клетки, расположенные вдоль средней линии верхнего слоя эмбриона, трансформируются в клетки нейронных предшественников. Дифференциация нейронных клеток-предшественников требует комплексной генетической сигнализации среди по меньшей мере трех клеточных популяций: клеток узла, мигрирующих клеток и клеток, которые станут нейронными предшественниками. Однако, на самом деле  эта ранняя сигнализация представляется еще более сложной.  В дополнение к продукции  молекулярных сигналов, которые индуцируют мигрирующие клетки с целью продуцирования белков, в дальнейшем трансформирующихся в  вышележащие эпидермальные клетки , в клетки нейронных предшественников, примитивный узел генерирует еще один набор сигналов, который изменяется в ходе гаструляции и служит для формирования основного рострального -каудального отдела  эмбриональной нервной системы. Напомним, что самые ранние мигрирующие эпидермальные клетки перемещаются на самый ростральный конец эмбриона, а затем мигрирующие клетки перемещаются в более крупные каудальные места. "Примитивный узел" посылает сигналы всем мигрирующим клеткам, чтобы продуцировать белки, которые сигнализируют клеткам нейронных предшественников, но каждая последующая волна мигрирующих клеток также получает второй сигнал, указывающую региональную идентичность для нейронных предшественников. Таким образом, примитивный узел сигнализирует ( инициирует) раннюю миграцию эпидермальных клеток с целью получения молекулярных сигналов для клеток, находящихся  в вышележащем слое, чтобы дифференцироваться в нейронные предшественники, способные продуцировать клетки, подходящие для структур переднего мозга, тогда как более поздние мигрирующие клетки сигнализируют дифференцировку нейронных предшественников, способных продуцировать клетки, подходящие для заднего мозга или спинного мозга.

На каком сроке беременности образуется "нервная трубка" плода? 

   Следующий важный шаг в развитии мозга включает в себя формирование первой четко определенной нервной структуры  - "нейронной трубки", которая образуется на третьей неделе беременности, между E20-27. Как отмечалось раннее,  к концу гаструляции клетки нейронных предшественников дифференцировались и уже расположены вдоль рострально-каудальной средней линии верхнего слоя трехслойного эмбриона. 
 Что означает термин "нервная пластина"?

Область эмбриона, содержащего клетки нейронных предшественников, называется "нервной пластиной". Первым признаком развития нервной трубки является появление двух гребней, которые образуются по обе стороны нервной пластинки примерно на E21. Нервные клетки-предшественники расположены между двумя гребнями. В течение нескольких дней гребни  поднимаются, складываются внутрь и сливаются, образуя полые трубки (Copp et al., 2003 ). Слияние  начинается в центре развивающейся нервной трубки, а затем происходит, как в ростральном, так и в каудальном направлениях. Передние "невропоры" в наиболее ростральном конце нервной трубки и задние "невропоры" в каудальном конце, являются последними сегментами , которые закрываются на E25 и E27. Когда нервная трубка завершает свое развитие, нейронные предшественники образуют один слой клеток, который соединяет центр нервной трубки, непосредственно прилегающий к его полости центром . 

Какая длина эмбриона в конце периода нейруляции? 

 Несмотря на то, что  основная трехмерная организация эмбриона проявляется с образованием нейронной трубки, в течение следующего месяца эмбрион претерпевает быстрый рост. В конце периода нейруляции эмбрион имеет длину от 3 до 5 мм, а к концу GW8 он увеличивается до 27-31 мм, то есть в десять раз больше.  В этот период форма примитивной нервной системы резко меняется. Как раз перед закрытием нервной трубки передний конец трубки начинает расширяться, образуя три первичных мозговых везикула ( пузыря) или мешочки. 

Развитие новой коры 

Несмотря на то, что неокортекс мозга может быть относительно однородным по структуре , он фактически делится на структурно и функционально различные области. Эти области различаются:

•  по типам нейронов, которые они содержат,
• видам "входа" ( ввода) , которые они получают
• типам соединений, которые они производят с другими областями мозга. 

 Эти структурные особенности приводят к функциональным различиям, создающим области мозга, специализирующиеся  на реализации разных функций и видов процессов.   

В какой период развития эмбриона формируется кора мозга? 

Ранний период развития эмбриона, который продолжается примерно до середины беременности, является критическим периодом в развитии неокортекса. К этому времени генерируется большинство кортикальных нейронов, и многие из них уже мигрировали на свои позиции в неокортексе и начали , используя основные сети мозга обрабатывать информацию.

Что представляет собой эмбрион к концу второй недели беременности?

В конце второй недели после зачатия эмбрион представляет собой простую, овальную, двухслойную структуру. Каждый из двух слоев содержит очень примитивный тип клеток. Верхний слой содержит клетки эпибласта, а нижний слой содержит клетки гипобласта .

Что понимается под термином "эмбриональный день"? 

В литературе можно встретить обзоры основных пространственных размеров эмбриона на "эмбриональный день" 13 (E13) причем  в течение периода эмбрионального периода развития он часто обозначается числом дней после зачатия, которое называется "эмбриональным днем", поэтому гаструляция начинается с эмбрионального дня 13 ( E13). 

На каком сроке беременности начинается процесс "гаструлирования эмбриона" в "трехслойную систему"?

 К концу третьей недели эмбрион трансформируется с помощью ряда процессов, которые в совокупности называются "гаструлированием в трехслойную структуру". Хотя это может показаться простым изменением, трансформации клеточных линий, которые происходят во время гаструляции, создают основу для всех последующих этапов развития эмбриона. 

Как выглядит процессы дифференцировки эпибласта и гипобласта? 

Клетки эпибласта верхнего клеточного слоя будут в дальнейшем дифференцироваться в три первичные стволовые клетки - линии, которые в конечном итоге,  приведут к появлению всех структур в развивающемся эмбрионе, тогда как гипобластные клетки нижнего слоя образуют экстраэмбриональные ткани, такие как плодный компонент плаценты и соединительный стебель.

В чем заключаются особенности строения новой коры? 

Крупнейшие и наиболее важные сети обработки информации мозга включают неокортекс и подкорковые ядра, передающие информацию в кору, и из неокортекса. Неокортекс представляет собой слой клеток толщиной 2-5 мм, который лежит на поверхности мозга (слово "кора" происходит от латинского термина, означающего кору, как в коре дерева). В поперечном сечении мозга, неокортекс - тонкая, темно-серая полоска, которая следует за поверхностью мозга, как его мантия.

Что из себя представляют подкорковые ядра и какие фунцкии они реализуют? 

 Подкорковые ядра представляют собой кластеры нейронов, которые служат сигнальными ретрансляционными центрами, сообщающими между неокортексом и остальной частью тела, так и в качестве ретрансляторов между различными участками коры. Они расположены глубоко в мозгу ниже коры и, таким образом, называются «подкорковыми» ядрами. 

Формирование желудочков мозга

Как формируются желудочки мозга?

В эмбрионе полый центр нервной трубки является цилиндрическим, как центр соломинки. Но по мере того, как мозг становится более крупным и сложным, форма полости также изменяется, в конечном итоге, формируя системы желудочков головного мозга. 

Что означает термин "зона желудочков"?

Поскольку предшественники нейронов расположены в области, которая станет впоследствии желудочками, эта область называется «зоной желудочков» (VZ). Клетки-предшественники нейронов в самой ростральной области нервной трубки формируют головной мозг, тогда как в ее более каудальной части  расположенные здесь клетки будут формировать задний и спинной мозг.

С какой частотой обновляется жидкость в желудочках мозга? 

 В самом центре мозга есть ряд взаимосвязанных полостей, которые образуют систему желудочков мозга. Она заполнена жидкостью, называемой "церебральной спинномозговой жидкостью", которая полностью рециркулируется несколько раз в день. Система желудочков мозга выполняет ряд важных функций, включая:

•  амортизацию и защиту головного мозга,
• удаление отходов
• транспортировку гормонов и других веществ (Brodal 2010). 

Во время развития мозга стенки желудочков являются местом наибольшего количества нейронов. 

Дифференциация первичных пузырей мозга

Что означает термины "прозэнцефалон" и "ромбэнцефалон"? 

Самая большая часть эмбриональных везикул мозга называется «прозэнцефалоном» ( “prosencephalon”) , который является эмбриональным предшественником переднего мозга.  Средний везикул - это «мезэнцефалон», считается предшественником структур среднего мозга, а самым задний является «ромбэнцефалон», который в дальнейшем станет задним мозгом. Эти три сегмента далее подразделяются, так, что к концу эмбрионального периода можно выделить пять вторичных везикул мозга.  

Какие отделы мозга образуются из "прозэнцефалона"?

"Прозэнцефалион" делится на «телеэнцефалон» и «промежуточный мозг», а ромбэнцефалон делится на метэнцефалон и миелеэнцефалон ( «metencephalon» и «myelencephalon».) Мезенцефалон больше не разделяется. Эти пять подразделений выровнены вдоль ростральной-каудальной оси эмбриона и формируют основную организацию центральной нервной системы (Stiles 2008).

Как происходит развития конечного мозга?

Развитие телеэнцефалона с формированием его полушарий начинается с нейрогенеза, включающего (Rakic P et.al., 1974):

•  пролиферацию нейрональных предшественников в перивентрикулярной герминативной матрице,
• миграцию нейронов вдоль радиальных волокон глии . необходимую для формирования слоев коры головного мозга в последовательности «изнутри наружу»
• структурную и функциональную организацию коры мозга 

Базовая функционально - анатомическая модель головного мозга необходимая для понимания его нормального и аномального развития активно разрабатывалась начиная с конца 1960-x годов.

Когда происходит разделение сенсорных и моторных областей внутренней коры? 

Трансформации общей формы эмбриона отражают более специфические изменения и в нейронном паттерне во всех областях эмбриональной нервной системы. Эти изменения отмечают начало длинного процесса развития этого паттерна в центральной нервной системе, который начинается в эмбриональном периоде и распространяется на многие годы.  Изменения происходят постепенно и следуют непрерывному курсу спецификации и уточнения (Sur and Rubenstein 2005). Паттерны, возникающие в эмбриональном периоде, дают только примитивную карту возможной организации нервной системы, но она создает основу для последующих разработок.  Эмбриональный паттерн влияет на все области мозга от переднего мозга через спинной мозг, так что к концу эмбрионального периода  GW8 устанавливается примитивное разделение  сенсомоторных областей внутри неокортекса (Bishop et al., 2002 ), основные отделения в областях диэнцефалического и среднего мозга (Nakamura et al., 2005 ; Kiecker , Lumsden, 2004 ), и  определена сегментарная организация заднего мозга и спинного мозга  (Lumsden and Keynes 1989 , Gavalas et al., 2003). Зрелый неокортекс разделен на четко определенные структурно и функционально различные «области», которые дифференцируются по их клеточной организации и структурам нейронной связи.

Какие уровни развития мозга выделяют биологи? 

За последние несколько десятилетий мы стали лучше понимать основные этапы и механизмы развития мозга млекопитающих. Исследования касаются разных уровней организации мозга от анатомических, до клеточных и молекулярных.  Это позволяет увидеть картину развития мозга как органа, функционирующего на уровне сложной серии динамических и адаптивных процессов, работающих в условиях ограниченного, генетически организованного, но постоянно меняющегося контекста.

Оценка уровня развития центральной нервной системы

Какие основные метки развития мозга? 

Развитие мозга от внутриутробного периода до подросткового возраста включает изменения:

• толщины коры
• объема мозга
• площади поверхности мозга
• процессов , связанных с образованием миелина 

Структурно - функциональные особенности центральной нервной системы 

Какая взаимосвязь между структурами мозга и его функциональными возможностями?

Организация структур мозга человека тесно связана с его функциональными возможностями. Однако, часто неясно, вызывают ли структурные изменения дисфункцию мозга или являются ее следствием. Например, мета-анализ показал, что общие показатели интеллектуального коэффициента у взрослых положительно коррелируют с общим объемом мозга и региональной толщиной его коры (Bajaj, S., et.al., 2018). 

Серое вещество мозга

Что понимается под термином "серое вещество мозга" и почему оно так названо?

Поскольку и новая кора, и подкорковые ядра содержат клеточные тела нейронов, они имеют серый вид, что и привело к появлению термина «серое вещество».  Популяции нейронов связаны между собой "белым веществом" - волокнами, которые простираются от клеточных тел отдельных нейронов. Существует два вида соединительных волокон: дендриты и аксоны. 

Почему кора мозга имеет борозды и извилины? 

Зрелый мозг человека имеет характерную структуру борозд и извилин. Считается, что сферическая форма мозга является адаптацией к резкому росту размеров мозга в ходе эволюции. "Складчатость" тканей мозга позволяло его сравнительно крупным размерам входить в сравнительно небольшие своды черепа, которые должны были оставаться небольшими, чтобы приспособиться к процессу рождения. 

В течении какого периода времени происходит развитие серого и белого веществ мозга? 

Объемное увеличение серого вещества коры (GM) и белого вещества (WM) наиболее выражено в течение первых 2 лет после рождения, при этом GM постепенно увеличивается на протяжении всего детства, а WM продолжает расти примерно до 30 лет (Matsuzawa, J., et.al., 2021). 

Белое вещество мозга

Почему представление об асимметрии белого вещества мозга важно для психоневрологов?

Считается, что асимметрия белого вещества обуславливает способность мозга к специализированной обработке информации и участвует в латеральной дифференцировании различных когнитивных процессов, таких как язык и зрительно-пространственное мышление. Асимметрия головного мозга является организующим принципом нервной системы, обеспечивающим ее функциональную специализацию (Ocklenburg S., et al. 2024). "Разделение труда" между полушариями  поддерживается лежащей в его основе структурной архитектурой, которая повышает эффективность работы цепей нейронов, например, позволяя параллельно обрабатывать различные вычисления, минимизируя при этом задержку проводимости между полушариями мозга (Brincat, S. L., & Miller, E. K., 2025).  

Нейроны 

Клетки - предшественники нейронов

Какие клетки относят к клеткам предшественникам нейронов?

 Среди линий стволовых клеток, возникающих во время гаструляции можно выделить нейронные стволовые клетки. Нейронные стволовые клетки способны продуцировать все различные клетки, которые составляют мозг и центральную нервную систему, и по этой причине нейронные стволовые клетки обычно называют клетками предшественники нейронов . 

На какой неделе беременности начинается дифференциация предшественников нейронов?

Развитие мозга человека - длительный процесс, который начинается на третьей неделе гестационного периода с дифференциации клеток-предшественников нейронов и распространяется, по крайней мере, не только во время позднего подросткового возраста и , возможно, на протяжении всей жизни. Процессы, которые способствуют развитию мозга, варьируют от молекулярных событий экспрессии генов до воздействия на развивающийся мозг окружающей среды. Очень разные уровни и виды процессов взаимоде

Возможен ли нейрогенез в постнатальном периоде развития ребенка? 

Нейрогенез преимущественно является эмбриональным процессом, однако, у млекопитающих он продолжается и в постнатальный период, поддерживая рост и совершенствование нейронных цепей. йствуют между собой , чтобы поддержать продолжающуюся серию событий, которые определяют развитие мозга. 

Какую роль играет оксилительное фосфолилирование и оксиление жирных кислот в процессе нейрогенеза? 

Эмбриональные нейронные стволовые клетки в основном полагаются на гликолиз, что соответствует гипоксической фетальной среде. Однако, последние данные свидетельствуют о том, что окислительное фосфорилирование и окисление жирных кислот играют важную роль в пролиферации, поддержании и переходе нейрональных стволовых клеток в промежуточные предшественники и нейроны. Более того, перинатальный переход приводит к сдвигу в сторону окислительных процессов, которые становятся необходимыми для активации и дифференцировки этих клеток. Дефекты в функции дыхательной цепи, такие как те, которые наблюдаются при первичных митохондриальных заболеваниях, проявляющихся в детстве такими признаками, как задержка развития и регрессия, вероятно, нарушают постнатальное нейронное развитие.

К какому периоду беременности сформированы центральная и периферическая части нервной системы? 

К концу эмбрионального периода ( конец эмбрионального периода - 8 недели беременности) рудиментарные структуры мозга и центральной нервной системы уже определены, а основные "отсеки" центральной и периферической нервной системы сформированы.  Последующий период развития плода продолжается до конца беременности. За это время происходит быстрый рост и развитие как корковых, так и подкорковых структур, включая зачатки основных путей ( трактов) волокон. Изменения в общей морфологии пренатальной нейронной системы подкрепляются изменениями, происходящими на клеточном уровне. 

В какой период времени после зачатия начинается активная продукция нейронов и их миграция? 

Продукция  нейронов у людей начинается с эмбрионального дня 42 (E42), то есть после 42 дня с момента зачатия.  При этом нейроны мигрируют в разные области мозга, где  начинают связываться между собой, создавая рудиментарные нейронные сети. К концу пренатального периода основные пути волокон, включая путь, связывающий кору с таламусом завершены.

В каком периоде развития мозга происходит максимально интенсивный процесс формирование связей между его структурами? 

 Развитие мозга продолжается в течение длительного периода времени. Мозг увеличивается в четыре раза в дошкольный период, достигая примерно 90% взрослого объема в возрасте до 6 лет. Но структурные изменения в основных отделениях серого и белого вещества ( материи ) продолжаются в детском и подростковом возрасте, и эти изменения в структуре параллельных изменений и  функциональной организации,  отражаются на поведении детей и подростков. В раннем послеродовом периоде уровень связности нейронов во всем развивающемся мозге намного превышает уровень взаимодействия нейронов у взрослых (Innocenti,  Price 2005 ). Эта интенсивная связь постепенно слабеет в своей выраженности  вследствие конкурентных процессов, на которые влияет опыт организма человека.  Ранние процессы, зависящие от опыта, лежат в основе пластичности и способности к адаптации, что является отличительной чертой раннего развития мозга. К концу эмбрионального периода уже определены  рудиментарные структуры головного мозга и центральной нервной системы и сформированы основные отделы центральной и периферической нервной системы.

Какое количество нейронов и синапсов в тканях мозга? 

 Мозг человека, возможно, является самым сложным из всех биологических систем. Он состоит из более чем 100 миллиардов нейронов (Pakkenberg , Gundersen 1997 ). По сути, нейроны - это клетки, предназначенные для обработки информации. Существует множество различных типов нейронов, которые отличаются  по своим размерам и функциям. Они образуют  связи между собой ( цепи, сети) , для обработки информации, отвечают за все наши мысли, ощущения, чувства и действия. Поскольку каждый нейрон может устанавливать связи с более чем 1000 другими нейронами, взрослый мозг, по оценкам исследователей, имеет более 60 триллионов соединений нейронов. Точка связи между двумя нейронами называется синапсом.

Почему для полноценного развития плода необходима пренатальная активность нейронов? 

Пренатальная спонтанная активность нейронов влияет на выживаемость двигательных нейронов, их способность к прокладке пути, характер ветвления аксонов двигательных нейронов и количество нервно-мышечных соединений, образующихся в процессе развития (Banks, G. et.al., 2005). 

Какую роль играют глутаматергические и гамкергические нейроны в развитии мозга?

Для функционирования центральной нервной системы необходима сбалансированная и скоординированная активность между возбуждающими, глутаматергическими проекционными нейронами и тормозными гамкергическими (гамма-аминомасляной кислотой) интернейронами. Постмитотиечские интернейроны из этих различных пролиферативных областей выходят по различным путям , дорсально - к коре, вентролатерально - к стриатуму, каудально к гиппокампу и рострально к обонятельной луковице, чтобы достичь своих конечных целей.

Какие источники возникновения интернейронов?

Интернейроны представляют собой крайне гетерогенную и разнообразную популяцию нейронов, возникающую из пулов предшественников в латеральном ганглионарном возвышении (LGE), медиальном ганглионарном возвышении (MGE), каудальном ганглионарном возвышении (CGE), преоптической области (POa) и зачатке перегородки субпаллиума в развивающемся телоэнцефалоне 

Миграция нейронов 

Какие особенности миграции нейронов?

В отличие от проекционных нейронов, которые образуются в дорсальном отделе телоэнцефалона (паллиуме) и мигрируют радиально на относительно меньшее расстояние в развивающуюся кортикальную пластинку, интернейроны происходят из различных областей субпаллиума и мигрируют тангенциально несколькими потоками, пересекая границы областей развивающегося телоэнцефалона, чтобы достичь своих целевых мест назначения в неокортексе, стриатуме, гиппокампе и обонятельной луковице (Anderson, S. et.al, 2001). В ходе этого процесса интернейроны точно интегрируют свои клеточно-внутренние характеристики с входными данными от локальных факторов окружающей среды, чтобы облегчить выбор необходимых для формирования соответствующих моделей миграции. 

Чем миграция интернейронов отличается от миграции других нейронов? 

В отличие от стереотипного миграционного поведения многих нейронов, которые вытягивают один ведущий отросток в направлении миграции, интернейроны ищут сигналы направления, энергично и непрерывно оттягивая от ведущего отростка множество расходящихся ветвей, чтобы лучше чувствовать и выравниваться с источником ориентирующих градиентов. Ветвь, которая лучше всего выравнивается с суммарным градиентом сигналов направления, затем стабилизируется, в то время как другие ветви сокращаются, и ядро ​​движется в направлении стабилизированного ведущего отростка. Кроме того, интернейроны могут также изменять направление миграции, меняя свою полярность, то есть преобразуя отстающий отросток непосредственно в ведущий отросток, в то время как предыдущий ведущий отросток сокращается, как отстающий отросток (Nadarajah, B., et.al., 2002). После определения направления миграции интернейроны продвигаются вперед, выполняя повторяющийся цикл двухфазного нуклеокинеза

Какие основные процессы развития нейронов происходят в постнатальном периоде?

В постнатальном периоде развития быстро увеличивается связность нейронов, которая включает формирование проекций аксонов, проходящих через мозолистое тело и генез синапсов по всей коре головного мозга, за которыми следует конкретизация цепей нейронов и обрезка синапсов (Huttenlocher, P. et.al., 1982). Внутренняя связность относится к скоординированным паттернам нейронной активности или внутренним сетям, возникающим тогда, когда деятельность человека не носит целенаправленного характера. Аномальная функциональная связность -  основной фактор, приводящий к нарушениям развития нервной системы и психоневрологическим расстройствам. 

Дендриты и аксоны

Что представляют собой дендриты и аксоны? 

Дендриты представляют собой массивы коротких волокон, которые напоминают ветви дерева; совокупности дендритов часто упоминаются в литературе , как "дендритные беседки" (dendritic arbors).  Они простираются лишь на небольшое расстояние от тела клетки нейронов. Их основная функция - получать электрохимические входные сигналы от других нейронов. Аксоны являются длинными соединительными волокнами, которые простираются на большие расстояния и соединяются с другими нейронами, часто у дендритов. Аксоны действуют как "телефонные провода", поскольку они отвечают за отправку электрохимических сигналов в нейроны, расположенные в отдаленных местах. 

Миелинизация 

Для чего необходимы миелиновая оболочка аксонов?

Аксоны "завернуты "в  вещество, содержащее жиры , называемое миелином, которое, подобно изоляции на телефонном проводе. Миелинизация - важный процесс развития, повышающий скорость и эффективность передачи электрохимических сигналов вдоль аксонов. Этот процесс включает образование миелиновой оболочки, богатого липидами изолирующего слоя, вокруг аксонов. Миелин выглядит белым по своему внешнему виду, поэтому волоконные пути мозга часто называют «белым веществом» или «путями белого вещества».  

Какие клетки отвечают за процесс миелинизации? 

За процесс миелинизации отвечают зрелые олигодендроциты, происходящие из линии клеток, известных как клеткипредшественники олигодендроцитов. Эти клетки, в свою очередь, происходят из радиальных глиальных клеток или их промежуточных предшественников, которые первоначально находятся в нервной трубке, а затем в определенных областях вентрикулярной зоны во время эмбрионального развития (Naruse M, et.al., 2017).

Митохондрии

Какую роль играют митохондрии в развитии и функциональной активности мозга? 

Мозг - наиболее энергозатратный орган в человеческом организме, в значительной степени зависящий от митохондрий, необходимых для (Martínez-Reyes, I., & Chandel, N. S., 2020):

• производства аденозинтрифосфата (АТФ),
• переноса метаболитов,
• поддержания окислительно-восстановительного и кальциевого гомеостаза
• сигнальных путей, влияющих на судьбу клеток

Какую роль играю митохондрии в развитии мозга? 

Эта зависимость делает мозг особенно уязвимым к нарушениям функий митохондрий, будь то из-за старения или генетических мутаций, причем дисфункция часто приводит к нейродегенеративным расстройствам или расстройства развития нервной системы. Митохондрии важны для мультипотентных нейронных стволовых и прогениторных клеток, которые являются предшественниками большинства клеток головного мозга. Митохондриальный метаболизм играет ключевую роль в перепрограммировании стволовых клеток и определении клеточных линий, причем, нарушения в этих путях негативно влияют на нормальное развитие мозга.

Нейромедиаторы

Серотонин 

Какую роль играет серотонин в созревании головного мозга? 

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) — многогранный модулятор активности нервной системы , участвующий в процессах от раннего эмбриогенеза до постнатального созревания мозга. Во время беременности 5-HT играет критически важную роль не только в настроении и поведении матери, но и в функции плаценты и развитии мозга плода. Помимо своей классической роли в регуляции настроения, 5-HT действует как сигнал развития, влияя на пролиферацию, миграцию нейронов и организацию синапсов в точно определенных критических временных рамках. Серотонин в основном вырабатывается в головном мозге и желудочно-кишечном тракте.  В центральной нервной системе (ЦНС) 5-HT-ергические нейроны созревают одними из первых (Lidov & Molliver, 1982). Префронтальная кора и гиппокамп являются одними из основных мишеней 5-HT-эргической модуляции. 

Чем полезен прием триптофана?

Пероральное введение триптофана и 5-гидрокситриптофана повышает уровень 5-HT в головном мозге. В отличие от 5-HT, как триптофан, так и 5-гидрокситриптофан могут проникать через гематоэнцефалический барьер, позволяя периферической модуляции влиять на центральный синтез 5-HT

Нейроглия

Какие клетки нейроглии регулируют состояние барьера клеток эндотелия сосудов головного мозга? 

Микроглия и астроциты синергически регулируют пролиферацию, дифференцировку и формирование барьера эндотелиальных клеток сосудов головного мозга

Какие вещества секретирует микроглия для образования новых сосудов? 

Микроглия секретирует VEGF и Ang-1 для стимуляции образования новых сосудов и их созревания . В то время как астроциты секретируют TGF-β для повышения целостности плотных соединений эндотелиальных клеток сосудов, закладывая основу для формирования гемато-энцефалического барьера (Fu, J.,et.al., 2021). В сочетанных in vitro моделях (например, при совместном культивировании эндотелиоцитов и мезенхимальных клеток) эти факторы работают поэтапно: 

• VEGF дает сигнал к началу роста и ветвления сосудов
• TGF-β регулирует архитектуру сосудов и привлекает клетки поддержки,
• Ang-1 окончательно стабилизирует и «цементирует» готовую сосудистую стенку

Микроглия

Что понимается под термином "микроглия"?

Развитие нейронных цепей в центральной нервной системе  требует участия всех ее нейрональных и не-нейрональных клеток. Среди последних микроглия -  резидентные макрофаги  - играют решающую роль в опосредовании оптимального развития мозга, его созревании и функционировании.  Известно, что микроглия выполняет зависимые от того или иного контекста функции, иногда действуя как "палка о двух концах". Вклад микроглии, например, в контексте типичного развития центральной нервной системы, полезен, поскольку эти иммунные клетки участвуют в поддержании окислительного баланса и воспаления. В ответ на патологические изменения,  микроглия вырабатывает провоспалительные медиаторы, а также реактивные формы кислорода и азота in vivo, что приводит к дегенерации нейронов, аномалиям белого вещества и снижению уровня нейрогенеза, наблюдаемым, например, при расстройствах аутистического спектра. 

Из каких клеток развивается микроглия? 

Микроглия происходит из внеэмбриональных предшественников желточного мешка, которые колонизируют нейроэпителий переднего мозга человека с 4-й недели развития плода и далее (Verney C,et.al., 2010).  К 9-й  недели они становятся иммунокомпетентными. Это означает, что клетки приобретают способность распознавать и реагировать на ассоциированные с иммунной системой стимулы. 

Какие формы микроглии можно выявить в процессе ее развития? 

Микроглия сосуществует в нескольких функциональных и морфологических состояниях на разных стадиях развития центральной нервной системы, переходя от амебоидной к промежуточной палочковидной и в конечном итоге становясь разветвленной (Menassa D., et.al., 2022). Эти различные морфологии, вероятно, соответствуют определенным функциям, в частности, связанным с нейроанатомическим процессом или компартментом, в котором они обитают или пытаются колонизировать, стадией жизни (развитие, взрослость или старение), полом индивидуума и проблемами, с которыми они сталкиваются (болезнь, травма и т. д.) на протяжении жизни, как показывают морфологические, ультраструктурные, эпигенетические, транскриптомные, метаболомные и протеомные данные. Например, промежуточные палочковидные микроглии наблюдаются в тракте белого вещества, таком как мозолистое тело и внешняя капсула, ближе к концу 30-й нед., где они, предположительно, участвуют в руководстве развития аксонов, синаптогенезе и апоптозе нейроразвития (Menassa DA, Gomez-Nicola D, 2018).

Какую роль играет микроглия в фагоцитозе клеток - предшественников и апоптозе дифференцированных клеток? 

 Микроглия  участвует в активном фагоцитозе клеток-предшественников и способствуя апоптозу дифференцированных клеток. Она  также высвобождает факторы, например, такие как фактор роста инсулина 1 (IGF-1), которые поддерживают рост и выживание нейронов, влияют на:

•  дифференциацию астроцитов через прямую межклеточную коммуникацию,
• секрецию микроглиальных и трофических факторов,
• устранение синапсов ( опосредованный эффект), например, посредством поглощения пресинаптических входов. 

Какие функции реализует микроглия в процессе развития мозга?

Клетки микроглии играют разные роли на пренатальных и ранних постнатальных стадиях развития и созревания. Она участвует , посредством специализированных взаимодействий с нейрональными и не нейрональными клетками, в таких процессах как:

• нейрогенез,
• апоптоз
• миграция нейронов
• олигодендрогенез (способствует пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников олигодендроцитов, , опосредуя их созревание и выживание),
• астроглиогенез,
• миелинизация аксонов
• формирования синапсов из созревании и обрезке
• формирования пути белого вещества
• изменение структуры коры мозга 

Роль микроглии в процессах хронического воспаления в центральной нервной системе

Что подтверждает участие микроглии в развитии воспаления клеток центральной нервной системы?

Хронический воспалительный процесс, который запускается микроглией, рассматривается в качестве причины развития аутизма. Эта гипотеза подтверждается  повышенной экспрессией MHC-II в мозжечке и лобной коре при аутизме (Vargas D., et.l., 2005), , подготовленное микроглиальное состояние, выведенное из морфологического сдвига в височной коре  или амебоидной морфологии с уменьшенным количеством и длиной отростков в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC), обнаруженной с помощью маркера IBA1, и повышение регуляции miR155 в микроглии в миндалевидном теле (Almehmadi K., et.al., 2020)

Лейкоэнцефалопатии

Как влияет отсутствие микроглиии на развитие ряда структур мозга? 

При некоторых нарушениях развития нервной системы, таких как детские лейкоэнцефалопатии, гомозиготные мутации в гене рецептора колониестимулирующего фактора 1 ( CSF1R ) может наблюдаться постоянное отсутствие микроглии, что соответствует явным структурным аномалиям в мозолистом теле, мозжечке и желудочках. 

Какая основная функция микроглии? 

Микроглия - резидентные клетки врожденного иммунитета центральной нервной системы, происходящие из желточного мешка, в состоянии покоя контролируют микроокружение посредством разветвленных отростков, обеспечивая надзор за синапсами и удаление аномальных обломков. Классически упрощенная до  парадигмы M1 (крайняя провоспалительная функция) и M2 (крайняя противовоспалительная функция восстановления). Микроглия демонстрирует непрерывный спектр функциональных состояний, включая промежуточные, гибридные и специфические для заболевания фенотипы (например, ассоциированная с заболеванием микроглия (DAM)), которые не соответствуют строгой бинарной модели (Zeng, F., et.al., 2023). 

Астроциты

Какие основные функции астроцитов? 

Астроциты, наиболее многочисленные клетки нейроглии центральной нервной системы, поддерживают (Liddelow, S. et.al., 2017):

• выживание нейронов посредством секреции BDNF/GDNF,
• целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)
• регулируют функцию синапсов (в физиологических условиях посредством умеренной активации пути STAT3)

Какие последствия высокой активации пути STAT3/NF-κB?

Чрезмерная активация сигнального пути STAT3/NF-κB приводит к реактивному астроглиозу с непрерывным спектром нейротоксических (секреция провоспалительных хемокинов) и нейропротекторных (секреция противовоспалительных/нейротрофических факторов) фенотипов. Длительный реактивный астроглиоз образует глиальные рубцы, блокируя регенерацию аксонов и усиливая нейровоспаление (Fang, L. P., & Bai, X., 2023). 

Нейроваскулярные связи

Почему в процессе развития ребенка важно отслеживать развитие нейроваскулярных изменений? 

Постнатальный мозг представляет собой высоко динамичную систему, претерпевающую радикальные изменения в нейронных связях и функциях, которые продолжаются в детстве и подростковом возрасте. Возможность того, что нейроваскулярная связь сама по себе может развиваться параллельно с развитием нейронов в постнатальном мозге, предполагает, что в этот период развития мозг может испытывать различия в динамике энергоснабжения и потребления энергии по сравнению с мозгом взрослого человека. Понимание этих нейроваскулярных и метаболических изменений в тканях нервной системы может дать новые представления о лечении младенцев и детей. Кроме того, во время расширения нейронной сети происходит существенное развитие сосудистой системы, и координация развития между этими двумя системами может быть критически важным и потенциально уязвимым аспектом развития мозга. Состояние продолжающегося нейроваскулярного совместного развития может привести к изменению функциональной связи, что подтверждается исследованиями функциональной визуализации развивающегося мозга. Динамика сосудов коры мозга изначально пространственно-временным образом не связана с нейронной активностью, при этом нейроваскулярная связь развивается на протяжении постнатального формирования внутри полушарных и межполушарных нейронных цепей. 

К чему приводит нарушения развития нейроваскулярной связи?

Отсутствие ранней нейроваскулярной связи приводит к уникальной метаболической среде в развивающемся мозге, в которой нейронные события вызывают локальное истощение кислорода. Внутренняя кортикальная и субкортикальная нейронная активность имеет решающее значение для раннего развития мозга. 

Развитие личности 

Какие способности обусловливают оптимальное психическое функционирование?

"Психическое функционирование" — это набор процессов, измеряемых способностями, сгруппированными в четыре основные области: 

• когнитивные и аффективные процессы;
• идентичность и отношения;
• защита и преодоление трудностей;
• самосознание и самостоятельное направление своей активности

На какие составляющие психической сферы стоит обратить внимание при подозрении на наличие депрессии у подростка?

Когнитивные и аффективные процессы включают в себя способности:

• регуляции своего состояния
• внимания и обучения
• широты аффективного диапазона
• формирование навыков общения и понимание
• ментального и рефлексивного функционирования

Каким образом можно оценить уровень защитных механизмов?

Уровень защитных механизмов указывает на то, как подросток пытается справиться с желаниями, эмоциями и другими внутренними переживаниями и выражает их, а также на способность модулировать тревогу, возникающую в результате внутренних и внешних конфликтов или угроз самому себе, без чрезмерного искажения восприятия самого себя и проверки реальности, и без чрезмерного использования отыгрывания

Что включают в себя защитные механизмы и стратегии преодоления трудностей?

Защитные механизмы и стратегии преодоления трудностей включают в себя способность контролировать и регулировать импульсы; способность к защитным действиям; и способность к адаптации, устойчивости и силе. 

С помощью каких переменных можно оценить уровень организации личности? 

"Уровень организации личности" определяется:

•  оценкой идентичности,
• оценкой объектных отношений,
• уровнями защиты
• проверкой реальности. 

Какие способности характеризуют самосознание и целеустремленность?

Самосознание и целеустремленность включают в себя способности:

•  самонаблюдение (психологическую проницательность);
• конструирование и использование внутренних стандартов и идеалов;
• поиск смысла и цели. 

Что в психологии развития определяется как "идентичность"?

"Идентичность "рассматривается как «способность воспринимать себя сложным, стабильным и точным образом» (Malone, J., & Malberg, N., 2017).  Идентичность и отношения включают в себя способности:

• дифференциации и интеграции (идентичность);
• построение отношений и близости;
• регулирование самооценки
• качество внутреннего опыта. 

Что означает такой термин как "объектные отношения"

"Объектные отношения" определяются как «способность поддерживать интимные, стабильные и удовлетворительные отношения»

Что понимается под термином "проверка реальности"? 

"Проверка реальности" - это «способность оценить общепринятые представления о том, что реалистично»

Исследования центральной нервной системы 

Генетические исследования 

Что понимается под термином "гены"? 

"Гены" - это материальная субстанция, которая передается от поколения к поколению между поколениями. Гены содержатся в нуклеотидных последовательностях ДНК ( DNA), которые находятся в ядре каждой клетки в организме. Экспрессия гена имеет один результат: получение молекулы белка. Эти молекулярные продукты экспрессии генов необходимы для всех аспектов развития. Гены обеспечивают шаблон для производства белков, и именно белки являются активными агентами в биологическом развитии. 

Можно ли считать гены инертными молекулами?

Несмотря на то, что  гены содержат информацию, которая необходима для развития и функционирования биологического организма, гены являются в основном инертными молекулами.  Гены не могут напрямую участвовать в биологических процессах. Скорее, существует косвенная связь между информацией в гене и результатом развития. Информация в генных последовательностях должна быть выделена, перекодирована и переведена в белки. Именно белки входят в сложные интерактивные сигнальные каскады, которые обычно включают в себя множество генных продуктов, а также влияние окружающей среды. Таким образом, конкретный продукт гена является одним из многих важных элементов, которые взаимодействуют для поддержки и руководства сложным процессом развития мозга.

Что важнее для развития мозга экспрессия генов или факторы окружающей среды? 

 Как экспрессия генов, так и воздействие на мозг окружающей среды необходимы для нормального развития мозга, причем, нарушение любого из них может кардинально изменить результаты развития нервной системы. Но ни гены, ни влияния среды не являются предписывающими или определяющими этот результат. Скорее, развитие мозга  сложный ряд процессов, которые действуют на протяжении всего процесса развития, способствующих возникновению и дифференциации новых нейронов и их цепей/ сетей.  

Инструментальные исследования центральной нервной системы

Структурная визуализация мозга 

Каким методом можно детально исследовать пучки волокон белого вещества мозга? 

Современные методы визуализации мозга, в частности диффузионная-взвешенная магнитно-резонансная томография в сочетании с исследованием трактов волокон (Jeurissen et al., 2019), позволяют проводить не инвазивное «виртуальное препарирование» с целью сегментации и изучения макроструктуры этих путей, а также исследовать «виртуальную гистологию», необходимую для исследования их тканевой микроструктуры (Alexander, D., et.al., 2019). 

Какое количество трактов и с какими параметрами можно отследить с помощью диффузионного тензорного изображения? 

В настоящее время можно выделить порядка тридцати основных двусторонних трактов, и проанализировать микроструктурные (FA, MD, AD, RD) и макро-структурные (объем, длина) характеристики этих пуков волокон. Для каждой пары "тракт-характеристика" можно вычислить индекс латеральности (LI) и построить модели с использованием нормативной структуры на основе центилей (GAMLSS)

В чем заключаются отличия микро и макроструктурных показателей у разных людей? 

Макроструктурные показатели описывают морфометрические особенности размера и геометрии путей, включая:

• объем
• площадь
• длину

Микроструктурные показатели чувствительны к особенностям клеточного уровня, включая (Beaulieu, C., 2002) :

• когерентность аксонов
• плотность упаковки
• миелинизацию

Микроструктурные показатели демонстрируют меньшую величину асимметрии, тогда как макро-структурные характеристики показывают большие эффекты и большую межиндивидуальную изменчивость. Паттерны на уровне популяции варьируются от сильной, устойчивой латерализации до существенной гетерогенности внутри возрастных групп.  Паттерны включают раннее установление, постепенное усиление или ослабление, а также случайные изменения направления. Наибольшая изменчивость наблюдалась в раннем возрасте и в пожилом возрасте, и многие пути демонстрировали увеличение величины асимметрии с возрастом. 

Почему важно уделять внимания каждому тракту?

Отдельные тракты часто имеют противоположные направления асимметрии по различным признакам, что подчеркивает различный биологический вклад микроструктуры ткани и геометрии путей. 

Каким закономерностям подчиняются асимметрии пучков волокон? 

Асимметрия трактов широко распространена, но в значительной степени специфична для тракта и характеристики. Асимметрии пучков волокон подчиняются определенным закономерностям, так известно, что (Bogdanov, S., et.al., 2026):

• асимметрии широко распространены в белом веществе головного мозга и присутствуют во всех 30 проводящих путях
• для данного проводящего пути степень и направление асимметрии различаются в зависимости от особенностей микроструктуры ткани и макроструктуры проводящего пути;
• асимметрии варьируются как между типами проводящих путей (ассоциативные и проекционные тракты), так и внутри них
• асимметрии не статичны, следуя уникальным траекториям на протяжении всей жизни (асимметрия белого вещества непрерывно изменяется в процессе развития и старения, с траекториями, специфичными для трактов и признаков), с отчетливыми изменениями в процессе развития и общей тенденцией к усилению асимметрии с возрастом (особенно в позднем взрослом возрасте) по всем проводящим путям.
• асимметрия трактов часто совпадает с хорошо изученной кортикальной асимметрией в одних и тех же функциональных системах , что предполагает скоординированную полушарную специализацию в узлах серого вещества и дальних путях, которые их соединяют. 

В каком полушарии более развит дугообразный пучок волокон? 

Дугообразный пучок — ключевой лобно-височный "путь речи" — обычно больше развит в левом полушарии, что соответствует доминированию левого полушария в речевой активности. Эта левосторонняя асимметрия дугообразного пучка функционально значима: у людей с более выраженной левосторонней дугообразной асимметрией наблюдается более сильная активация левого полушария во время задач обработки речи (Ocklenburg S., et al. 2013) и более высокие показатели в вербальных задачах (Catani, M., et.al., 2007). В языковой сети имеет место выраженная левосторонняя асимметрия площади поверхности в извилине Гешля и диссоциации в нижней лобной извилине, где pars opercularis демонстрирует левостороннюю асимметрию площади поверхности, в то время как передние подразделения нижней лобной извилины показывают противоположную картину (Roll, M., 2024).  В литературе подчеркивается более широкая анатомическая сигнатура в языковых областях левого полушария — большие площади поверхности в сочетании с более тонкой корой и более высоким соотношением белого и серого вещества — профиль, соответствующий более миелинизированному и эффективному субстрату для быстрой категориальной обработки. Эти кортикальные асимметрии обеспечивают анатомический контекст для левосторонней латерализации дугообразного пучка: дугообразный пучок является основным ассоциативным путем дальнего действия, связывающим задние височные/слуховые области с задними нижними лобными речевыми областями.

Какие отличия в фракционной анизотропии можно выявить в дугообразном пучке волокон у здоровых людей?

Индивидуальные различия между индивидуумами в асимметрии дугообразного пучка связаны с функциональной языковой латерализацией. Эта же цепь демонстрирует комплементарные асимметрии на уровне трактов на протяжении большей части жизни, включая левостороннюю асимметрию объема дугообразного пучка и фракционной анизотропии (с правосторонней асимметрией средней длины траектории), что согласуется анатомическими различиями полушарий мозга как в архитектуре пути, так и в организации тканей, определяемой диффузией. Вероятно, эти асимметрии серого и белого вещества частично отражают общие факторы развития и генетические особенности, а графики продолжительности жизни служат отправной точкой для проверки того, как они коррелируют с функциональной латерализацией и поведением в зависимости от возраста.

В чем проявляется асимметрия полушария связанная с пространственным вниманием? 

Лобно-теменные пути, связанные с вниманием, как правило, доминируют вправо-  например, нижняя ветвь верхнего продольного пучка (SLF-III) неизменно больше справа, что соответствует специализации правого полушария на пространственном внимании (Amemiya, K., et.al., 2021). Эти асимметрии на уровне трактов проявляются в раннем детстве и, как считается, служат основой для нормального когнитивного развития. 

Как проявляет себя микроструктурная асимметрия в проекционных трактах зрительного бугра и полосатого тела? 

Проекционные тракты таламуса, как правило, имеют левостороннюю микроструктурную асимметрию, в то время как проекционные тракты полосатого тела показывают противоположную картину, несмотря на их частичное анатомическое перекрытие. Многие авторы показали латерализованные, специфические для цепей различия в таламокортикальной и кортикостриатальной нейронных сетях, вероятно, отражающих фундаментальные  различия в организации их связности и функциональных ролях (Martel, A. C. , and Galvan A.. 2022.). 

Какие функциональные особенности работы мозга обеспечивают таламокортикальные и кортикостриатальные пучки волокон?

Пути, связывающие кору со зрительным бугром  демонстрируют реципрокные и нереципрокные связи со специфическими для слоев паттернами окончаний коры головного мозга, которые поддерживают иерархический поток информации и сенсорную интеграцию, тогда как связи между корой и полосатым телом демонстрируют большую конвергенцию и дивергенцию, что позволяет интегрировать распределенные кортикальные входные сигналы для выбора действий и моторного-когнитивного контроля

При каких психоневрологических расстройствах наиболее часто выявляется атипичная асимметрия трактов?

Атипичные паттерны латеральности белого вещества были связаны с клиническими состояниями, при этом измененные или атипичные (или даже обратные) паттерны асимметрии белого вещества были зарегистрированы при шизофрении (Gomez‐Gastiasoro et al. 2019), расстройствах аутистического спектра (Carper et al., 2016), дислексии (Banfi et al. 2019)  и болезни Паркинсона (Saltoun, K., et.al., 2025). 

О чем говорит атипичная асимметрия трактов при болезни Паркинсона? 

При нейродегенеративных заболеваниях асимметрия часто проявляется как асимметричное начало патологии. Болезнь Паркинсона обычно начинается с односторонних двигательных нарушений (отражающих более выраженную дегенерацию нигростриального пути с одной стороны), и у пациентов, соответственно, наблюдаются асимметричные кортикальные изменения в нескольких полушариях. 

Функциональная визуализация мозга

Каким образом можно оценить развитие функциональных сетей мозга у младенцев? 

Функциональная магнитно-резонансная томография в состоянии покоя (rs-fMRI) все чаще применяется для изучения развития функциональных сетей у младенцев в состоянии покоя (RSN). В неонатальный период эти RSN демонстрируют различные темпы развития, которые отражают известные закономерности кортикального созревания, основанные на гистологических исследованиях (Smyser, C. et.al., 2016). Исследования функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя показали, что значительная часть крупномасштабной функциональной сетевой архитектуры, поддерживающей двигательные, сенсорные и когнитивные функции у детей старшего возраста и взрослых, присутствует как у доношенных, так и у недоношенных детей. Сеть режима по умолчанию проявляется во время мышления, направленного внутрь, и сетями, поддерживающими когнитивный контроль и внимание. Считается, что дисбаланс активности внутри и между этими сетями лежит в основе многих основных симптомов синдрома дефицита внимания и повышенной активности (Smyser, C. et.al., 2017). 

Что показывают исследования функциональной гемодинамики в головном мозге новорожденных?

Измерения функциональной гемодинамики в головном мозге новорожденных, включая функциональную магнитно-резонансную томографию у младенцев, отмечали измененные и даже инвертированные гемодинамические реакции на стимулы. Известно, что нейроны и сосудистая система головного мозга значительно развиваются в постнатальном периоде как морфологически, так и функционально. В постнатальном периоде происходит существенный ангиогенез, а также обрезка сосудов, при этом развитие микрососудов напрямую зависит от уровня нейронной активности (Whiteus, C., et.al., 2014). Аномальные реакции функциональной МР - визуализации, наблюдаемые в мозге новорожденных, являются прямым следствием изменения нейроваскулярной связи. 

Нейропсихологические исследования 

Праксис

Что понимается под термином "праксис"?

Под праксисом обычно понимают "двигательный навык", "способность к целенаправленным движениям" , определяемый как возможность кодировать, планировать и выполнять определенные "умелые движения" (Rothi LJG, & Heilman KM, 2014). Праксис включает навыки самообслуживания (например, использование столовых приборов), "нетранзитивные действия", связанные с невербальным общением (например, взмахи рукой), и "двигательную имитацию" (т. е. имитацию движений другого человека). Таким образом, праксис - это широкая категория двигательных навыков, необходимых для повседневного функционирования в социальных и несоциальных сферах. Трудности с праксисом могут иметь негативное влияние на адаптацию к окружающей среде, как это было продемонстрировано на примере других нарушений развития. В качестве примера можно привести игры и досуг больных с расстройствами аутистического спектра (Bodison SC, 2015) или синдром Дауна (Fidler DJ, et.al., 2005). 

Чем праксис отличается от обычной двигательной активности? 

Можно считать двигательную активность как контролируемые и целенаправленные действия, измеряющие такие навыки, как мелкая моторика, мяч и равновесие, с использованием количественных показателей частоты, скорости и т. д. Напротив, праксис предполагает репрезентативную или нерепрезентативную имитацию и производством жестов с использованием инструментов или без них. 

Какие тесты используются для оценки нарушений праксиса? 

Трудности с праксисом при расстройстве аутистического спектра могут отражать более общие трудности с формированием гибких, функциональных внутренних представлений о внешнем мире. Наиболее широко используемый тест на нарушения праксиса в исследовательской литературе, представляет собой часть пересмотренного теста на апраксию (FAST-R) ( Rothi L., et al., 1997 ), которая обычно занимает 20–30 минут для проведения и до двух часов если оценку проводят два высококвалифицированных нейропсихолога. Другой инструмент для оценке диспраксии - тест сенсорной интеграции и праксиса (Ayres A., 1996 ), занимает около двух часов. Для экспресс оценке диспраксии при аутизме предложен тест, протокол которого занимает 5 минут и  10-15 минут для его оценки (de Marchena A., et.al, 2024). 19 пунктов (25%) были выбраны из 76 пунктов оценки детской адаптации FAST-R (Mostofsky S, et.al., 2006). Эти пункты включают четыре подтеста, которые проводились в фиксированном порядке. Для подтеста жестов для команды  (5 пунктов) нейропсихолог устно предлагет пациенты выполнить знакомые "транзитивные движения"; например, «Покажи мне, как ты используешь ложку, чтобы размешать чашку горячего шоколада». Для использования инструментов (5 пунктов) экзаменатор помещает каждый объект/инструмент, упомянутый в предыдущем подтесте, на стол и предлагает пациенту продемонстрировать его использование; например, «Покажи мне, как ты используешь это, чтобы размешать чашку горячего шоколада». Затем, в подтесте н азанкомую иммитацию (5 пунктов), исследователь моделирует те же действия из предыдущих подтестов и предлагает пациенту  выполнить их таким же образом. Наконец, для бессмысленной иммитации (4 пункта) экзаменатор моделирует новые, незнакомые, нетранзитивные действия.  Краткий тест коррелирует с определенными целевыми навыками, которые конкретно связаны с праксисом (например, невербальное общение).  

Насколько оправданы тесты на имитацию для оценки праксиса? 

Измерения праксиса также можно рассматривать как имеющие больше социально-коммуникативной ценности. Например, оценки праксиса могут включать подсчет баллов, основанных на точности имитации действий другого человека, врожденной социальной задаче и жесте на вербальную команду (например, покажи мне, как ты чистишь зубы) или с помощью инструментов (например, как ты ешь мороженое), которые имеют коммуникативные компоненты. Кроме того, правильное выполнение задач праксиса в меньшей степени основано на правилах, чем другие двигательные задачи, такие как батарея оценки движений для детей второй редакции (MABC-2; например, поворот колышков, ловля и прицеливание и т. д.).  т. д.). Вместо этого праксис требует неявного понимания намерения экспериментатора выполнить его правильно. Включение символических жестов в проверку праксиса особенно делает эту оценку более социальной/коммуникативной по своей природе, что говорит о присущей социальной природе навыков праксиса

"Исполнительное функционирование"

 Что означает термин "исполнительное функционирование"? 

"Исполнительные функции" (англ. executive functions) — в нейропсихологии, система процессов высокого уровня, позволяющая планировать текущие действия в соответствии с общей целью, изменять реакцию в зависимости от контекста, избирательно уделять внимание нужным стимулам. Это предполагает наличие когнитивной «исполнительной системы» (англ. executive system), эффективность которой в значительной мере зависит от нормального функционирования префронтальных областей коры.

Чем отличаются базовые когнитивные функции от исполнительных функций высокого порядка? 

 Исполнительные функции разделяются на базовые когнитивные функции, к которым относятся контроль внимания, когнитивное торможение, сдерживающий контроль, рабочая память и когнитивная гибкость, а также исполнительные функции высокого порядка, такие как, планирование и подвижный интеллект (использующие функции рассуждения и решения проблем), требующие одновременного выполнения нескольких базовых исполнительных функций. Существуют разные определения исполнительной системы, а также списки и описания исполнительных функций. Трудности очевидны с праксисом очевидны при аутизме, независимо от возраста и IQ, что предполагает, что они связаны именно с аутизмом, а не с общими навыками развития и/или когнитивными способностями.

Гормональные исследования 

Что понимается под термином "мини - пубертат"?

В первые месяцы после рождения у младенцев происходит «мини-пубертат» — кратковременный всплеск репродуктивных гормонов, который способствует формированию синапсов, созреванию нейронов и развитию когнитивных нейронных сетей (Chachlaki, K.,et.al., 2024). Он длится приблизительно 3-6 месяцев, хотя у девочек уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) может оставаться повышенным в течение 2-4 лет. Эта специфичная для пола временная динамика может быть связана с гормональной регуляцией нейронов нейрональной синтазы оксида азота гипоталамуса, которые регулируют высвобождение гонадотропинрелизинг гормона (Prévot, V.,et.al., 2023).  В период мини-пубертата ФСГ способствует нейрогенезу и дифференцировке, что подтверждается увеличением размера нейросфер и повышением экспрессии нейрональных маркеров. Нарушения в этот критический период, включая преждевременные роды, воздействие токсинов окружающей среды или воспаление, могут привести к образованию стойких «эндокринных рубцов», что может сделать некоторых детей более восприимчивыми к нейродегенерации

Чем опасно для развития мозга преждевременное половое созревание и гипогонадотропный гипогонадизм?

Нарушения полового созревания, включая центральное преждевременное половое созревание и врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, демонстрируют изменения серого и белого вещества и функциональную связность в сети пассивного режима работы мозга , которая поддерживает память и нарушается на ранних стадиях болезни Альцгеймера

Какая клиническая картина и причины развития синдрома Каллмана? 

"Врожденный гипогонадизм" — это гетерогенное расстройство, которое может характеризоваться дефектами срединной линии, аномалиями черепных нервов и другими аномалиями развития нервной системы. При наличии аносмии или гипосмии расстройство классифицируется как синдром Каллмана (Boehm, U., et.al., 2015). 

Какие нарушения развития нервной системы связаны с преждевременным половым созреванием?

Существует генетическая связь между преждевременным половым созреванием и нарушениями развития нервной системы, включая расстройства аутистического спектра и синдром Тернера, которые также могут проявляться аномальными уровнями гонадотропинов (Carpini, S., et.al., 2018)

Мутации какого гена связаны с преждевременным половым созреванием? 

Мутации в генах, кодирующих кисспептин, основной возбуждающий нейропептид, активирующий гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, и его рецепторы, связаны с преждевременным половым созреванием. 

Какой ген ассоциируется с подавлением полового созревания?

Ген MKRN3 играет роль в подавлении полового созревания, а мутации в нем связаны с преждевременным половым созреванием и другими нарушениями раннего полового созревания. Также были выявлены мутации в гене DLK1, участвующем в дифференцировке и пролиферации. Основные генетические варианты составляют около 50% случаев врожденного гипогонадизма

Как отражаются репродуктивные болезни матери на развитии мозга у ее потомства?

Репродуктивные расстройства, такие как первичная недостаточность яичников и синдром поликистозных яичников, связаны с нарушениями когнитивных функций, изменением динамики сети пассивного режима работы мозга (DMN) и повышенным риском развития болезни Альцгеймера.

Какую роль играют гонадотропины в развитии головного мозга и в каких структурах сконцентрированы их рецепторы? 

Гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ)/хорионического гонадотропина , опосредуют важнейшие репродуктивные функции через гипоталамо-гипофизарно-гонадальную ось. Помимо периферической экспрессии, рецепторы гонадотропинов широко экспрессируются в головном мозге, в частности, в областях, связанных с памятью, таких как гиппокамп и кора головного мозга. Плотность ЛГ наиболее высока в обонятельном и боковых желудочках, за которыми следуют передний мозг, мозжечок, обонятельная луковица и таламус. ФСГ, напротив, наиболее локализован в третьем желудочке, конкурируя с его экспрессией в репродуктивных тканях, за которым следуют мозжечок, обонятельная луковица, гиппокамп и кора головного мозга. Совместная локализация ФСГ и его рецептора в одних и тех же нейронах гиппокампа может регулировать его функцию паракринным или аутокринным образом, предоставляя возможность для прямого влияния на пластичность синапсов или когнитивные функции (Chu, C., et.al., 2008). 

Как взаимосвязаны между собой гонадотропинрелизинг гормоны и нейромедиаторы? 

Начиная с пред-пубертатного периода, система гонадотропинрелизинг гормона интегрирует сигналы от систем медиаторов нервной системы для регулирования гормонального выхода: глутаматергические возбуждающие сигналы, гамкергический тормозной контроль и сигнал прекращения действия оксида азота (García-Galiano, D.,et.al., 2012). Холинергические проекции, исходящие из областей мозга, связанных с памятью, напрямую контактируют с нейронами гонадтропин релизинг гормоны через различные подтипы рецепторов (Vastagh, C., et.al., 2024). 

Исследования обмена веществ 

Аминокислоты 

Терминология 

Что понимается под термином "аминокислоты"?

Аминокислоты - строительные блоки для синтеза пептидов и белков, принимающие активное участие в промежуточном метаболизме. Многие аминокислоты отвечают за специфические функции клеток, например, при нейротрансмиссии, энергетическом обмене и детоксикации.

История

Почему при подозрении на врожденные нарушения обмена веществ часто оценивали уровни аминокислот в крови пациентов? 

Исторически биохимический анализ повышенных уровней аминокислот или продуктов их распада в жидкостях организма был краеугольным камнем диагностики врожденных нарушений (ошибок) обмена веществ.

Диагностика

Почему дефекты синтеза аминокислот сложнее выявить и интерпретировать , чем их избыток?

 Нейропсихиатрические  расстройства, обусловленные нарушениями метаболизма вызывают пестрый спектр клинических симптомов, начиная от летального дефекта и заканчивая поздним спастическим парапарезом у взрослых.   Выявление недостатков синтеза аминокислот представляет определенные сложности, поскольку легко пропустить низкие значения, особенно при мягких фенотипах. В отличие от «классических» врожденных ошибок метаболизма в катаболических путях, при которых повышенные уровни метаболитов легко обнаруживаются в жидкостях организма, дефекты синтеза метаболитов могут быть низкими или даже находиться в референтном диапазоне, что касается и аминокислот.  Это делает биохимическую диагностику наследственных метаболических заболеваний достаточно сложной. 

Почему нарушения синтеза глутамина, серина, пролина и аспарагина часто встречаются совместно и  о чем это говорит?

При нарушениях развития возможны нарушения в путях синтеза серина, глутамина, пролина и аспарагина. Дефекты синтеза этих аминокислот находятся казалось -бы в несвязанных метаболических путях и звучат в разных клинических вариантах.  При нарушениях синтеза этих аминокислот у детей, в первую очередь,  поражается центральная нервная система, что приводит к :

• (врожденной) микроцефалии,
• раннему появлению судорожной активности
• различным степеням интеллектуальной недостаточности/ задержке психического развития

Клиническая картина

Какая клиническая картина дефицита синтеза серина и пролина? 

У взрослых с дефектами синтеза серина и/или пролина, имеtn место спастическая параплегия и несколько форм полинейропатии с умственной отсталостью или без нее, которые являются основными симптомами этих сравнительно поздно проявляющих себя нарушенийсинтеза аминокислот .

Какие кожные заболевания можно выявить при дефиците пролина, серина и глутамина?

 Аномалии развития головного мозга нередко сопровождаются кожными заболеваниями, такими как:

•  кутис-лакса ( Сutis Laxa - болезнь, от которой кожа лица и шеи начинает стареть в ускоренном темпе) при дефектах синтеза пролина;
• коллодий-подобная кожа и ихтиоз ( группа наследственных заболеваний кожи, которая характеризуется нарушениями ороговения - при дефиците серина
• некролитическая эритема при дефиците глутамина. 

Генетические исследования

Почему важно сопоставлять данные исследований полного генома с уровнями аминокислот в крови и клинической симптоматикой?

В литературе  сообщалось о нескольких ранее неизвестных нейропсихиатрических расстройствах, а также новых фенотипах при нарушениях синтеза аминокислот, что обычно выялялось с помощью секвенирования следующего поколения когорт пациентов с аналогичными клиническими фенотипами. Исследование пациентов с этими дефектами синтеза раскрывает новые и уникальные функции аминокислот, принимающих участие в развитии и сохранении оптимальной функциональной активности центральной и периферической нервной систем плода. При некоторых расстройствах концентрации аминокислот в плазме или спинномозговой жидкости неинформативны, что требует использования методов секвенирования для подтверждения клинического диагноза. Осведомленность о нарушениях синтеза аминокислот важна из-за потенциальных лабораторных и терапевтических ошибок и узкого терапевтического окна , если речь идет о влиянии аминокислот на изменение течения заболевания и необходимости предотвратить неврологические и психические расстройства.

Нейровизуализация

Какой феномен и почему выявляется при проведении магнитно-резонасной томографии у пациентов с дефицитом синтеза пролина и серина?

Недостаточная миелинизация с сопутствующей потерей объема мозга и дефектами вращения миелина вокруг аксонов может быть выявлена на снимках магнитно-резонансной томографии головного мозга и , в частности, при исследовании с помощью диффузионного тензорного изображения, при всех видах нарушениях синтеза аминокислот.  

Серин       

 Какой симптоматикой часто проявляются деффекты синтеза серина? 

  В 1996 году  Jaeken и коллеги впервые сообщили о дефектах пути синтеза аминокислоты серина у детей с тяжелыми неврологическими расстройствами.  Низкие уровни серина и (глицина) в плазме и спинномозговой жидкости (CSF) были основными диагностическими признаками, указывающими на дефицит серина. С тех пор сообщалось о дефектах в путях синтеза других аминокислот.

Какие ферменты принимают участие в синтезе серина? 

 В литературе сообщалось о дефектах в генах, кодирующих три фермента пути синтеза L-серина,  все они вызывают сходные клинические фенотипы. L-серин синтезируется из промежуточного гликолитического 3-фосфоглицерата посредством трех ферментативных превращений. Участвующими в этом процессе ферментами являются 3-фосфоглицератдегидрогеназа (3-PGDH, OMIM 606879), 3-фосфогидроксипируват аминотрансфераза (PSAT, OMIM 610936) и фосфосеринфосфатаза (PSP, OMIM 172480).

        Когда в педиатрической практике впервые были отмечены нарушения с дефицитом серина, оказалось, что между этими тремя дефектами имеются некоторые различия в фенотипе. Тем не менее, благодаря недавним исследованиям, полученным с помощью секвенирования целого экзома, теперь стало очевидным, что невозможно различить генные дефекты по клиническим признакам. Молекулярные дефекты в генах, кодирующих три фермента, могут иметь идентичные фенотипы, начиная от тяжелого летального антенатального фенотипа и заканчивая фенотипом полиневропатии в более старшем возрасте у взрослых.  Тем не менее, признание дефицита серина имеет важное значение, поскольку при лечении L-серином сообщается о хороших результатах лечения.

Какие клинические проявления синдрома Ней-Лаксова? 

         Тяжелый и летальный фенотип с дефицитом серина уже был известен как синдром Ней-Лаксова (NLS). В 2014 году две разные группы опубликовали информацию о мутациях в генах синтеза серина у пациентов с  синдромом Ней-Лаксова (Acuna-Hidalgo et al 2014 , Shaheen et al 2014 ). Из этих публикаций было очевидно, что дефекты всех трех генов могут приводить к одному и тому же клиническому фенотипу.

          NLS вызывает внутриутробную или раннюю послеродовую смерть. У больных детей наблюдаются дисморфные признаки, состоящие из проптоза глаз, аномальных век, микроцефалии, маленького круглого рта, обширных скелетных аномалий с контрактурами и перепонками пальцев рук и ног;кожные аномалии, напоминающие коллодийоподобную кожу, и множественные структурные аномалии центральной нервной системы с дефектами нервной трубки, дисплазия коры, увеличенные желудочковые пространства и структурные аномалии мозжечка.  Подчеркнем тот факт, что дефекты в метаболизме серина были обнаружены в результате совместной последовательности секвенирования экзома, а не в результате обнаружения низких значений серина в плазме. Имеются ограниченные данные о концентрациях серина в биологических жидкостях у пациентов с NLS, но , значения серина в плазме могут быть очень низкими (<30 мкмоль / л).

Большинство детей с дефицитом серина страдают от инфантильного фенотипа, причем основной причиной является дефицит фосфоглицератдегидрогеназы. Многие из детей родились после задержки внутриутробного развития и имели врожденную микроцефалию. После рождения в течение нескольких недель или месяцев развивались судорожные  припадки, а психомоторное развитие практически останавливались, если судороги присутствовалив анамнезе и статусе больных. У детей впоследствии развилась тяжелая спастическая квадриплегия в течение первых лет жизни. Важно признать, что врожденная микроцефалия и судороги не являются обязательными. У некоторых детей вначале наблюдается тяжелые психомоторные нарушения, сопровождающияся вторичной микроцефалией и неспособностью развиваться.  Одним из других симптомов, регулярно наблюдаемых у детей, является врожденная катаракта.

Какие изменения на электроэнцефалограмме типичны для нарушения синтеза серина? 

 Как и при многих других врожденных нарушениях обмена веществ, которые приводят к энцефалопатии, при сериновом дефиците и инфантильных спазмах, тонико-клонических приступах, тонических, атонических, геластических и миоклонических припадках не было выявлено никаких специфических судорог или особых изменениях на электроэнцефалограмме.  То же самое верно для связанных нарушений ЭЭГ; наблюдалась гипсаритмия и мультифокальная судорожная активность, развивающаяся в направлении синдрома Леннокса-Гасто. Хотя клинические приступы могут быстро реагировать на терапию (в течение нескольких недель), нормализация или улучшение аномалий ЭЭГ может занять гораздо больше времени, в некоторых случаях до 6–12 месяцев. 

Что показывает магнитног-резонсная томография детей с дефицитом серина? 

Магнитно-резонасная томография мозга у пациентов с дефицитом серина показывает выраженное  уменьшение объема белого вещества головного мозга вследствие гипомиелинизации.  Аномалии мозжечка наблюдались при МРТ только у одного пациента с дефицитом PSAT.  Однако, учитывая обширные дефекты мозжечка, которые могут наблюдаться при NLS, аномалии мозжечка, вероятно, будут присутствовать у большего количества пациентов с дефицитом серина, чем сообщалось до сих пор.

Могут ли нарушения синтеза серина встерчаться у взрослых людей? 

 В настоящее время сообщалось только об одной семье с ювенильным фенотипом с гораздо более умеренным дефицитом серина. В литературе также встречаются сообщения о взрослых  пациентах с сериновым дефицитом, также вызванным дефицитом 3-PGDH. У пациентов была диагностирована легкая умственная осталость  и легкая мозжечковая атаксия в детстве, но в зрелом возрасте у них отмечалась прогрессирующая полинейропатия. Кроме того, врожденная катаракта могла быть  прооперирована в младенчестве, ясно демонстрируя, что у отдельных пациентов могут возникать перекрывающиеся симптомы между различными клиническими фенотипами дефицита серина.  Учитывая роль L-серина в синтезе миелина и тот факт, что дефекты серин-пальмитоилтрансферазы являются широко известной причиной полинейропатии (наследственная сенсорная и вегетативная невропатия типа 1, OMIM 605712 и 605,713), вполне вероятно, что существуют взрослые пациенты, которые страдают только полиневропатией и представляют очень слабый конец спектра дефицита серина.

Какие лабораторные исследования помогают выявить дефицит серина?

Биохимические отклонения, обнаруженные у всех пациентов с фенотипом инфантильного, ювенильного или взрослого, были идентичны в плазме и спинномозговой жидкости (CSF), и поэтому диагноз дефицита серина можно заподозрить по обычному аминокислотному анализу в плазме и CSF в любом возрасте.  Значения в плазме и CSF довольно похожи во всех фенотипах и не коррелируют с выраженностью  заболевания, что означает, что данный фенотип не может быть предсказан на основе результатов аминокислотного анализа. Дефицит серина более выражен в спинномозговой жидкости ( CSF) , и на него не влияет поглощение аминокислот из рациона, что является важным фактором анализа аминокислот в плазме.  Анализ аминокислот мочи для диагностики дефицита серина бесполезен, потому что по все еще неясным причинам экскреция аминокислот у пациентов является нормальной. В то время как ферментные анализы доступны для трех ферментов синтеза L-серина, тестирование ферментов все больше заменяется ДНК-диагностикой. Это связано с проблемами в доступности субстрата, необходимого для анализа 3-PGDH, и обсуждаемой чувствительностью других анализов.

Какое лечение предложено для л\детей с дефицитом серина?

 Об успешном лечении L-серином сообщалось у пациентов с детским, ювенильным и взрослым фенотипами. Пациентов с младенческим дефицитом 3-PGDH можно лечить пероральным введением высокой дозы L-серина (500–700 мг / кг / день), а для отдельных детей с недостаточной реакцией судорог на монотерапию L-серином - глицином. (200–300 мг / кг / день) может быть добавлено к лечению и несколько большая доза. Лечение аминокислотами в целом оказывает хорошее влияние на самочувствие и поведение, а также на частоту приступов у пациента.  У некоторых пациентов судороги исчезают, и сопровождающие их аномалии ЭЭГ разрешаются.  В других случаях частота приступов значительно урежается. К сожалению, аминокислотная терапия не оказывает положительного влияния на психомоторное развитие пациентов , даже когда их судороги реагируют н атакое лечение.  Никакого прогресса или только очень ограниченный прогресс в психомоторном развитии не наблюдалосьи  во время (долгосрочного) последующего лечения. Тем не менее, лечение может быть успешным, когда аминокислотная терапия начинается до появления симптомов, либо в виде антенатальной терапии L-серином, назначаемой матери, либо в качестве немедленной послеродовой терапии в первый день жизни у все еще бессимптомных пациентов. Интересно отметить, что пациентам с фенотипом ювенильного и взрослого вариантов требуются гораздо меньшие дозы L-серина, чем маленьким детям.  У подростков и взрослых хорошие результаты лечения были получены с 100-150 мг / кг / день L-серина без добавления глицина к лечению. Неясно, какой наиболее подходящий возраст будет для перехода с более высоких доз L-серина на более низкие дозы у детей, которые становятся старше и становятся подростками.

      Интересно, что мутации в гене, кодирующем основной транспортер серина SLC1A4 (OMIM 600229), приводящие к дефекту в транспортере ASCT 1, вызывают симптомы, сходные с теми, которые наблюдаются при нарушениях синтеза серина. Дифференциация мутаций SLC1A4 от нарушений синтеза серина по клиническим признакам представляется трудной, хотя врожденная микроцефалия, по-видимому, чаще встречается у пациентов с дефектами синтеза серина, а о катарактах при дефиците переносчика ASCT1 в литературе не сообщалось.  У пациентов с нарушениями, отличными от дефектов пути синтеза серина, наблюдались очень низкие уровни серина в плазме и серина в CSF. Например, низкие значения серина наблюдались у пациентов с нарушениями метаболизма фолата, синдромом Менкеса, дефицитом комплекса 1 и пациентов с подавляющим вирусным заболеванием.  Причины низких концентраций серина при фолатных расстройствах очевидны, учитывая роль L-серина в метаболизме одиночного углерода, но можно только рассуждать о механизмах, приводящих к низким значениям серина при других расстройствах.

Глутамин 

К чему приводит дефекты синтеза глутамина?  

Дефицит глютамина (OMIM 610015), по-видимому, является чрезвычайно редким среди нарушений синтеза аминокислот. Глютамин является самой распространенной аминокислотой в плазме человека и CSF. На его долю приходится до 20% общего содержания аминокислот в организме человека. Подобно серину, глютамин является важным метаболитом, участвующим в поддержании азотистого баланса и клеточного энергетического обмена. Однако глютаминсинтетаза также играет ключевую роль в регулировании концентраций аммиака и глутамата в тканях головного мозга путем преобразования этих потенциальных нейротоксических метаболитов в глютамин.

С помощью каких лабораторных и инструментальных методов исследования можно выявить дефицит глутамина?  

При дефиците глютамина отмечалась дыхательная недостаточность, гипотония, отсутствие спонтанных движений и примитивные рефлексы, а также генерализованные судороги. МРТ пациентов показала обширные нарушения головного мозга с церебральной и мозжечковой атрофией и агирией. Рутинный аминокислотный показывает выраженный  дефицит глютамина в плазме, CSF и мочи. Напротив, концентрации глутамата  были нормальными, и наблюдается только легкая и вариабельная гипераммонемия. Следует отметить, что у пациентов с легким фенотипом анализ аминокислот в плазме в возрасте 6 месяцев демонстрирует значения глютамина чуть ниже контрольного диапазона, что указывает на то, что незначительно низкие концентрации глютамина должны предупредить нас о подозрении на этот диагноз. Наконец, низкие значения глютамина в плазме могут быть связаны с тяжелым заболеванием, особенно у детей, страдающих полиорганной недостаточностью в отделениях интенсивной терапии .

Какое лечение детей с дефицитом глутамина? 

 При лечении  пациентам дают увеличивающиеся дозы L-глютамина, до 1020 мг / кг / день, что приводит к коррекции глютамина в плазме, но только к минимальному увеличению значений глютамина в CSF.  Истощение NAD в клетках может быть устранено добавлением никотинамида, и это открытие может открыть новые возможности для (комбинированного) лечения у больных пациентов.

Пролин 

К чему приводят дефекты синтеза пролина?

 Только недавно, в основном благодаря прогрессу в секвенировании экзома, было зарегистрировано большое количество  пациентов и разных дефектов в пути синтеза пролина.  Клинический спектр нарушений синтеза пролина значительно расширился. Поскольку большинство этих пациентов были диагностированы с использованием молекулярных методов, расстройства в основном известны по их генным символам и (обычно) не классифицируются в соответствии с сопровождающими их недостатками ферментов. Дефектами синтеза пролина являются дефицит пиролин-5-карбоксилатсинтазы (PSCS или ALDH18A1), дефицит пиролин-5-карбоксилатредуктазы 1 (PYCR1) и дефицит пиролин-5-карбоксилатредуктазы 2 (PYCR2).

Какие изменения со стороны кожи типичны для дефицита пролина? 

 Большинство пациентов с диагнозом дефицита P5CS и дефицита PYCR1 страдали от кожной лаксы, и поэтому эти расстройства классифицируются как аутосомно-рецессивные синдромы кожной лаксы (PSCS AR кожная лакса типа 2b, типа 3а и типа 3b, OMIM 138250). Однако обнаружение детей и взрослых со специфическими гетерозиготными мутациями в ALDH18A1, которые приводят к аутосомно-доминантным формам дефицита пиролин-5-карбоксилатсинтазы (OMIM 616603), сдвигает нашу классическую парадигму дефектов аутосомно-рецессивного фермента в сторону (де ново) аутосомно-доминантной педиатрические и врожденные нарушения метаболизма у взрослых . Поскольку многие пациенты в настоящее время идентифицируются с помощью секвенирования exome, эти результаты имеют важное значение для наших стратегий фильтрации и интерпретации результатов секвенирования следующего поколения (NGS), причем не только для дефектов синтеза пролина, но и для врожденных ошибок метаболизма в целом/  Как и при дефиците серина, нарушения синтеза пролина могут приводить к широкому спектру симптомов, начиная от тяжелых неонатальных форм и заканчивая спастической параплегией у взрослых.

            Дефицит в P5CS приведет к комбинированному дефициту L-пролина, L-орнитина, L-цитруллина и L-аргинина, расстройство, впервые сообщенное Baumgartner et al ( 2000 ).  В этой первой семье дефицит P5CS был медленно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, поражающим как центральную, так и периферическую нервную систему, в сочетании с катарактой и обширным поражением соединительной ткани. Тем не менее, у большинства пациентов с дефицитом P5CS, о которых впоследствии сообщалось, был выявлен синдром кутис-лакса.

              Основными признаками дефицита P5CS являются микроцефалия, поражение кожи, прогероидные особенности, умственная отсталость, гипотония, судороги, слабость суставов, (внутриутробная) задержка роста, а также аномалии катаракты и роговицы. У некоторых пациентов также присутствовали дополнительные двигательные расстройства, такие как тремор и дистония .  При МРТ мозга может быть обнаружена гипомиелинизация с тонким мозолистым телом, иногда с нарушениями мозжечка. Пациенты с синдромом AR cutis laxa из-за дефицита P5CS демонстрируют много совпадений с пациентами с диагнозом дефицита PYCR1. Пациенты с P5CS чаще встречаются с катарактой и аномалиями роговицы, при дефиците P5CS могут наблюдаться симптомы, редко встречающиеся при дефиците PYCR1, и нарушения аминокислот в плазме. Эти два нарушения могут быть различены только по их ультраструктурным нарушениям при биопсии кожи.

Комбинированный дефицит аминокислот 

Какие исследования предложены для выявления дефицита аминокислот? 

Аминокислотный анализ в первом семействе с дефицитом P5CS показал комбинированный дефицит пролина, аргинина, цитруллина и орнитина - Низкие значения аргинина, цитруллина и орнитина  наблюдаются при дефектах цикла мочевины и связанных с ним расстройствах, но комбинация с низким содержанием пролина наблюдается только при этом дефекте. Плазменный аммиак незначительно увеличен и уменьшается после еды в отличие от того, что происходит при нарушениях цикла мочевины. Обнаружение низкого пика креатина на MRS головного мозга у Martinelli et al ( 2012 ) очень интересно и, безусловно, может помочь и другим пациентам. Низкий уровень креатина на MRS не только помогает установить диагноз, но также может потенциально использоваться для мониторинга результатов лечения. У взрослых с доминантной спастической параплегией значительное снижение уровня цитруллина в плазме было отмечено у всех (4/4) испытуемых, и это снижение могло потенциально служить диагностическим маркером спастической параплегии, связанной с P5CS.  Многие из (педиатрических) пациентов имеют нормальные аминокислоты в плазме при тестировании, и клинический диагноз обычно подтверждается мутационным анализом.Как указывалось ранее, важно понимать, что наблюдения (de novo) гетерозиготных мутаций с доминирующими негативными эффектами требуют тщательной интерпретации результатов последовательностей, особенно при использовании стратегий NGS, и что наличие мутации de novo способствует созданию трио тестирование пациентов и родителей. Подтверждение результатов последовательности, которые трудно интерпретировать, затрудняется отсутствием доступного анализа фермента P5CS.

Лечение

В первом сообщении пациенты получали пероральный L-орнитин. Один пациент получал лечение в возрасте от пяти лет, а его сибс - от 12 лет. Однако,  это лечение L-орнитином не имело клинического эффекта. . L-аргинин назначался потому, что наблюдалось снижение пика креатина на MRS, а терапия L-аргинином восстанавливала низкий уровень креатина при спектроскопии. Поскольку психическая отсталость  является важной особенностью у педиатрических пациентов с дефицитом P5CS, это важный вывод. К сожалению, о других пациентах, получавших L-аргинин, до сих пор не сообщалось. Данные о низком содержании цитруллина у взрослых с доминантной спастической параплегией открывают возможность дополнения L-цитруллином, но о результатах этой терапии также еще не сообщалось. Нет сообщений о попытках лечения пациентов с дефицитом PYCR1 специфической (аминокислотной) терапией.

Дефекты в путях синтеза незаменимых аминокислот L-серина, L-глутамина, L-пролина и L-аспарагина преимущественно влияют на центральную нервную систему, особенно в формах с  началом во младенческом возрасте . Интересно, что дефекты синтеза имеют некоторые общие клинические характеристики, включая:

•  микроцефалию,
• психомоторные нарушения
• умственную отсталость
• судороги
• аномалии белого вещества (выявляемые с помощью структурной визуализации мозга) 

 Дефекты в синтезе серина, глутамина и пролина также связаны со специфическими симптомами кожи, включая подобную коллодию кожу при дефиците серина, некролитическую эритему при дефиците глютамина и cutis laxa при нарушениях синтеза пролина. В отличие от впечатляющего понимания клинического спектра, который мы наблюдали при расстройствах синтеза аминокислот, сообщения о том, как лечить эти расстройства, все еще редки, но многообещающе при нарушениях синтеза серина.

Полное секвенирование генома (GWAS) становится  неоценимым для выяснения некоторых из этих нарушений. Биохимическое исследование, традиционно первый подход к пациентам с подозрением на врожденную ошибку или нарушения  метаболизма, является недостаточным, по крайней мере, для диагностики пациентов с дефектами синтеза пролина и аспарагина. Понимание того , что доминантные мутации могут также вызвать нарушения синтеза аминокислот, изменяет нашу классическую парадигму рецессивных врожденных ошибок метаболизма. Этот сдвиг требует тщательной интерпретации молекулярной диагностики и дальнейшей разработки функциональных анализов для этих аминокислотных расстройств, в первую очередь приближенных к методам NGS..

Какую роль играют аминокислоты в процессах функционирования мозга?  

Аминокислоты, строительные блоки пептидов и белков, играют важную роль в поддержании различных функций организма. Усвоение пищевых аминокислот облегчается многочисленными переносчиками аминокислот, при этом некоторые аминокислоты поступают непосредственно из пищи, а другие синтезируются организмом самостоятельно. Эти молекулы служат предшественниками для широкого спектра белков, эффективно внося вклад в процессы организма. Метаболизм аминокислот тесно регулируется желудочно-кишечной и мочевой-выделительной системами, в частности почками, которые играют жизненно важную роль в этом процессе. В частности, анализ мочи может предоставить ценную информацию о метаболических нарушениях или дисбалансе питания, учитывая состав из многочисленных метаболитов. Общепризнанно участие аминокислот, в развитии мозга, а также в возникновении и проявлении расстройств спектра аутизма (Zarkesh M., et.al., 2020). Аминокислоты играют важную роль, как в процессах  функционирования мозга, так и в качестве промежуточных продуктов метаболизма и материал для синтеза белка и как медиаторы коммуникации между нейронами. Нарушения метаболизма аминокислот способствуют появлению и выраженности симптомов, связанных с аутизмом. Например, при этом расстройстве наблюдалось снижение уровня незаменимых аминокислот, таких как лейцин, изолейцин и валин в плазме. Эти нарушения могут влиять на синтез белка, важный процесс в развитии и функционировании центральной нервной системы.

Уровень каких аминокислот снижены в крови детей с аутизмом? 

 Дефицит триптофана и низкий уровень серотонина способствуют возникновению тревожности и агрессии, наблюдаемых при аутизме.  Кроме того, аминокислоты играют важную роль в регуляции нейротрансмиттеров, так, например, γ-аминомасляная кислота и глутамат, два важнейших трансмиттера в центральной нервной системе, регулируются уровнями других аминокислот. Более высокое количество глутамата, возбуждающей аминокислоты, может быть вовлечено в повторяющееся поведение и нарушения коммуникации, наблюдаемые при этом расстройстве.

С какими показателями метаболизма коррелируют уровни аминокислот при психических расстройствах?  

Периферические концентрации некоторых аминокислот могут коррелировать с центральными функциями мозга, а изменения в биологической доступности аминокислот и/или метаболизме трансмиттеров нервной системы могут способствовать патогенезу психических расстройств (Randazzo M., 2023).  Добавление незаменимых аминокислот ослабляет выраженность повторяющегося поведения и дефицит коммуникации у детей с расстройствами спектра аутизма. У детей с этими расстройствами метаболиты мочи отражают дисфункции различных путей, вовлеченных в этиологию расстройства, включая (Rossignol D.A., Frye R.E., 2012). 

• окислительный стресс,
• воспаление,
• дисфункцию митохондрий
• нарушение регуляции кишечной микрофлоры

Аспарагиновая кислота 

Какую роль играет аспарагиновая аминокислота в патогенезе расстройств аутистического спектра? 

Аспарагиновая кислота - эндогенная аминокислота, выполняет различные нейроэндокринные функции и действует как предшественник трансмиттеров, таких как N-метил-d-аспарагиновая кислота (NMDA), которая имеет решающее значение для развития и функционирования нервной системы (D’Aniello A., 2007).  Более того, аспарагинсинтетаза, превращающая аспартат в аспарагин, необходима для психического здоровья, а ее дефицит может привести к психоневрологическим симптомам, таким как судороги и умственная отсталость (Lomelino C., et.al., 2017).  Дети с аутизмом имеют более высокий уровень аспарагиновой кислоты по сравнению со своими сверстниками, причем мальчики с признаками аутизма демонстрировали особенно высокие значения. Дети с аутизмом в возрасте до 5 лет имели более высокий уровень аспарагиновой кислоты по сравнению со старшими детьми с этим расстройством и контрольной группой.  Как и у многих пациентов с дефектами синтеза пролина, у пациентов с дефектом аспарагина для диагностикиобычно используются стратегии секвенирования экзома. Исследователи сообщали  о первых пациентах с дефицитом аспарагина (OMIM 615574), вызванным дефектами аспарагинсинтетазы (ASNS ). Из девяти пациентов из четырех семей у большинства была эпилептическая энцефалопатия с трудноизлечимыми припадками, прогрессирующей (врожденной) микроцефалией, тяжелой инвалидностью, осевой гипотонией и спастической тетраплегией. При проведении МРТ отмечалось уменьшение объема головного мозга у всех пациентов. Аспарагинсинтетаза катализирует перенос аммиака из глютамина в аспарагиновую кислоту с образованием аспарагина, который является повсеместно экспрессируемым ферментом.  Помимо  традиционной ориентации на повышенный уровень аспарагина при катаболических аминокислотных расстройствах, уровень аспарагина обычно низок в плазме, а во многих лабораториях нижний диапазон содержания аспарагина в спинномозговой жидкости установлен на уровне 0 ммоль / л.  У мальчика 5,5 лет терапия L-аспарагином привела к минимальному улучшению психического статуса / сознания. Однако это также неожиданно привело к ухудшению его судорог, и аминокислотная терапия была прекращена.

Какую роль играет глутамин в патогенезе расстройств аутистического спектра? 

Глутамин, заменимая аминокислота, играет жизненно важную роль в метаболизме, клеточной целостности, синтезе белка и регуляции окислительно-восстановительного потенциала. Он также может влиять на метаболические пути и клеточные защитные механизмы, влияя на общий гомеостаз организма. Интересно, что низкие уровни глутамина в моче связаны с позитивным эффектом терапии симптомов аутистического спектра (Bent S.,et.al., 2018). 

Какую роль играет  серин в патогенезе расстройств аутистического спектра? 

Серин, другая незаменимая аминокислота, ниже у детей с аутизмом по сравнению с контрольной группой. Серин играет важную роль в синтезе белка, нейротрансмиссии, циклах фолиевой кислоты и метионина, и его дефицит может привести к дисфункциям нервной системы. 

Изменения концентрации каких аминокислот исследовалось при расстройствах спектра аутизма в крови и моче? 

Уровни активных в плане влияния на развитие нервной истемы аминокислот в жидкостях организма (кровь, моча и др.), включая глутамат, глутамин, таурин, гамма-аминомасляную кислоту, глицин, триптофан и серин изучались при расстройствах спектра аутизма, но результаты, представленные в литературе, не являются окончательными в плане достеверности (Zheng H., et.al., 2017). 

Почему как высокий, так и низкий уровни триптофана в моче связаны с аутизмом?

Исследователи выявили различия в уровнях глутамина, серина, гидрокси-пролина, тирозина, аспарагиновой кислоты и триптофана между здоровыми детьми и больными аутизмом. Кроме того, были отмечены различия в зависимости от пола, с вариациями в уровнях серина, треонина и аспарагиновой кислоты, и в зависимости от возраста, с различиями в уровнях гистидина, треонина, пролина, валина, метионина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, альфа-амино-адипиновой кислоты, саркозина и бета-аланина.

Какую роль играет пол в изменении уровней аминокислот при аутизме?

 Значительные различия наблюдались в определенных аминокислотах среди мальчиков-аутистов в зависимости от возраста, включая аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аланин, глутамин, гистидин, тирозин и валин (Anastasescu C., et.al., 2024). Однако такая значимость не наблюдалась среди девочек или в отношении возраста. у мальчиков-аутистов наблюдались более низкие уровни серина по сравнению с мальчиками из контрольной группы, в то время как у девочек, как правило, более высокие уровни серина независимо, хотя и статистически не значимые.  

 Какую роль играют тирозин и ДОФА при аутизме? 

Исследование A. Timperio et al. в 2022 году позволили выдвинуть гипотезу, что низкие уровни тирозина и ДОФА в моче детей с аутизмом обусловлены дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, что приводит к дестабилизации баланса тирозин-фенилаланин с дисбалансом микробиома кишечника и усугублением симптомов аутистического спектра. Низкие уровни триптофана также связаны с симптомами аутистического спектра (National Center for Biotechnology Information, 2023). Другие авторы продемонстрировали отрицательную корреляцию между уровнем триптофана и тирозина в моче и симптомами аутистического спектра, что позволяет предположить, что повышенный уровень этих аминокислот может усугублять эти симптомы ( Bent S.,et.al., 2018). Что касается треонина, мальчики в группе аутизма показали значительно более высокие значения по сравнению с мальчиками в контрольной группе. Треонин, принадлежащий к семейству аспартата, служит протеиногенной аминокислотой.  Его распад генерирует ацетилхолинэстеразу А и глицин, которые способствуют различным физиологическим процессам и общему гомеостазу организма. Парный анализ выявил статистически значимые различия в мочевом треонине, причем у детей младше 5 лет с аутизмом наблюдались более высокие уровни, чем у детей старше 5 лет: 213,85 ± 121,76 против 136,44 ± 89,49 (Anastasescu C., et.al., 2024)..

Исследования микрофлоры 

Какую роль играет микрофлора кишечника в период мини-пубертатного периода?

Развивающийся в период мини-пубертатного периода микрофлоры кишечника связан с воспалением тканей мозга, что коррелирует с патологией спинномозговой жидкости. 

Нарушения развития нервной системы

Терминология нарушений развития

На основании каких общих признаков ставиться диагноз "нарушения развития нервной системы"? 

 DSM-5 и ICD-11 , классифицируют расстройства развития нервной системы на основе следующего «кластера ":

• ранний возраст начала,
• относительно постоянный характер течения,
• наличие когнитивных нарушений разной степени выраженности
• высокая частота сочетания разных диагнозов

Что понимается под термином "задержка развития"?

"Задержка развития" определяется как задержка в приобретении/ искажении навыков в более - менее разных сочетаниях и выраженности:

•  двигательных (моторных)   
• сенсорных ( зрительных, слуховых , тактильных в первую очередь)
• речевых, языковых,
• когнитивных,
• социальных  

Можно ли считать шизофрению или биполярное расстройство нарушениями развития нервной системы?

Нередко использование словосочетания «нарушения развития нервной системы» подразумевает обозначение нового спектра психоневрологических расстройств  соответствующего терминологии, принятой в современных международных классификациях психических расстройств (DSM и ICD).  Такое использование термина не подразумевает, что:

• истоки развития этих состояний полностью выяснены
• другие психические расстройства не возникают в результате органического поражения мозга
• не формируются на ранних стадиях развития. 

Предлагалось признать нарушением развития нервной системы шизофрению, учитывая ее совпадение в этиологии с более ранними патологиями развития. Тем более, что шизофрения и умственная отсталость встречаются вместе чаще, чем можно было бы ожидать примерно в 3–5% случаев шизофрении (Morgan, V. et.al., 2008). 

Можно ли считать наследственные синдромы нарушениями развития центральной нервной системы? 

Редкие наследственные синдромы, например, синдром ломкой X-хромосомы, также считаются расстройствами развития нервной системы.  При этом, спектр таких синдромов подчеркивает явно генетическую этиологию наследственных синдромов, что не скажешь о других нарушениях развития. 

История

Когда и в каком контексте исследований был впервые описан фактор, связанный с развитием нервной системы? 

Фактор, названный «нарушениями развития нервной системы», был впервые описан в работе, посвященной использованию факторного анализа ответов по пунктам Контрольного списка поведения ребенка (CBCL) зафиксированных почти у 10 000 детей при изучении когнитивного развития мозга подростков (ABCD) (Michelini G, et.al., 2019). Результаты исследований показали транс-диагностическую структуру: включающую "фактор нейроразвития" вместе с другими факторами: "экстернализации, интернализации», «соматоформы», «отчуждения»

Классификации

Какие психические расстройства обусловлены нарушениями развития нервной системы? 

  Психиатры обычно относят к нарушениям психоневрологического развития семь расстройств:  

• интеллектуальные нарушения (задержка психического развития/ интеллектуальная недостаточность)
• когнитивные нарушения (памяти, внимания, мышления, исполнительного функционирования)
• расстройства спектра аутизма
• расстройства коммуникаций (общения)
• синдром дефицита внимания/повышенной двигательной активности
• двигательные ( моторные) расстройства
• сенсорные расстройства (тактильные, слуховые , зрительные)
• специфическую трудность обучения
• другие формы нарушения развития нервной системы.

В чем заключаются недостатки современных классификаций нарушений развития нервной системы и каким образом можно исправить сложившуюся ситуацию? 

Ограничения современных диагностических систем классификации нарушений развития нервной системы, как впрочем, и других психических расстройств, хорошо известны. Обычно они игнорируют высокую частоту совместного возникновения и совпадения между различными по своей этиологии и клинической симптоматики расстройства. Также известна гетерогенность внутри каждого из психических расстройств.  Совместное возникновение и гетерогенность создают проблемы, как для исследователей (например, идентификация биологических маркеров), так и для врачей (например, планирование лечения) . Бинарные диагностические категории также не распознают лиц с подпороговыми и прогрессирующими проявлениями расстройств, что отражается на ранней профилактики и эффективности их лечения. 

Почему классификация психических расстройств должна строиться на основах Иерархической таксономии психопатологии и Критериев области исследования?

Трансдиагностические размерные подходы – включая Иерархическую таксономию психопатологии (HiTOP), иерархические этиологические таксономии и Критерии исследовательской области (RDoC) предлагают альтернативные классификации, предоставляя эмпирически обоснованные рамки для "концептуализации психических расстройств в размерной модели".  Эти модели подразумевают размерные конструкции, охватывающие несколько расстройств, учитывая совместную распространенность ( комборбидность). Конкретные клинические особенности многих традиционно определяемых расстройств (например, психозов, депрессивных и тревожных расстройств) хорошо классифицируются в большинстве трансдиагностических размерных моделей, например, через спектры/измерения, такие как интернализация, экстернализация или психоз (Watson D, et.al., 2022). Недавно исследователи и врачи начали рассматривать трансдиагностический подход и  в отношении "расстройств нейроразвития" в противовес фокусировки на отдельных расстройствах. 

Почему классификация по генам и вариантам более предпочтительна, чем на основе традиционных клинических критериев расстройств развития? 

Благодаря быстрому развитию молекулярной биологии, генетики и исследованиям генома психоневрологические  расстройства все чаще группируются по и биологическим признакам, и в частности, по генам и вариантам, которые повышают риски их возникновения. Однако, клиническая гетерогенность этих расстройств отражается и в крайней генетической гетерогенности, при которой генетическая диагностика в большинстве случаев становится невозможной. В отличие от менделевских расстройств, сложные заболевания определяются фенотипом, обусловленным не одним или двумя патогенными вариантами в одном гене, а множеством генетических отклонений со значительным вкладом факторов окружающей среды. Расстройства, имеющие простую генетическую причину ( "наследственные синдромы"), составляют лишь небольшую часть спектра расстройств, связанных с нарушениями нейроразвития поэтому задача здесь состоит в разработке еще более эффективных подходов к установлению связи между фенотипом и генотипом

Задержка интеллектуального развития/умственная отсталость

Как часто причиной задержки интеллектуального развития являются генетические аномалии? 

Считается, что около 25–50% случаев умственной отсталости генетически обусловлены причем эта цифра еще выше для генетических синдромов. Диагнозы глобальной задержки развития и умственной отсталости обычно гетерогенные по генотипу и фенотипу, но предполагается, что лежащие в основе генетические факторы также способствуют примерно 40% задержек развития (Miclea, D., et.al., 2015). 

Какие изменения дендритов обнаруживаются при умственной отсталости? 

Долгое время считалось, что умственная отсталость на клеточном уровне обусловлена ​​аномалиями в структурах, получающих входящие сигналы от основных классов нейронов головного мозга. Эти деформированные «дендриты», и особенно деформированные «дендритные шипики», обнаруживаются при многих типах умственной отсталости. Однако, в последние годы исследования на животных показали, что помимо деформированных дендритных шипиков при задержке развития наблюдается аномальная физиология, проявляющаяся в неспособности как возбуждающих, так и тормозящих сигналов («синапсов») функционировать многократно, как это, например, необходимо при многих аспектах нормальной работы мозга.

История 

Кто из врачей впервые сформулировал концепцию расстройств развития в психиатрии?

По словам историка психиатрии Э. Берриоса , концепция расстройств развития в психиатрии впервые появилась в 1820 году в учебнике Этьена Жана Жорже (1795-1828), ученика Филиппа Пинеля (1745-1826) и Жана-Этьена Эскироля (1772-1840) - пионеров современной психиатрической нозологии, основанной на психопатологических симптомах, а не на "гуморальных концепциях". 

Как классифицировал идиотов Жорже? 

Жорже писал, что идиотизм — это « недостаточное развитие интеллектуальных способностей »  и добавлял, что «дефект развития , строго говоря, не является болезнью », и что «идиотов следует классифицировать как чудовищ ».  Отметим, что спустя два столетия слово «чудовище» некоторые авторы стали понимать не как анахронизм, а как обозначение генетической аномалии в человеческом организме. В более широкую группу идиотов Жорже включил подтип «имбецилов» , отличающихся по сравнению с идиотам более  высокими когнитивными способностями (Georget, E. J. (1820). По словам Жорже, имбецилы «обладают памятью, могут оценивать простые жизненные действия… чисты, умеют различать пол», тогда как «идиоты мочатся и испражняются где попало и часто очень склонны к мастурбации». Жорже умер в молодом возрасте 33 лет. Берриос предполагает, что Эскироль позже принял точку зрения Жорже на нарушения развития, не цитируя его. 

Почему Каплан и Садок представляли синдром дефицита внимания, расстройства аутистического спектра и умственную отсталость отдельными детскими расстройствами?

В 10 -м издании учебника по психиатрии Каплана и Садока (2017 г.) синдром дефицита внимания, расстройства аутистического спектра и умственная отсталость были отдельными расстройствами, единственным общим для которых было то, что они относятся к детской психиатрии.

В какой классификации психических расстройств были отдельно выделены "расстройства развития"?

Впервые в DSM-III были включены «расстройства развития» в категорию, охватывающую в том числе и аутистическое расстройство. «Нейроразвивающие расстройства»  введены в качестве общей категории расстройств в DSM-5. Этот новый раздел заменил главу, которая называлась «Расстройства, обычно впервые диагностируемые в младенчестве, детстве или подростковом возрасте». В DSM-5 "нейродегенеративные расстройства" также определяются как группа состояний, возникающих в период развития и вызывающих дефициты, приводящие к нарушениям функционирования. К этим расстройствам относятся:

• умственная отсталость;
• нарушения коммуникации;
• расстройства спектра аутизма;
• синдром дефицита внимания и гиперактивности;
• нейромоторные расстройства, включая тиковые расстройства;
• специфические нарушения обучения.

В ICD-11 , последней редакции Международной классификации болезней, опубликованной ВОЗ, "нейроразвивающие расстройства" приобрели еще большее значение, став неотъемлемой частью названия главы: «Психические, поведенческие или нейроразвивающие расстройства». 

Почему уточнение в DSM-5 позволяет отдельно выделить те генетические синдромы , которые уже описаны или могут быть описаны с известной этиологией в будущем? 

Все "нейродегенеративные расстройства" в DSM-5 включают уточнение, согласно которому они «связаны с известным медицинским или генетическим состоянием или фактором окружающей среды». Это уточнение дает врачу возможность более четко документировать этиологические факторы, например, такие как синдром ломкой Х-хромосомы. Это является предвестником того факта, что подобная категория расстройств будет трансформирована в ближайшие десятилетия новыми данными ( наследственными, генетическими синдромами), полученными в результате генетических исследований.


Когда и в каком контексте исследований был впервые описан фактор, связанный с развитием нервной системы? 

Фактор, названный «нейроразвитием» впервые описан вместе с другими исследованиями психоневрологических расстройств и их "измерениями" в работе, посвященной использованию исследовательского факторного анализа по пунктам Контрольного списка поведения ребенка (CBCL) у почти 10 000 детей из исследования когнитивного развития мозга подростков (ABCD) (Michelini G, et.al., 2019). 

Результаты исследований показали транс-диагностическую структуру нарушений нейроразвития:  включающую наряду с "факторо нейроразвития":

• "экстернализацию, интернализацию
• соматоформы
• отчуждения"

Что общего между расстройствами спектра аутизма и расстройствами обсессивно-компульсивного спектра? 

Фактор развития нервной системы включает:

•  черты синдрома дефицита внимания и гиперактивности (например, невнимательность, гиперактивность),
• двигательные расстройства (например, плохая координация движений, подергивание, тики)
• черты, концептуально пересекающиеся между расстройствами спектра аутизма  и обсессивно-компульсивными расстройствами (например, повторяющиеся мысли/обсессии и поведение/компульсии), и плохую успеваемость в школе. 

Нарушения моторного развития

Детская дистония

Этиология 

Какие основные причины детской дистонии?

Детская дистония имеет различную этиологию,  разную степень тяжести и вариабельности реакции на глубокую стимуляцию мозга.  Этиология подразделяется на генетические и приобретенные формы (Mink JW. et.al., 2013), обычно являющиеся результатом:

• перинатальной травмы,
• структурных поражений головного мозга
• метаболических нарушений

Исследования

Какое значение имеет оценка возраста мозга с помощью магнитно-резонансной томографии для прогноза течения детской дистонии? 

Результаты радиологических исследований показывают, что возраст мозга является инструментом, связывающим его визуализацию с биотипами пациентов и исходами детской дистонии. Как генетическая, так и приобретенная дистония показывают большие промежутки в подкорковых структурах, включая скорлупу, таламус и полосатое тело, что согласуется с их общим участием в патологии двигательных цепей нейронов. Однако кортикальные профили здесь различаются. 

Что понимается под термином отрицательное локальное отклонение"?

"Отрицательное локальное отклонение" обычно отражает степень уменьшения или утолщения серого вещества коры головного мозга по сравнению с возрастными нормами (Shaw P, et.al., 2008).

Какие особенности генетической дистонии выявляются с помощью магнитно-резонансной томографии?

Генетическая дистония характеризуется на снимках магнитно-резонансной томографии большим количеством «отрицательных локальных отклонений», в таких областях коры как:

• верхняя лобная,
• клиновидная
• задняя поясная кора.

Насколько повреждается серое вещество мозга при генетической дистонии?

При генетической дистонии "отрицательное локальное отклонение" может указывать на задержку или атипичную обрезку ассоциативных корковых областей, что подтверждает точку зрения о том, что генетические формы представляют собой нарушение нейронных цепей, поддающееся модуляции. Эта интерпретация подтверждается аномальным развитием синапсов и процессами обрезки при генетической дистонии, что может привести к сохранению серого вещества (McClelland VM, et.al., 2021). 

Какие особенности приобретенной дистонии можно выявить с помощью магнитно-резонансной томографии? 

Приобретенная дистония показала диффузные положительные локальные отклонения по всей коре, что согласуется с более обширными структурными изменениями. 

Лечение 

Какие типы детской дистонии в лучшей степени поддаются лечению? 

Генетические подтипы дистонии (особенно те, которые не являются метаболическими/дегенеративными) обычно отличаются более сохранной двигательной сетью нейронов и, как правило, лучше реагируют на глубокую стимуляцию мозга (DBS), тогда как приобретенные формы часто отражают диффузное или необратимое повреждение с менее предсказуемым эффектом (Duga V, et.al., 2024). 

Задержка речевого развития 

Терминология

В чем заключаются основные недостатки современного определения "нарушения произношения звуков"? 

Американская ассоциация специалистов по речи, языку и слуху определяет "нарушения произношения звуков" как общий термин, обозначающий «любые трудности или сочетание трудностей с восприятием, моторным воспроизведением или фонологическим представлением звуков и сегментов речи, включая фонотактические правила, регулирующие допустимые последовательности звуков речи в языке» (ASLHA., 2025). Однако, это определение упоминает как "звуки речи", так и "сегменты речи", не определяя эти термины, не объясняя, чем они отличаются, и не обсуждая, почему необходимы оба. Определение охватывает трудности восприятия, моторного воспроизведения и фонологического представления, но упускает из виду существенный элемент, по которому распознаются нарушения произношения звуков, -  ошибки в воспроизведении. 

Можно ли считать детскую дизартрию дефицитом речевых навыков? 

Необходимо различать термины «нарушение/расстройство/дефицит» и «ограниченные» в контексте речевых моторных навыков. Стоит использовать термины «нарушение/расстройство/дефицит» для обозначения проблем с речевой моторикой, связанных с известными неврологическими или соматическими расстройствами (например, мышечная дистрофия, черепно-мозговая травма, генетические синдромы, детская дизартрия) и с нарушением контроля движений. Напротив, когда двигательная активность недостаточна, но отсутствует наблюдаемая анатомическая, физиологическая или когнитивная патология (как отмечается при идиопатических нарушениях речи), лучше говорить об "ограниченных речевых моторных навыках". Сравнимые «ограничения» в двигательных способностях были отмечены при нарушениях развития координации, , у детей с низкой двигательной компетентностью и у людей, заикающихся (Namasivayam, A. K., & Van Lieshout, P. , 2011).  В данном контексте «ограничение» обозначает снижение производительности, но оно, как правило, остается в пределах широких диапазонов, наблюдаемых у здоровых людей, и напоминает движения, характерные, в частности, для ранних этапов освоения навыков.

Что понимается под термином "речевая моторика"?

"Речевая моторика" - способность посредством практики осваивать движения, необходимые для эффективного выполнения задач, и выполнять их высокоорганизованным, в значительной степени автоматическим, адаптивным, эффективным в плане затраченной энергии и целенаправленным образом.

Как происходит процесс развития "речевой моторики"?

Развитие речевой моторики происходит в соответствии со структурированным процессом, при котором различные артикуляционные компоненты созревают с разной скоростью. В младенческом возрасте движения нижней челюсти являются базовыми и в основном ограничиваются простыми действиями открытия и закрытия из-за ограниченного контроля слабой силы. В первый год жизни наблюдается ограниченное взаимодействие губ с нижней челюстью и ограниченное поднятие языка от нижней челюсти. Контрасты в звонкости возникают по мере уточнения координации между гортанными и ротовыми артикуляционными структурами (например, нижней челюстью) примерно в возрасте 2 лет. В это время у детей наблюдается сильная связь между губами, которая позже (в возрасте 2–3 лет) дифференцируется, позволяя осуществлять независимый контроль верхней и нижней губ, что облегчает произнесение губно-зубных фрикативных согласных. В возрасте от двух до шести лет движения губ становятся все более отточенными, а к 3 годам движения языка все больше становятся независимыми от челюсти, обеспечивая более точные движения языка в переднем-заднем направлении. Примерно в возрасте 3–5 лет у детей улучшается координация языка и челюсти, что необходимо для произнесения сложных звуков речи. Язык, являющийся гидростатическим органом, требует как созревания, так и языкового опыта для более тонкой артикуляционной координации. Таким образом, по мере того, как субкомпоненты языка приобретают большую независимость, появляются такие звуки, как ротацизированные гласные и сложные фрикативные согласные. Изменчивость речевой моторики продолжает развиваться, стабилизируясь в возрасте от 7 до 12 лет по мере того, как координация между губами, челюстью и языком становится более последовательной и эффективной. В этот период моторика речи взаимодействует с другими процессами развития, связанными с языком, такими как рост словарного запаса и фонологическая осведомленность, а также развитие навыков чтения (Popescu, A., & Noiray, A., 2022). 

Как проявляются ограниченные навыки речи? 

У детей с ограниченными (речевыми) моторными навыками могут наблюдаться: 

• частые ошибки со сниженной согласованностью движений или высокой вариативностью
• медленное выполнение и большая зависимость от сенсорной обратной связи
• сниженная автоматичность и уязвимость к помехам от одновременно выполняемых задач
• недостаточная функциональная адаптация для удовлетворения требований задачи
• незрелые двигательные варианты и отсутствие тонко градуированных, хорошо дифференцированных движений, адаптированных к задаче
• трудности в достижении высоких результатов, несмотря на длительную практику, или медленное развитие высоких результатов с практикой
• неэффективные движения с точки зрения времени и энергии, с ограниченным использованием внутренней динамики нервно-мышечной системы способом, соответствующим задаче 

В области речевых моторных навыков стратегии можно описать как наборы самоорганизующихся оптимальных решений, настроенных на стабильность, физиологические усилия и связанные с ними факторы, возникающие в результате динамического взаимодействия между целями задачи и множеством ограничений. Эти ограничения включают:

•  требования задачи (например, темп речи и лексическое ударение),
• личные факторы (например, нервно-мышечные и орофациальные характеристики)
• условия окружающей среды (например, речь в шуме). 

Задачи относятся к соответствующим речевым целям, которые могут быть определены в терминах жестов и в соматических-сенсорных и слуховых терминах. Такие стратегии предоставляют говорящему репертуар оптимальных действий или параметров для управления силой мышц и временем. Их не следует путать с преднамеренными когнитивными стратегиями, такими как выбор определенных слов или фраз для предотвращения заикания. 

Что означают термины "скрытый контраст" и "перцептивная нейтроизация", "артикуляционный дрейф"? 

 Инструментальные исследования речевых ошибок у детей с идиопатическими нарушениями речи выявили скрытые контрасты в их речевом производстве. "Скрытый контраст"- это тонкие артикуляционные или акустические различия между звуками речи, которые не воспринимаются слушателями, явление, известное как "перцептивная нейтрализация". Эти "скрытые контрасты", впервые выявленные в акустико-спектрографическом анализе в 1970-х годах, подчеркивают, что взрослые не всегда воспринимают различия, которые делают дети (Kornfeld J. R. (1971).  Эмпирические данные в поддержку скрытых контрастов получены не только из акустического анализа, но и из исследований с использованием различного оборудования, включая электропалатографию у детей и взрослых с нарушениями речи, а также данные ультразвукового исследования языка у детей с нарушениями фронтального расположения мягкого нёба (например, и при речевых нарушениях, связанных с расщелиной губы и нёба. В исследованиях электропалатографии было отмечено широкое распространение «не дифференцированных языковых жестов» у детей с фонологическими расстройствами. Эти жесты характеризуются минимальной дифференциацией между кончиком языка, телом языка, спинкой языка и боковыми краями. На электропалатографии они демонстрируют срединно-сагиттальный контакт, простирающийся от нёбно-нёбной до альвеолярной областей, что указывает на широкое поднятие языка, а не на точный, региональный, специфический контроль. Восприятие места артикуляции в недифференцированном жесте зависит от изменений контакта языка и нёба во время смыкания, феномена, известного как "артикуляционный дрейф" (Gibbon, F. E., & Wood, S. E., 2002). Например, смыкание языка может начинаться в мягком нёбе, распространяться по нёбу и прекращаться в венечном или переднем отделе, или наоборот. В результате не дифференцированные движения языка могут приводить к восприятию фронтального или фронтального смещения языка. Конечное место контакта языка с нёбом и направление артикуляционного дрейфа определяют воспринимаемое место артикуляции. 

История

Какие способы позволяют провести слуховую-перцептивную оценку речи? 

Слуховые-перцептивные оценки, основанные на транскрипции Международного фонетического алфавита (IPA), имеют долгую историю применения в педиатрической диагностике нарушений речи. Оценка обычно включает:

• фонетическую транскрипцию речи детей,
• задачу, основанную на категориальном восприятии: логопеды присваивают символы, такие как /d/ или /g/, для обозначения места, способа произнесения и звонкости в речи ребенка.

Эпидемиология 

Насколько распространены нарушения произношения звуков у маленьких детей?

Нарушения произношения звуков у детей, которые, по оценкам, затрагивают почти десятую часть (8–9%) маленьких детей (ASLHA., 2025).

Классификация 

На чем основана классификация нарушений речи?

Классификация подтипов нарушений речи, обычно основывается исключительно на поверхностных данных, полученных из перцептивной, импрессионистической транскрипции Международного фонетического алфавита слушателем не точно отражает сложные процессы, происходящие в речевом механизме ребенка.

Диагностика 

Какие традиционные методы оценки нарушений речи у детей? 

Диагностика детских нарушений речи в значительной степени опирается на чувства (преимущественно слуховые и перцептивные), интерпретация которых по своей природе субъективна и основана на впечатлениях, для определения природы, этиологии и классификации этих расстройств. 

Какие недостатки международного фонетического алфавита, используемого для диагностики нарушений произношения звуков?

Детские нарушения произношения звуков традиционно диагностируются с помощью слуховых-перцептивных оценок, в значительной степени опирающихся на транскрипции Международного фонетического алфавита. Этот подход, несмотря на свою распространенность, все чаще подвергается критике из-за:

•  перцептивных искажений,
• ограниченной чувствительности к легким вариациям речевой моторики
• недостаточного отражения механизмов речи

Исследования

Какие инструментальные исследования используются при оценке задержки речевого развития? 

Исследования в области инструментальной фонетики имели решающее значение как для анализа типичных траекторий , так и для изучения популяций с нарушениями речи. За последние пять десятилетий многочисленные независимые исследования , неизменно предоставляли доказательства в пользу фонетического/моторного, а не (более высокого) фонологического или фонемного объяснения ошибок речи у детей с идиопатическими нарушениями речи с использованием таких методологий, как:

• акустический анализ,
• электропалатография
• ультразвуковое исследование
• кинематические данные меж-артикуляционной координации

У какого процента здоровых детей выявляются не дифференцированные жесты языка?

Электропалатография показывает, что у 71% детей (12 из 17 детей в возрасте 4–12 лет), у которых диагностированы артикуляционные и фонологические расстройства, наблюдаются не дифференцированные языковые жесты. При использовании дополнительных приборов, таких как ультразвук для измерения различий в форме языка , кинематических данных меж-артикуляционной координации  и специфических акустических измерений можно видеть, что еще большая доля случаев, отнесенных к «фонологической» задержке/расстройству, на самом деле имеет происхождение, связанное с фонетическими/речевыми моторными ограничениями 

Синдром дефицита внимания

Когда было опубликовано первое подробное описание проявлений синдрома дефицита внимания?

Первое известное описание синдрома дефицита внимания было опубликовано в 1775 году немецким врачом Мельхиором Адамом Вейкардом под названием «Mangel der Aufmerksamkeit/Attentio volubilis» в книге « Der philosophische Arzt» (Философский врач) (Barkley, R. A., & Peters, H. (2012). В издании своей книги, опубликованном в 1799 году, Вейкард посвятил шесть страниц описанию синдрома дефицита внимания. Он описывает, как сенсорные стимулы привлекают внимание пациента и отвлекают его от мыслей: «...воспринимать впечатления через органы чувств легче, чем формировать или сохранять идеи, восстанавливать прошлые воспоминания или совершать другие рефлексивные операции. Каждое чувство может мешать нам в наших мыслях или размышлениях, отвлекать нас от объекта и привлекать наше внимание к чему-то другому. Из всех чувств это чаще всего происходит со слухом и зрением. Результатом является невнимательность, рассеянность». Латинский термин «volubilis» происходит от глагола «volvere» (вращать). Буквальное значение Volubilis — «легко вращающийся», а в более широком смысле — «непостоянный» или «изменчивый». Этот образ постоянного вращения идей иногда используется некоторыми пациентами, которые описывают субъективное ощущение, что их внимание не удерживается на месте, а "кружится" (Weikard, M. A., 1775).


Какие основные проявления синдрома дефицита внимания и гиперактивности? 

 Согласно критериям психиатрических классификаций у ребенка диагностируется синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), если у него проявляются в течение не менее 6 месяцев, шесть или более симптомов (причем эти симптомы сочетаются между собой и влияют на повседневную деятельность и функционирование, соответствующее возрасту):

• невнимательности
• гиперактивности
• импульсивности 

Расстройства аутистического спектра

Можно ли считать "святых безумцев" людьми с расстройствами аутистического спектра?

Многие из «святых безумцев», или православных церковных подвижников, чудаков , которые бродили по дорогам, отличались поведением людей с аутизмом ( "не от мира сего") будучи увлеченными идеями, невосприимчивыми к социальным условностям и безразличными к холодной погоде или боли (Дон - Кихот. Сервантеса).  

Интеллектуальная недостаточность

Когда впервые появились термины "идиотизм" и "слабоумие"?

Термины «идиотизм» и «слабоумие» упоминаются в Оксфордском словаре английского языка еще в XVI веке. Можно полагать, что у некоторых «идиотов» были специфические проблемы в социальной коммуникации, характерные для аутизма, а не просто общая умственная отсталость. Один из таких случаев — Виктор, дикий мальчик из Аверона (ок. 1788–1828), одичавший ребенок, которого обнаружили, когда ему было около 12 лет. Виктора отвезли в Париж, и его делом занялся молодой врач Жан Итар, который пытался его обучить и неоднократно оценивал его сенсорное, интеллектуальное и эмоциональное развитие в течение 5 лет. Эдуард Сеген (1812–1880), пионер образования детей с умственной отсталостью, сначала во Франции, а затем в Соединенных Штатах, рассказал о различных диагностических гипотезах, обсуждавшихся в то время. По словам Сегена, Пинель объявил Виктора «идиотом» и, следовательно, необучаемым; Итар же, напротив, утверждал, что ребенок был диким и совершенно не обученным. Наблюдения Итара в последующие годы позволяют предположить, что оба диагноза могли быть ошибочными и что Виктор мог быть ребенком с аутизмом, брошенным родителями. Как сообщает Итард, Виктор демонстрировал аномальные стратегии просьб, такие как использование «руки за рукой» (например, однажды Виктор схватил руку Итарда и направил ее к запертой двери, чтобы попросить его открыть ее), он использовал других как инструменты для удовлетворения своих потребностей, характерной чертой клинической картины были его трудности в установлении и поддержании социальных отношений, и, хотя он выучил буквы и некоторые правила орфографии, он не мог использовать эти знания в обычном взаимодействии с другими (Seguin E., 1866).


В чем не был согласен Эскироль с Пинелем в трактовке идиотии? 

Эскироль критиковал Пинеля за то, что тот различал деменцию и идиотию исключительно по степени нарушения интеллекта — Пинель считал идиотию самой тяжелой степенью деменции — и за признание существования как приобретенной, так и врожденной идиотии. Вместо этого Эскироль утверждал, что идиотия — это не болезнь, а состояние, при котором интеллектуальные способности не могут достичь достаточного развития. Эскироль утверждал, что существует бесчисленное множество степеней тяжести, и, подобно Жорже, он выделял две основные категории: идиотию как таковую, тяжелое нарушение интеллекта, и имбецилию, легкое или умеренное нарушение. 

Какой вклад внес Дж. Даун в описание "идиотов- савантов"? 

Доктор Дж. Лэнгдон Даун (1828–1896) наиболее известен тем, что описал синдром Дауна (трисомия 21). В серии лекций, прочитанных перед Медицинским обществом Лондона в 1887 году, он также описал 10 случаев «идиотов-савантов» — пациентов с исключительными способностями в крайне узкой области, например, в календарных вычислениях. Правда, не все эти случаи были аутичными, большинство из них теперь соответствуют критерию B для расстройств аутистического спектра в DSM-5 (т.е. ограниченные и повторяющиеся модели поведения, интересов или деятельности) (Down, J. L., 1887). 

Как классифицировал умственную отсталость Дж Даун? 

В статьях, опубликованных после этих лекций, Даун, опираясь на три десятилетия клинического опыта, предложил классификацию умственной отсталости на (i) «врожденную»; (ii) «случайную»; и (iii) третий тип, который он назвал «развитийной». Последний тип встречался у детей, не имевших обычных «физических проявлений» умственной отсталости. Некоторые из этих детей развивались нормально «до появления вторых зубов», а затем внезапно регрессировали, утратили свою «привычную остроту ума» и речь, жили «в своем собственном мире», говорили «в третьем лице», имели «ритмичные и автоматические движения» и «сниженную отзывчивость на все ласковые обращения друзей». Интересен выбор Дауна термина «задержка развития» для этой категории, который, вероятно, соответствует случаям как раннего, так и позднего начала регрессивного аутизма.


Эпидемиология

Насколько распространены нарушения развития нервной системы?  

 Нарушения развития нервной системы затрагивают около 15% детей и подростков во всем мире и проявляются нарушениями в разных сферах, например, сенсорной и когнитивной (внимание, память, мышление и др., общения (социальной коммуникацией,) , адаптивного поведения и психомоторных навыков (Dietrich KN, et al., 2005), причем, гораздо больше людей  в той или иной степени выраженности имеют нерезко выраженные отклонения , связанные с нарушениями нейроразвития ( Arora N., et.al., 2018).  Около 1 из 6 детей в Соединенных Штатах в 2006-2008 годах имели инвалидность в связи с нарушениями развития, начиная от легкой инвалидности ( нарушения речи ), до серьезных нарушений развития, таких как олигофрения, церебральный паралич и аутизм.

Насколько распространены двигательные расстройства в детском возрасте? 

Можно отметить мало исследований, в которых изучалась этиология двигательных нарушений, еще одного нарушения нервно-психического развития, показывающего значительную распространенность - 5-6% у детей.школьного возраста.

Почему расстройства развития нервной системы чаще отмечаются у лиц мужского пола?

Расстройства развития объединяет то, что они чаще диагностируются у мужчин, чем у женщин. Так, в DSM-5 упоминается соотношение мужчин и женщин 4:1 для диагностики расстройств спектра аутизма, 2:1 для диагностики синдрома дефицита внимания и двигательной активности у детей и 1,6:1 и 1,2:1 для легкой и тяжелой умственной отсталости соответственно. 

С какого возраста проявляются нарушения развития нервной системы? 

Эти нарушения часто распространяются на всю жизнь: могут проявиться в возрасте до года и диагностированы до того, как дети пойдут в начальную школу (Gillberg C, 2010).  Нарушения развития нервной системы имеют вариабельный возраст начала, но обычно диагностируются в возрасте от 3 до 5 лет - расстройства аутистического спектра и до 7 лет - синдром дефицита внимания и гиперактивности,  диагностируются. Эти расстройства негативно отражаются на социальных навыках, способности к обучению и поведении в более позднем возрасте. 

Этиология

Генетика

Какую роль играет генетическая предрасположенность матери в развитии аутизма у ребенка?

Материнская иммунная активация проявляет свои нейропатологические последствия только у лиц с генетической предрасположенностью к нарушениям развития. Результаты нескольких исследовательских когорт подчёркивают, что РАС имеет генетическую составляющую: оценки степени наследования варьируются от 50 % при использовании модели Кокcа до уровня 83–97 % с использованием моделей пороговой предрасположенности (Sandin S.,et.al., 2017).

Мутации какого гена способствуют нарушениям социального поведения?

В эксперименте на животных было показано, что материнские стрессовые факторы материнской иммунной активации приводят к нарушениям социального поведения у потомства мышей только при наличии мутаций гена TSC2, ассоциированных с расстройствами спектра аутизма (Ehninger D., et.al., 2012).

Экология

Могут ли факторы внешней среды стать причиной аутизма?

Исследования близнецов показали переменную, но неполную конкордантность среди монозиготных близнецов, что указывает на участие как генетических, так и экологических факторов в развитии расстройств аутистического спектра (Hallmayer J.,et.al., 2011).

Инфекция

Почему несмотря на высокую частоту инфекций у беременных женщин всего лишь у 1% детей развивается расстройство аутистического спектра?

Несмотря на то, что частота инфекций во время беременности оценивается примерно в 64 %, лишь около 1 % детей в дальнейшем имеют расстройство спектра аутизма(Atladóttir H., et.al., 2010).

Какое влияние оказывают разные инфекции матери на поражения плода в первом и втором триместрах беременности?

В ходе датского исследования когорт новорождённых было выявлено наличие ассоциации между аутизмом и вирусной инфекцией матери в первом триместре беременности, а также бактериальной инфекцией во втором триместре. Это позволяет предположить, что природа патогена может играть важную роль в нарушениях развития (Atladóttir H.et.al., 2010). 

Мать

Можно ли сказать , что реакция матери во время беременности на инфекцию более важна для потомства, чем вызвавший ее инфекционный агент?

Показано, что реакция матери в процессе воспаления при беременности играет более критичную роль, чем сам инфекционный агент ( патоген). Кроме того, материнская инфекция может оказывать смешивающее влияние на постнатальное поведение матери, что, в свою очередь, влияет на фенотип потомства.

О чем говорит «модель предварительной активации/многократного воздействия», касающаяся этиологии аутизма?

«Модель предварительной активации/многократного воздействия», постулирует, что фактор MIA выступает в роли инициатора, для проявления симптомов ASD требующего значительного генетического вклада и дополнительных экологическихфакторов (Ji-Xu A., Angela V., 2020).

К чему может привести сочетание материнской иммунной активации с постнатальным стрессом?

Исследования на животных моделях, в которых МIА сочеталась с постнатальным стрессом, выявили синергетическое влияние на нарушения «предпоставленной коррекции реакции» (PPI) и активацию микроглии, что поддерживает так называемую модель «два удара» (“two-hit” model) (Giovanoli S.,et.al., 2013). Тем не менее, учитывая раннее начало развития ASD, вторичные экологические факторы риска, возникающие в период дородового или перинатального развития, могут играть более значимую роль, и изучение их взаимодействия с материнскими инфекциями в период вынашивания (MIA) .

Воспаление

Какую роль играет провоспалительный фенотип матери во время беременности в появлении у ее потомства аутизма?

Исследования на животных в области материнской иммунной активации (MIA) выявили выраженный про-воспалительный фенотип, который ассоциируется с нарушениями коммуникативных функций и стереотипными поведенческими реакциями. Исследования транскриптомного профиля и профилирования цитокинов у людей с расстройством аутистического спектра (ASD) также выявили состояние дисрегуляции иммунной системы и повышенный уровень проинфламаторных цитокинов. 

Способен ли IL-6 проникать через плаценту?

Более прямой механизм может заключаться в том, что интерлейкин-6 (IL-6) проникает через плаценту и попадает в фетальную циркуляцию. Однако, способность цитокинов проникать через плаценту до сих пор остаётся предметом споров. Хотя некоторые исследования показали, что радиоактивномеченный IL-6 способен проникать через плаценту крыс, а также что IL-6 транспортируется через человеческую плаценту в экспериментах *ex vivo* , в то время как другие исследователи выявили незначительный транспорт  (Atladóttir H., et.al., 2010).

Генетика и материнская иммунная активация

Какие гены ассоциируются с аутизмом, шизофренией и особенностями материнской иммунной активации?

Экспрессия мутантных форм гена человека disrupted-in-schizophrenia 1 (mhDisc1) или гена disrupted in schizophrenia 1 (Disc1) с мутацией L100P - которые ассоциируются с аутизмом и шизофренией — продемонстрировала синергетическое взаимодействие с низкими дозами МIА (модель материнского воздействия) в отношении социальных и когнитивных нарушений, уменьшения объёма миндалины и повышения уровня интерлейкина-6 (IL-6) у мышей. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что взаимодействия между генами и МIА могут объяснять неполную пенетрантность при ASD (Hsiao E, et.al., 2013).

Какие гены взаимодействуя с материнской иммунной активации в то же время не воспроизводят все основные симптомы аутизма?

Две категории генов, которые взаимодействуют с MIA, включают факторы восприимчивости, которые при одиночном воздействии не воспроизводят все ключевые симптомы аутизма (такие как ген FMRP-трансляционного регулятора 1 (FMR1) и ген метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2)), а также гены, связанные с иммунной системой и ассоциированные с ASD, включая ген человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и ген фосфатазы и гомолога тензина (PTEN).

Почему сочетание вариаций числа копий с инфекцией материи во время беременности способны вызвать тяжелые формы аутизма?

 У тех пациентов, у которых выявлены вариации числа копий генов и имеется анамнез инфекции у матери, наблюдаются более тяжёлые нарушения коммуникативных навыков и поведенческих повторяющихся паттернов, что указывает на взаимодействие между генетической предрасположенностью и перинатальным иммунным воздействием. Однако это не обязательно свидетельствует о взаимодействии, поскольку их эффекты могут быть независимыми и аддитивными, а не синергетическими (Mazina V.,et.al., 2015).

Какая роль наследственности в этиологии СДВГ и РАС? 

Как СДВГ, так и РАС являются высоко наследственными расстройствами (до 88% для СДВГ и до 91% для РАС), включающими сложные и гетерогенные процессы , влияющие на когнитивную сферу и поведение. 

Почему надо обращать особое внимания на период внутриутробного развития нервной системы плода? 

Период внутриутробного развития нервной системы представляет собой время значительного роста и дифференциации мозга Этот период ускоренного развития представляет собой период повышенной уязвимости, при этом ранние неблагоприятные события потенциально увеличивают риск развития этих расстройств. Правда, ключевые процессы нейроразвития, такие как апоптоз нейронов, миелинизация, синаптогенез, нейрогенез и пролиферация, происходят во втором и третьем триместрах

Какая патология матери способствует возникновению нарушений нейроразвития? 

Развитие мозга плода, на которое влияют такие факторы, как:

•  материнский стресс,
• -воспаление
• воздействие окружающей среды

Эти факторы закладывают основу для повышенной восприимчивости к психопатологии расстройствам развития у потомства. Генетика, изменения со стороны нервной , иммунной и эндокринной систем организма почти всегда играют основную роль в генезе нарушений развития.  

Какие особенности метаболома особенно часто встречаются у людей с нарушениями развития нервной системы?

Метаболиты являются как промежуточными, так и конечными продуктами клеточных процессов, выступая в качестве ключевых связующих звеньев между геномом, протеомом, метаболомом и клиническим фенотипом. У лиц с нарушениями нейроразвития, аутизмом или симптомами СДВГ наблюдаются различия в метаболоме по сравнению со здоровыми людьми , особенно в профилях:

•  аминокислот,
• сфинголипидов
• витаминов. 

Метаболомные показатели и анализ обогащения выявили метаболические траектории раннего периода жизни, от беременности до 18 месяцев, при этом пути, включая метаболизм лактоил-аминокислот, витамина А, жирных кислот и ксенобиотиков, играют роль в риске нарушений развития нервной системы. Анализ отдельных метаболитов выявил три метаболита (хинолинат, феруловая кислота 4-сульфат и 8-метоксикинуренат) определяются по ароматическим кислотам в моче на 24-й неделе беременности, в возрасте 6 и 18 месяцев у ребенка, которые последовательно номинально ассоциировались с риском нейроразвития, причем уровни хинолината во всех временных точках до 10 лет демонстрировали номинальные значимые ассоциации. Анализ опосредования показал, что хинолинат опосредует связь между материнскими воспалительными белками, нездоровым питанием, индексом массы тела матери и нейроразвитием. Нарушения липидного обмена на поздних сроках беременности и в профилях сыворотки плаценты были связаны с СДВГ (Hertz-Picciotto, I. et al., 2018). Являясь агонистом N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора, хинолинат влияет на синаптическую передачу и пластичность в головном мозге. Факторы окружающей среды, влияющие на нейропсихическое развитие, начинают действовать еще до зачатия и сохраняются на протяжении всей жизни. Ксенобиотики, такие как эритритол, отражающие воздействие факторов окружающей среды во время беременности, были связаны с риском развития нейропсихического расстройства 

Какой уровень кортизола и триацилглицеролов у пациентов с СДВГ?

У пациентов с СДВГ имею место повышенные уровни  сфингозин-1-фосфата и сфинганин-1-фосфата в плазме. У детей в возрасте от 6 до 14 лет с СДВГ наблюдались более низкие уровни кортизола, триацилглицеролов и фосфолипидов в плазме крови и повышенные уровни γ-токоферола (Spahis, S. et al., 2008). 

Дефицит каких аминокислот можно заметить при аутизме? 

 Снижение уровня глутатиона и триптофана связано с аутизмом и тяжестью аутизма (Adams, J. B. et al., 2011). У детей с РАС сообщалось о более низких уровнях линоленовой кислоты и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, более высоких уровнях перфтордекановой кислоты и изменениях ряда триглицеридов (Yap, C. X. et al, 2023). 

С помощью какого лабораторного исследования можно оценить риск возникновения нарушений развития? 

Метаболический профиль матери на 24-й неделе беременности имеет наилучшую прогностическую ценность при оценках риска нарушений развития у ее потомства. Траектории метаболитов до 18 месяцев связаны с риском развития расстройств развития нервной системы. Так, например, хинолинат последовательно ассоциируется с данной патологией на разных временных точках и опосредует влияние материнского воспаления на развитие плода (Wang, T., et.al., 2026). Изменения в кинурениновом пути, такие как повышение уровня кинуреновой кислоты и 3-гидроксиантраниловой кислоты, также были связаны с поведением, подобным СДВГ, в моделях СДВГ и РАС (Murakami, Y., et.al., 2019). 

Общие аспекты генетики нарушений развития нервной системы

Какие психоневрологические расстройств мутациями простых генов?

Болезнь Гентингтона , синдром Ретта и синдром хрупкости Х хромосомы возникают вследствие разрушения простых генов. Мутации могут наследоваться по законам Менделя при болезни Гентингтона или могут проявиться впервые при синдроме Ретта. 

Почему большая часто психоневрологических расстройств по своей природе гетерогенная? 

Более сложные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз , ограниченный интеллектуальные возможности , эпилепсия гетерогенны по своей природе. Только часть этих расстройств возникает вследствии мутации специфических генов , которые наследуются согласно законам наследственности Менделя , большинство из этих расстройств возникают спорадически и имеют все же не докнца выявленную причину, включая особенности генетических факторов риска, впервые выявленные болезни и влияние факторов окружающей среды.  Даже более комплексные и сложные расстройства , включая многие психические заболевания , без расстройств аутистического спектра главным образом возникают спорадически. Шизофрения, биполярное аффективное расстройство , расстройства аутистического спектра имеют выраженную генетическую предрасположенность , а факторы окружающей среды играют важную роль в генезе различных форм зависимости от психоактивных веществ , депрессии и расстройств тревожного спектра . Перспективными исследованиями, вероятно, следует считать те, которые выявят  особенности взаиимосвязи генетических факторов и влияния окружающей среды в контексте специфических заболеваний мозга.

Какой этиопатогенез болезней Альцгеймера и Паркинсона? 

 В основе общей патологии нейродегенеративных заболеваний лежит нарушение конформации протеина, взаимодействие различных факторов и нарушение гомеостаза. Болезнь Альцгеймера характеризуется внеклеточной A - бета депозицией и внутриклеточной тау - аггрегации. Большинство случаев болезни Паркинсона включает в себя аггрегацию альфа - синуклеина . 

Какой этиопатогенез бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона и прионных болезней?

 Рассеянный боковой амиотрофический склероз возникает в результате мутации генов , которая в конечном итоге приводит аггрегации  различных мутантных протеинов с TDP-43 аггрегацией , имеющий место в большинстве спорадических случаев. Болезнь Гентингтона и спинноцеребеллярная атаксия возникает вследствии токсического влияния адаптивных эффектов , связанных с аггрегацией полиглутаминовых повторов в различных протеинах. Прионовые болезни обязаны своим распространением патогенного PrPSc , который конвертируется в непатогенный PrPc до PrPSc аггрегатов.

             Основные симптомы различных нейродегенеративных заболеваний отражают различные типы поражения нейронов и нейрональных связей. Болезнь Альцгеймера и прионовые болезни отражают поражение широкого диапазона "нейрональных типов развития", в то время , как болезнь Паркинсона первично связаны с поражением черной субстанции дофаминовых нейронов, а боковой амиотрофический склероз - преимущественным поражением моторных нейронов.

Какую роль играет генетический фактор в нарушениях развития ?

 Несмотря на то, что мета-аналитические оценки указывают на умеренное генетическое перекрытие нарушений нервно-психического развития, степень гетерогенности в этих ассоциациях между расстройствами достаточно большая. Непропорционально большое количество исследований и систематических обзоров было сосредоточено на аутизме и синдроме дефицита внимания и гиперактивности (генетические факторы играют более существенную роль в этиологии гиперактивности , чем невнимательности), причем, с указанием на их значительную наследственность – степень, в которой наблюдаемые индивидуальные различия объясняются лежащими в их основе генетическими факторами. 

Какое процент нарушений развития нервной системы обусловлен генетикой?

Более трети детей с нарушениями развития нервной системы имеют генетическую этиологию, вызывающую нарушения развития, большинство из которых касаются (Manickam K, et.al., 2021):

• раннего развитие мозга,
• сигналов нейронов и/или пластичность синапсов

Чем подход "прямой генетики" отличается от концепции "обратного фенотипирования"?

Традиционно генетические исследования сложных заболеваний следовали пути от фенотипа к генотипу и к гену, так называемому подходу «прямой генетики». Однако большинство генов, вызывающих заболевания, идентифицированы с помощью подхода, известного как «обратная генетика», то есть идентификация гена по его хромосомному расположению без предварительного знания его белкового продукта или молекулярного пути, в котором он функционирует. Разработка методов получения больших объемов генетических данных путем генотипирования в масштабах всего генома позволила генетическим исследованиям все больше фокусироваться на использовании непредвзятых подходов к идентификации генов в масштабах всего генома. Это привело к концепции «обратного фенотипирования» (Schulze, T. G., & McMahon, F. J., 2005).  В этом подходе генетические маркеры используются для определения или формирования новых определений фенотипа, так что фенотипы уточняются на основе данных генетических маркеров. Цель состоит в определении фенотипических групп, которые отличаются более высокими показателями совпадения аллелей (данные о сцеплении) или более отклоняющимися частотами аллелей (данные об ассоциации), чем те, которые наблюдаются в традиционных диагностических категориях. 

Чем "генетический подтип" отличается от "молекулярного подтипа"? 

Подход, основанный на «генотипе в первую очередь», был разработан  как способ определения подтипов сложного заболевания (Stessman, H. et.al., 2014). Они определили «генетический подтип» как ген, в котором повторяющиеся мутации демонстрируют избыточную нагрузку у пациентов по сравнению с контрольной группой. «Молекулярный подтип», с другой стороны, представляет собой группу генетических подтипов, связанных между собой общим путем (например, коэкспрессия, сеть белковых взаимодействий и т. д.).

Патогенность мутации

Каким образом можно оценить патогенность нуклеотидной замены?

Следует отметить, что точная роль многих белков до сих пор не установлена , как, впрочем, и методы регистрации их функциональной активности. На практике патогенность выявленной нуклеотидной замены оценивают на основании совокупности признаков:  

• адекватная  сегрегация выявленной мутации в соответствии с определенным типом наследования;
• отсутствие данной мутации в нормальной популяции ;
• характер аминокислотной замены;
• локализация аминокислотной замены в функционально значимой области белка;
• искажение пространственной конформации мутантной белковой молекулы.

Диморфизм лица ребенка и его связь с психоневрологическими расстройствами

Почему генетические синдромы, сопровождающиеся лицевыми аномалиями, связаны с неврологическими и психическими расстройствами?

Синдромы с лицевыми аномалиями часто связаны с психоневрологическими расстройствами.  Это обусловлено тем, что развитие лица зависит от прозэнцефальных и ромбэнцефальных организующих центров или потому, что определенные гены важны как для развивающегося мозга, так и для лица (Winter RM, 1996).

Расстройства аутистического спектра 

Актуальность

Какие затраты несут общество и родители на детей с расстройствами спектра аутизма? 

Общая сумма расходов в год на детей с РАС в Соединенных Штатах оценивалась в пределах от 11,5 до 60,9 млрд. долларах США в 2011 году. Это большое экономическое бремя представляет собой множество  затрат, от медицинского обслуживания до специального образования. У детей и подростков с ASD средние расходы на медицинское обслуживание превышали показатели расходов н адетей без РАС на 4110-600 долларов США в год.  В среднем, медицинские расходы на детей и подростков с РАС в 4,1-6,2 раза выше, чем у пациентов без ASD. В дополнение к медицинским расходам интенсивные поведенческие вмешательства для детей с расстройствами аутистического спектра  осставляют от 40 000 до 60 000 долларов США на ребенка в год.

Эпидемиология

Как часто встречаются расстройства аутистического спектра?

Около 1 из 68 детей идентифицируют с расстройством аутистического спектра (РАС) в соответствии с оценками сети  аутизма ( CDC) и нарушений развития (ADDM).  Исследования в Азии, Европе и Северной Америке выявили людей с РАС со средней распространенностью  от 1% до 2%. РАС отмечаются во всех расовых, этнических и социально-экономических группах. 

Какое соотношение распространенности РАС среди детей разного пола? 

РАС  примерно в 4,5 раза чаще встречается среди мальчиков (1 из 42), чем среди девочек (1 из 189 год). 

Этиология 

Какая роль генетического фактора в этиологии РАС?

 Исследования на однояйцевых близнецах показали, что , если у одного ребенка есть расстройство аутистического спектра (ASD), то вероятность его появления  у другого будет примерно на уровне 36-95% . У разнояйцевых близнецах  близнецах статистика другая , если у одного ребенка фиксируется  РАС, то вероятность его появления у другого варьирует в широком диапазоне -    0-31% . Родители, у которых есть ребенок с РАС, имеют шанс появления симптомов аутизма у второго ребенка на уровне 2% -18%. 

Какое влияние на риск развития аутизма оказывает возраст родителей и недоношенность? 

Дети, рожденные от родителей старшего возраста, подвергаются более высокому риску РАС. Небольшой процент детей, которые рождаются преждевременно или с низким весом при рождении, подвергаются большему риску возникновения РАС.

 Ген CHD8 

Какой ген особенно часто ассоциируется с расстройствами спектра аутизма?

  Одним из первых описанных подтипов был подтип гетерогенных, нарушающих функцию вариантов в гене CHD8 . Ген CDH8 участвует в ре-моделировании хроматина, а его мишени включают множество других генов, которые также связаны с РАС. Генетический подтип CDH8 включает физические характеристики, такие как макроцефалия, дисморфические черты лица и желудочно-кишечные проблемы, и является более специфичным для РАС (≥87%) , чем для умственной отсталости (~60%)

Мутациии в генез  SCN2A

Какой фенотип нарушения развития нервной системы типичен для нарушениях в гене SCN2A?

Нарушение гена SCN2A было определено как одна из основных причин широкого спектра нейроразвивающих расстройств, включая:

•  доброкачественные семейные неонатально-младенческие судороги,
• младенческую эпилептическую энцефалопатию
• расстройства спектра аутизма /умственную отсталость 

Варианты с усилением функции, приводящие к повышению функции канала Nav1.2 связаны с судорогами и энцефалопатией с началом в младенческом возрасте, тогда как варианты с потерей функции, приводящие к снижению функции канала, вызывали расстройства спектра аутизма и/или умственную отсталость. Последствия связанных с заболеванием вариантов для функции белка имеют прогностическое значение в отношении характера и тяжести результирующего фенотипа. SCN2A кодирует субъединицу нейронального потенциал-зависимого натриевого канала NaV1.2, который участвует в инициации и распространении потенциалов действия. Знание физиологии натриевых каналов и известных корреляций фенотип-генотип, связанных с SCN2A , делает его важной мишенью, необходимой для подхода к терапии расстройств аутистического спектра и других "расстройств нейроразвития", подразумевая при этом, использование методов прецизионной медицины.

Мутации в гене DEAF1

К чему приводит мутация в гене DEAF1?

Ген DEAF1 стал ключевым геном риска нарушений нероразвития, патогенные варианты которого связаны с расстройством, ассоциированным с DEAF1 (DAND). Мутация DEAF1 эмбриональных стволовых клетках человека нарушает доступность хроматина в нейрональных генных локусах, что приводит к значительным транскрипционным изменениям. Эта мутация приводит к аберрантной пролиферации клеток-предшественников, нарушеням кортикальной ламинации и нейрональной дифференцировки. Фармакологическое ингибирование WNT-сигнализации с помощью ингибитора Porcupine частично компенсирует фенотипические дефекты , связанные с мутацией DEAF1 (Kim, Jonghun, et al. 2026).

Мутации в гене CIC

В каких структурах мозга в большей степени экспрессируется ген CIC?

CIC (OMIM 612082) — ген, расположенный на хромосоме 19 (19q13.2) у человека. Данные об экспрессии показывают, что CIC широко экспрессируется по всему мозгу, хотя наиболее высокая экспрессия наблюдается в мозжечке, гиппокампе и обонятельной луковице (Lee, C. et.al., 2002). CIC также связывается с промоторными областями генов транспорта фолата FOLR1 , PCFT и SLC19A1 . Данные исследований показывают снижение экспрессии FOLR1 в мутантных клетках CIC по сравнению с контрольными, и это снижение FOLR1 в конечном итоге уменьшает способность клеток связывать фолиевую кислоту, которая необходима для развития нервной системы плода (Cao, X., et.al., 2021). 

Какой белок кодирует ген CIC и к чему приводят мутации этого гена?

Ген содержит две изоформы — короткую изоформу ( CIC -S) длиной 1608 аминокислот и длинную изоформу (CIC-L) длиной 2514 аминокислот . CIC высококонсервативен у млекопитающих и был впервые обнаружен у дрозофилы как регулятор эмбрионального развития, а вскоре после этого идентифицированы его ортологи у человека. CIC кодирует белок capicua, который в основном участвует в подавлении генов, регулируемых сигнальным путем RTK/Ras. Он подавляет транскрипцию через комплекс, известный как комплекс ATXN1-CIC. Нарушение комплекса ATXN1-CIC у мышей, будь то CIC или нокаут Atxn1-Atxn1L , приводит к нарушениям поведения (Rousseaux, M. et.al., 2018). В OMIM ген-заболевание определяется как нарушение интеллектуального развития, аутосомно-доминантное. Однако не у всех пациентов с патогенными вариантами CIC наблюдается умственная отсталость или задержка развития. 

Какая клиническая картина мутаций гена CIC?

На сегодняшний день варианты CIC были обнаружены у 20 пробандов с различными признаками, включая дефекты нервной трубки, расщепление позвоночника, эпилепсию и РАС, а также другие фенотипы нарушений развития.

Расстройства спектра аутизма в структуре наследственных синдромов 

Синдром Дауна

Как часто среди детей с синдромом Дауна можно выявить расстройства аутистического спектра?

Расстройства аутистического спектра чаще встречается у детей с определенными генетическими или хромосомными нарушениями. Около 10% детей с аутизмом имеют синдром Дауна , синдром Х - хрупкой хромосомы , туберозный склероз и другие генетические нарушения. Около 44% детей, с диагнозом аутизма  в среднем имеют неплохие интеллектуальные  способности. 

Делеция 16 р11.2

Какой клинический фенотип соответствует делеции 16 р11.2

.
В отличие от довольно узкого фенотипа, определяемого у носителей патогенных вариантов CDH8 , исследователи смогли выявить различия между носителями CNV 16p11.2. Неврологический фенотип делеции 16p11.2 характеризовался высокой распространенностью нарушений артикуляции речи, гипотонией конечностей и туловища с гипорефлексией, нарушениями ловкости, крестцовыми ямочками, судорогами/эпилепсией, большим размером головы/макроцефалией и синдромом Киари I/эктопией миндалин мозжечка. Носители дупликации демонстрировали более выраженную гиперрефлексию; менее выраженную, хотя и все еще распространенную, гипорефлексию; высокую распространенность тремора при движении; малый размер головы/микроцефалию; а также аномалии белого вещества головного мозга/мозолистого тела и расширение желудочков. Неврологические фенотипы этих реципрокных CNV 16p11.2 включали как общие, так и отличительные признаки. Фенотип 16p11.2 ускользает от простой классификации, охватывая более 20 различных расстройств в более старых классификациях DSM . Хотя большинство пациентов не соответствуют этому определению как аутисты, некоторые аспекты фенотипа делеции 16p11.2 удивительно последовательны и напоминают «тип аутизма», еще не признанный DSM . Эти выводы подчеркивают эффективность подхода, основанного на генотипе.
 Аналогичная дихотомия наблюдалась у лиц с патогенными вариантами гена SCN2A . 

Клиническая картина

Можно ли считать социальную тревожность и нарушения визуальной обработки информации вторичными по отношению к нарушениям двигательной активности? 

В литературе можно встретить сообщения о том, что социальная изоляция и ассоциированный с ней дефицит общения  являются вторичными по отношению к двигательным нарушениям и могут быть связаны с исключением из возможностей заниматься спортом или общественной деятельностью , задержками развития, нарушениями визуальной обработки или другими сопутствующими расстройствами, такими как социальная тревожность.

С какими социальными навыками связана способность к имитации? 

Обнаружена связь между имитацией и различными социальными навыками, включая способности к речи, совместное внимание , функциональную и символическую игры , социальная взаимность, сотрудничество и тяжесть аутизма (Ingersoll, B. , & Meyer, K., 2011).

Насколько распространена диспраксия при аутизме, насколько она для него специфчна  и как связана с нарушениями координации развития? 

Диспраксия или нарушения праксиса связана с достаточно широким спектром нарушений поведения  и не специфична для аутизма, поскольку она обнаруживаются при ряде нарушений развития и приобретенных неврологических и психических  расстройствах. Она также , поскольку они присутствует в "расстройстве координации развития". Приблизительно у 80% детей с расстройствами спектра аутизма наблюдаются нарушения в двигательных функциях и праксисе (Miller, H.et.al., 2021)

В чем причина диспраксии при аутизме? 

Причина диспраксии при аутизме не до конца понятна, считается, что они являются результатом трудностей в формировании внутренних представлений о действиях, связанных с двигательной активностью. Это приводит к ее ограничению  при выполнении движений, требующих определенной квалификации и , следовательно, влияет на социальное общение и адаптивное поведение (Lidstone DE, & Mostofsky SH, 2021). 

Какие ошибки в праксисе совершает больной с расстройством аутистического спектра?

Диспраксия при аутизме не ограничивается определенным форматом или контекстом, а является основной особенностью двигательной активности. Например, больной с аутизмом допускает значительно больше ошибок в целом по типам ошибок (пространственные, содержательные и временные) без взаимодействия между типами ошибок. Это говорит о том, что диспраксия  при аутизме не ограничивается определенной характерной формой двигательной ошибки.

Коморбидность

Как часто РАС сочетается с другими нарушениями развития? 

 Расстройство аутистического спектра обычно сочетается  с другими диагностическими, психиатрическими, неврологическими, хромосомными и генетическими диагнозами. Совместное появление одного или нескольких диагнозов нарушений развития, не связанных с РАС, составляет 83%. Совместное определение одного или нескольких психиатрических диагнозов здесь составляет 10%. 

Что общего между расстройствами спектра аутизма и расстройствами обсессивно-компульсивного спектра? 

«Фактор нейроразвития» включает признаки синдрома дефицита внимания и гиперактивности (например, невнимательность, повышенная активность), аспекты двигательных расстройств (например, плохая координация, подергивание мышц, тики); симптомы, пересекающиеся между расстройствами спектра аутизма и обсессивно-компульсивным расстройством (например, повторяющиеся мысли/обсессии и поведение/компульсии, странные идеи), и плохую успеваемость в школе. 

Диагноз

Можно ли поставить диагноз аутизм детям до 2-х лет? 

  Исследования показали, что диагноз аутизма в возрасте 2 лет может быть надежным, достоверным и стабильным. Несмотря на то, что ASD можно диагностировать уже в возрасте 2 лет, у большинства детей это расстройство не  диагностируется до 4 лет. 

Какие средние сроки постановки диагноза РАС? 

Средние сроки диагностики составляют

• Аутистическое расстройство: 3 года, 10 месяцев
• Нарушение развития  (PDD-NOS): 4 года, 1 месяц
• Синдром Аспергера: 6 лет, 2 месяца

 В каком возрасте родители ребенка впервые замечают нарушения сенсорной и моторной сферах? 

Озабоченность родителей по поводу зрения и слуха своего ребенка чаще отмечалась в первый год его жизни, а различия в социальных, коммуникативных и тонких моторных навыках были очевидны с 6-месячного возраста. 

Какие клинические критерии расстройств аутистического спектра?

    Расстройства спектра аутизма (РАС) - расстройства, вызывающие нарушение широкого спектра когнитивных-эмоциональных и социальных функций больных детей. Диагноз обычно ставится на основе современных классификаций , который выделяет следующие общие симптомы для диагностики: 

• (1) стойкие нарушения социальных навыков,
• (2) ограниченное и повторяющееся поведение с необходимостью следовать жестким правилам
• (3) усиленная или притупленная реакция на сенсорные раздражители. 

Помимо проблем, связанным с нарушениями развития и поведения, дети с РАС обычно страдают от сопутствующих заболеваний, например, таких как аллергические 

Какая наследуемость расстройств аутистического спектра? 

Популяция людей с расстройствами аутистического спектра (РАС) этиологически и фенотипически гетерогенна. Генетическая этиология РАС не менее разнообразна. Наследуемость аутизма высока и колеблется от 50% до 90% , а частота рецидивов среди неблизнецовых братьев и сестер, не являющихся близнецами, приближается к 20% (Ozonoff, S., et.al., 2011). РАС  не только имеет общие черты фенотипа со многими синдромами, такими как синдром Дауна, синдром Прадера-Вилли/Ангельмана или Х-сцепленная умственная отсталость (около 4–5% случаев РАС),  но также является одним из расстройств, для с сильным влияние редких вариантов.

Какое количество генов связано с РАС?

 Более 100 генов и геномных регионов связаны с РАС, и более 800 генов, как предполагается, играют роль в его развитии. 
Аддитивные полигенные факторы объясняют многие случаи аутизма, особенно те, которые находятся на более легких концах спектра, а ассоциативные исследования полного генома (GWAS) подтвердили вклад распространенных вариантов ДНК в более широкий фенотип РАС. Исследователи использовали трио-подход, включающее больного пробанда и его здоровых родителей, для проведения высоко разрешающих ДНК-массивов с целью выявления de novo CNV у больных детей. Их исследования подчеркнули эффективность идентификации de novo событий как вероятных этиологических вариантов в широком диапазоне генетических локусов. de novo CNV встречались в десять раз чаще у пациентов с РАС, чем у здоровых людей. В настоящее время считается, что de novo патогенные варианты и CNV составляют приблизительно 30% простых случаев РАС.
Выявление часто наблюдаемых CNV и вариантов генов, нарушающих функцию при РАС, привело к принятию подхода, основанного на генотипе, для характеристики индивидов на этиологическом уровне. Подход, основанный на генотипе, позволил идентифицировать специфические для расстройств спектра аутизма генетические подтипы, специфические для вариантов спектры фенотипа, выделить перспективные мишени для фармакологического лечения и психологические и социальные формы терапии для затронутых семей.

Какие сигнальные пути нарушены при РАС? 

Исследователи идентифицировали сигнальные пути WNT, сигнальные пути суперсемейства TGFβ и регуляцию клеточного цикла как общие нарушенные пути при множественных генетических нарушениях, ассоциированных с РАС. 

Шизофрения 

Что показали генетические исследования шизофрении? 

Шизофрения обладает высокой степенью наследуемости и полигенностью, при этом аллели риска широко распространены по всему геному. Распространенные аллели риска в совокупности составляют около трети генетической предрасположенности. По меньшей мере 8 редких вариантов числа копий генов идентифицированы как факторы риска. Исследования экзомного секвенирования показали при шизофрении:

• вклад в риск ее возникновение очень редких вариантов кодирующих белки генов;
• умеренное повышение частоты мутаций de novo по сравнению с ожидаемой популяционной частотой, но с избытком и ультра редких пкодирующих вариантов (частота < 0,0001 в популяции) в генах, где имеются доказательства сильного селективного давления против вариантов, приводящих к укорачиванию белка ( PTV ). 

Можно ли считать SETD1A основным геном , мутации в котором ассоциированы с риском возникновения шизофрении? 

В настоящее время SETD1A является единственным геном, в котором редкие кодирующие варианты ассоциированы с шизофренией на уровне значимости общего генома, хотя сообщалось еще о 9 генах, удовлетворяющих этому порогу значимости, но они еще не были опубликованы (Rees, E., et.al., 2021). 

В чем заключается разница оценки результатов оценки редких вариантов числа копий и исследований секвенирования при шизофрении? 

Все редкие варианты числа копий (CNV), связанные с шизофренией, также повышают риск других нарушений развития, то есть они плейотропны. Однако эти CNV, за одним исключением, являются мультигенными, и поэтому не установлено, существует ли генная плейотропия, при которой одни и те же гены в пределах CNV повышают предрасположенность к каждому из расстройств. Единственным примером CNV, повышающей предрасположенность к шизофрении, является NRXN1 . В соответствии с генной плейотропией, экзонные делеции NRXN1 повышают предрасположенность к шизофрении и нарушениям развития, но при этом наблюдается выраженная гетерогенность в затронутых экзонах и размерах делеций, что оставляет неопределенность относительно того, может ли одна и та же мутация вызывать шизофрению и нарушения развития нервной системы. Напротив, исследования секвенирования убедительно подтверждают гипотезу генной плейотропии: гены, обогащенные ультраредкими кодирующими вариантами у людей с нейроразвивающими расстройствами, обогащены вариантами de novo у людей с шизофренией. SETD1A не только значимо ассоциирован с шизофренией в масштабах всего генома, но и ассоциирован с нарушениями развития. Используя данные 3444 трио с шизофренией и 37488 трио с нарушениями развития, исследователи показываем, что в рамках общих генов риска de novo варианты при шизофрении и нарушений развития, как правило, относятся к одной и той же функциональной категории, и что специфические de novo варианты, наблюдаемые при нарушениях развития, чаще встречаются при шизофрении (Kaplanis, J., et.al., 2020).   Последнее включает варианты, известные как патогенные для синдромных расстройств, что предполагает включение шизофрении в качестве характеристики этих синдромов. 

Генетические синдромы

Патогенетическая классификация наследственных синдромов  

Как классифицируют мутации генов при наследственных заболеваниях? 

 Все мутации генов, вызывающие наследственные заболевания могут быть разделены на пять групп:

• мутации, ведущие к потери функции ( аутосомно - рецессивные заболевания) ;
• мутации, ведущие к проявлению новой функции ( аутосомно - доминантные формы болезни Альцгеймера и прионные болезни, при которых вследствие мутаций в генах АРР и PRNP нарушается нормальная экспрессия, соответственно амилоидного и прионного белка, что приводит к токсичному накоплению в нейронах субстратов амилоида);
• мутации, обладающие доминантным негативным эффектом ;
• мутации , изменяющие "дозу гена" ( синдром Марфана - мутации фибриллина , входящего в состав фибрилл соединительной ткани; гипертрофические кардиомиопатии - мутации тяжелой цепи миозина); делеция или дупликация гена миелинового белка РМР22 в составе хромосомного участка 17q11.2 приводящего к нарушению внутренней структуры миелина периферических нервов, что сопровождается развитием наследственных демилинизирующих невропатий);
• мутации, обусловливающие количественные изменения первичных молекулярных продуктов гена ( локализация мутаций в регуляторных областях генов). 

Можно ли считать редкие генетические синдромы нарушениями развития центральной нервной системы? 

Редкие  генетические синдромы, например, синдром ломкой X-хромосомы, велокардиофациальный синдром  синдром Прадера-Вилли, считаются расстройствами развития нервной системы. Однако, предлагаемый спектр таких синдромов в настоящее время не учитывает особенности этих и других психических расстройств, в частности, явно генетическую этиологию наследственных синдромов. 

Метаболические генетические синдромы 

Терминология 

Что понимается под темином "аминокислоты"?

Аминокислоты считаются "строительными блоками белков", которые необходимы для формирования  мышц, тканей, ферментов, гормонов и антител и , следовательно, аминокислоты принимают участие во множестве физиологических процессов в организме. 

В чем заключаются особенности молекул аминокислот? 

Модекулы аминокислоты содержат карбоксильную и аминную группы.

Какое известно количество аминокислот и сколько из них принимает участие в генетическом коде? 

Известно около 500 аминокислот, но в генетическом коде человека участвуют 20 основных (протеиногенных) аминокислот.

Какие классифицируют виды аминокислот?

Выделяют следующие виды аминокислот:

• незаменимые: организм не может синтезировать их сам, поэтому они поступают с пищей (например, лейцин, лизин, валин, триптофан).
• заменимые: организм способен производить их самостоятельно из других веществ (например, аланин, глицин, серин).
• условно-заменимые: синтезируются в норме, но при стрессе или нагрузках их не хватает (например, аргинин, глутамин). 

Этиология нарушений метаболизма аминокислот

Какие основные причины нарушения метаболизма аминокислот?

Нарушения обмена ( метаболизма) аминокислот чаще всего являются наследственными я обычно являются: 

• результатом дефектов аминокислот,
• нарушением процесса расщепления аминокислот
• нарушением способности обеспечивать поступление  аминокислот в клетки организма. 

Аминокислоты с разветвленной цепью

Какие аминокислоты относят к аминокислотам с разветвленной цепью? 

Аминокислоты с "разветвленной цепью" называют из-за их химической структуры. Если эти аминокислоты не метаболизируются должным образом, они и их токсичные побочные продукты накапливаются в крови и моче, вызывая определенные расстройства. К этим аминокислотам относятся:

• лейцин
• изолейцин
• валин 

Лейцин 

Какая причина возникновения изовалериановой ацидемии?

 Когда аминокислота лейцин не метаболизируется должным образом, токсичные уровни изовалериановой кислоты накапливаются в организме. 

Отсутствие или нарушение функции какого фермента приводит к изовалериановой ацидемии? 

При изовалериановой ацидемии фермент, необходимый для расщепления лейцина, называемый изовалерил-СоА-дегидрогеназой, отсутствует или функционирует неправильно. 

Какие известны формы изовалериановой ацидемии? 

Существует две формы изовалериановой ацидемии. Одна форма проявляется в течение первых нескольких дней жизни, а другая - через несколько месяцев или даже лет после рождения. 

Какой клинический симптом особенно заметен при изовалериановой ацидемии и какие ее формы выделяют специалисты?  

Изовалериановая ацидемия также известна как синдром потных ног, потому что накопленная изовалериановая кислота выделяет запах пота. Симптомы изовалериановой ацидемии, возникающие в первые несколько дней жизни, включают плохой аппетит, рвоту и проблемы с дыханием.

Какая лабораторная диагностика подтверждает диагноз изовалериановой ацидемии? 

Когда у детей развивается накопление лейцина в крови то имеют место:

• метаболический ацидоз
• гипогликемия
• гипераммониемия) 

Лечение изовалериановой ацидемии?

Для лечения изовалериановой ацидемии врачи назначают гидратацию и особое питание, предполагающее:

• ограничить потребление лейцина
• потребление высоких доз сахарозы с добавками глицина и карнитина, которые помогают избавиться от избытка лейцина

Если эти методы не помогают то, необходимо:

•  удалить небольшое количество крови ребенка (по одному шприцу за один  раз)
• заменить кровь равными объемами свежей донорской крови ("обменнное переливание крови")
• удалить побочные продукты лейцина из крови через вставленный катетер в брюшную полость ("перитонеальный диализ" ). 

Какой патогенез "болезни мочи кленового сиропа"? 

 Дети с так называемой "болезнью мочи кленового сиропа" не могут метаболизировать лейцин, изолейцин и валин. Побочные продукты этих аминокислот накапливаются, вызывая неврологические изменения, включая судороги и умственную отсталость ( задержку психического развития). Эти побочные продукты также приводят к тому, что жидкости организма и такие вещества, как моча, пот и ушная сера, пахнут как кленовый сироп. 

Какая симптоматика  легкой и тяжелой форм "болезни мочи кленового сиропа"?

 Известно много проявлений "болезни мочи кленового сиропа" В наиболее тяжелой форме у детей возникает:

• рвота
• слабость (вялость)

• позже развиваются неврологические нарушения, включая судороги и кому, в первые дни жизни, и они могут умереть в течение нескольких дней или недель, если их не лечить. 

  Какие факторы могут служить триггером обострения легких форм "болезни кленового сиропа"? 

  В более легких формах дети вначале кажутся нормальными, но во время инфекции, хирургического вмешательства или других физических нагрузок у них может развиться рвота, спутанность сознания и кома. 

  Инъекции какого витамина иногда назначают при легкой форме "болезни клетонового сиропа"? 

  Некоторые дети с легкой формой заболевания получают пользу от инъекций витамина B 1. 

  Почему детям с болезнями "мочи кленового сиропа" необходимо придерживаться специальной диеты и в чем заключаются  ее особенности? 

  После того, как течение болезни взято под контроль, дети должны всегда придерживаться специальной диеты с низким содержанием лейцина, изолейцина и валина. Врач составляет план действий в чрезвычайных ситуациях, чтобы справиться с внезапным приступом

  Чем может быть обусловлен метаболический кризис у больных с "мочой кленового сиропа"? 

  Накоплению токсичных веществ в крови и низкому уровню сахара в крови (так называемый "метаболический кризис"). Внезапные приступы чаще всего вызываются распространенными инфекциями.

Метилмалоновая ацидемия

Какие симптомы возникают при повышении уровня метилмалоновой кислоты? 

Когда определенный фермент не функционирует, в организме накапливаются вредные уровни метилмалоновой кислоты. 

Дефицит метималоновой кислоты может быть вызвано недостатком витамина B12 (кобаламин). Возраст, в котором начинаются симптомы, сходные с пропионовой ацидемии. В процессе лечения врачи могут давать добавки витамина B 12 вместо биотина.

Пропионовая ацидемия

Какие клинические и лабораторные признаки накопления пропионовой кислоты? 

 Когда определенный фермент (тип белка), называемый пропионил-СоА-карбоксилазой, не функционирует, то в организме накапливаются повышенные уровни пропионовой кислоты. У большинства пораженных детей симптомы этой патологии начинаются в первые дни или недели после рождения и включают плохое питание, рвоту и проблемы с дыханием. Эти симптомы появляются тогда,  когда у детей развивается накопление пропионовой кислоты в крови ( метаболический ацидоз ) , при этом отмечается низкий уровень сахара в крови ( гипогликемия ) и увеличение аммиака в крови (гипераммонемия).

Повышение уровня квинолиновой кислоты 

О чем говорят повышенные уровни квинолиновой кислоты?

Повышение уровня квинолиновой кислоты может указывать на метаболические нарушения, в частности, на нарушение обмена триптофана, например, при дефиците витамина B6. 

Фенилкетонурия 

Какие лабораторные признаки фенилкетонурии? 

Дефицит моноаминных медиаторов дофамина и серотонина в центральной нервной системе играет роль в патогенезе психоневрологических нарушений при фенилкетонурии. Наличие дефицита дофамина и серотонина в мозге, связанно с тяжёлыми  когнитивными расстройствами и нарушениями поведения.

Какое лечение предложено для фенилкетонурии? 

Лечение фенилкетонурии направлено на снижение уровня фенилаланина, включая либо диетическое ограничение фенилаланина, либо генную терапию, направленную на печень, которую обычно начинают во взрослом возрасте. 

Какая диета необходима для лечения фенилкетонурии?

Среди врачей доминирует точка зрения, согласно которой существует только один способ предотвратить негативные последствия заболевания ― диетотерапия. Из рациона исключают:

•  высоко белковые и содержащие фенилаланин продукты. 

Недостающее количество белка восполняют специализированным лечебным питанием, с максимально низким содержанием аминокислоты фенилаланина или полным ее лишение. Эффективность терапии напрямую зависит от времени начала коррекции и уже произошедших патологических изменений.  Цель лечебного питания при классической форме заболевания ― предотвращение нарушений психоневрологического и соматического развития. Легкая форма фенилкетонурии допускает расширение диеты под строгим наблюдением врача за состоянием ребенка и биохимическими показателями. Под запретом: мясо, рыба, орехи, шоколад и бобовые, все виды яиц, творог и сыры. Также следует исключить продукты, содержащие искусственный подсластитель аспартам.

Какие скриннинги новорожденных проводятся для выявления наследственных синдромов нарушений метаболизма?

 В Соединенных Штатах новорожденных обычно проверяют на:

• гомоцистинурию
• изовалериановая ацидемию, "болезнь мочи кленового сиропа"( анализ крови)
• фенилкетонурию
• тирозинемию

Наследственные синдромы, связанные с умственной отсталостью

Лейкоцитарный дефицит адгезии II типа

Какая триада симптомов характерна для LADII?

 Лейкоцитарный дефицит адгезии 2 типа (LADII) характеризуется дефектным образованием лиганда селектина, рецидивирующей инфекцией и умственной отсталостью. Этот редкий синдром был описан только у двух родов ближневосточного происхождения, которые по-разному реагировали на лечение экзогенной фукозой. Молекулярный дефект недавно приписан одиночным и отличным миссенс-мутациям в предполагаемом транспортере Golgi-гуанозин-дифосфата (GDP) -фукозы.

Почему при LADI имеет место иммунодефицит? 

 Дефицит лейкоцитарной адгезии II (LAD II) относится к группе врожденных заболеваний человека, при которых взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов нарушено. LAD II основан на дефекте синтеза фукозилированных гликоструктур, который приводит к иммунодефициту из-за отсутствия функциональных лигандов селектина и сильных психомоторных дефектов в результате пока неизвестных причин (Hidalgo A, et.al., 2003).

Как меняется функция лейкоцитов и тромбоцитов при LAD-I?

 Интегрины являются основными рецепторами адгезии лейкоцитов и тромбоцитов. Функция интегрина бета 1 и бета 2 на лейкоцитах имеет решающее значение для успешного иммунного ответа, а тромбоцитарный альфа (IIb) бета3 инициирует процесс свертывания крови посредством связывания фибриногена. Интегрины в циркулирующих клетках плохо связываются со своими лигандами, но становятся активными после передачи сигналов «изнутри наружу» через другие мембранные рецепторы. Субъекты с дефицитом адгезии лейкоцитов-1 (LAD-I) не экспрессируют интегрины бета 2 из-за мутаций в гене, определяющем субъединицу бета 2, и страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями. 

Какие нарушения гемостаза выявляются у пациентов с LAD-III?

     Мутации, затрагивающие альфа (IIb) бета 3 интегрин, вызывают нарушение свертываемости крови, называемое тромбастенией Гланцмана. Субъекты с LAD-III демонстрируют симптомы как LAD-I, так и тромбастении Гланцмана. Их гематопоэтические клетки экспрессируют бета 1, бета 2 и бета 3 интегрины, но дефектная передача сигналов изнутри вызывает иммунодефицит и проблемы с кровотечением. 

Какие гены вовлечены в патогенез LAD-III?  

Поражение LAD-III связывают с мутацией C -> A в гене, кодирующем фактор обмена кальция и диацилглицерола-гуанинового нуклеотида (CALDAGGEF1; официальный символ RASGRP2), определяющим белок CALDAG-GEF1, однако, это изменение не является причиной для расстройства LAD-III. Идентифицированы мутации в гене KINDLIN3 (официальный символ FERMT3), определяющие белок KINDLIN-3 в качестве причины LAD-III у мальтийских и турецких пациентов. Две независимые мутации приводят к снижению уровней RNA мессенджера KINDLIN3 и потере экспрессии белка (Svenson L., et.al., 2009).

Лейкоцитарный дефицит адгезии II типа

Какая триада симптомов характерна для LADII?

 Лейкоцитарный дефицит адгезии 2 типа (LADII) характеризуется дефектным образованием лиганда селектина, рецидивирующей инфекцией и умственной отсталостью. Этот редкий синдром был описан только у двух родов ближневосточного происхождения, которые по-разному реагировали на лечение экзогенной фукозой. Молекулярный дефект недавно приписан одиночным и отличным миссенс-мутациям в предполагаемом транспортере Golgi-гуанозин-дифосфата (GDP) -фукозы.

Почему при LADI имеет место иммунодефицит? 

 Дефицит лейкоцитарной адгезии II (LAD II) относится к группе врожденных заболеваний человека, при которых взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов нарушено. LAD II основан на дефекте синтеза фукозилированных гликоструктур, который приводит к иммунодефициту из-за отсутствия функциональных лигандов селектина и сильных психомоторных дефектов в результате пока неизвестных причин (Hidalgo A, et.al., 2003).

Как меняется функция лейкоцитов и тромбоцитов при LAD-I?

 Интегрины являются основными рецепторами адгезии лейкоцитов и тромбоцитов. Функция интегрина бета 1 и бета 2 на лейкоцитах имеет решающее значение для успешного иммунного ответа, а тромбоцитарный альфа (IIb) бета3 инициирует процесс свертывания крови посредством связывания фибриногена. Интегрины в циркулирующих клетках плохо связываются со своими лигандами, но становятся активными после передачи сигналов «изнутри наружу» через другие мембранные рецепторы. Субъекты с дефицитом адгезии лейкоцитов-1 (LAD-I) не экспрессируют интегрины бета 2 из-за мутаций в гене, определяющем субъединицу бета 2, и страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями. 

Какие нарушения гемостаза выявляются у пациентов с LAD-III?

     Мутации, затрагивающие альфа (IIb) бета 3 интегрин, вызывают нарушение свертываемости крови, называемое тромбастенией Гланцмана. Субъекты с LAD-III демонстрируют симптомы как LAD-I, так и тромбастении Гланцмана. Их гематопоэтические клетки экспрессируют бета 1, бета 2 и бета 3 интегрины, но дефектная передача сигналов изнутри вызывает иммунодефицит и проблемы с кровотечением. 

Какие гены вовлечены в патогенез LAD-III?  

Поражение LAD-III связывают с мутацией C -> A в гене, кодирующем фактор обмена кальция и диацилглицерола-гуанинового нуклеотида (CALDAGGEF1; официальный символ RASGRP2), определяющим белок CALDAG-GEF1, однако, это изменение не является причиной для расстройства LAD-III. Идентифицированы мутации в гене KINDLIN3 (официальный символ FERMT3), определяющие белок KINDLIN-3 в качестве причины LAD-III у мальтийских и турецких пациентов. Две независимые мутации приводят к снижению уровней RNA мессенджера KINDLIN3 и потере экспрессии белка (Svenson L., et.al., 2009).

Синдром Смита - Мажениса

Какая этиология синдрома Смита - Мажениса? 

Синдром Смита-Мажениса обусловлен либо делецией в локусе 17p11.2, либо патогенным вариантом гена RAI1 и связан с повышенным риском расстройств нейроразвития, вызывающее уникальное нарушение циркадной секреции мелатонина (Shayota B., et.al., 2019). 

Какая клиническая картина синдрома Смита - Мажениса? 

С момента первого описания этого наследственного синдрома он ассоциируется с дезадаптивным поведением. Более поздние исследования помогли описать широкий спектр нарушений поведения: агрессия, истерики и вспышки гнева, проявления СДВГ и поведение, направленное на привлечение внимания, с привязанностью к предпочтительному взрослому, объятия самого себя, полиэмболокиламания, удары головой, кусание запястий, ковыряние кожи, онихотилломания, облизывание рук и перелистывание страниц часто наблюдаются на ранних стадиях развития (Smith A, et.al., 1998). Позитивное поведение, по-видимому, усиливается с возрастом, в то время как негативное -  уменьшается. Описаны случаи обратного соотношения полов, измененной социальной коммуникации, несмотря на дружелюбный фенотип (Nag HE, et.al., 2020). 

Какие сенсорные нарушения можно выявить при синдроме Смита - Мажениса? 

В литературе сообщалось о трудностях обработки сенсорной информации в когорте из 34 детей с синдромом Смита-Мажениса по всем категориям сенсорного профиля, с тенденцией к экстремальным поведенческим проявлениям обработки сенсорной информации у девочек старшего возраста и связью с нарушением регуляции поведения (Hildenbrand HL,., et.al., 2012).

Как часто при синдроме Смита - Мажениса встречаются расстройства аутистического спектра?

В 6 исследованиях ( n = 220 пациентов оценивались характеристики расстройств аутистического спектра с распространенностью от 14% до 95%, при средней распространенности 43% и 80% для образцов с делецией и RAI1 соответственно (Boiroux, Pauline, et al. , 2026). Известна сложность различения нарушений интеллекта и РАС. Необходима тщательная оценка когнитивного профиля имеет важное значение, при этом следует проявлять осторожность при интерпретации потенциально искусственно заниженных показателей у лиц с РАС или СДВГ из-за мешающей симптоматики. Следует помнить, что, развитие социальных навыков следует рассматривать в связи с возрастом развития: можно ли лучше объяснить социальные нарушения общей задержкой развития? Наконец, следует оценить траекторию развития: присутствовали ли социальные нарушения и повторяющееся поведение в младенчестве? Как эти особенности развивались в процессе общего развития? Увеличивался ли разрыв между социальными и другими навыками развития с течением времени. Однако, аутистическое диагностическое интервью (ADI) и Шкала аутистического диагностического наблюдения (ADOS) действительно не были валидированы для популяции детей с этим синдромом. Некоторые авторы предполагают, что SCQ-L является релевантным инструментом для оценки РАС при генетических синдромах, с высокой корреляцией с ADOS и ADI-R (Moss J., et.al., 2009).

Как часто при синдроме Смита - Мажениса отмечается гиперактивность и дефицит внимания? 

Импульсивность, гиперактивность, дефицит внимания в группе детей с синдромом Смита - Мажениса оценивается со средними показателями 78%, 76% и 96% соответственно. Частота характеристик СДВГ еще выше в когорте RAI1 со 100% распространенностью. В то же время международные рекомендации по оценке коморбидного СДВГ указывают на целесообразность использования валидных инструментов, таких как DIVA-ID или междисциплинарных подходов и клинического суждения (Perera B, et.al., 2022). Еще одним фактором, который может влиять на распространенность СДВГ, является наличие коморбидных расстройств сна. Сонливость хорошо описана при синдроме Смита-Мажениса и связана с нарушениями сна.

Какие регионы серого вещества мозга уменьшены в объеме при синдроме Смита - Мажениса? 

Описано двустороннее снижение концентрации серого вещества в инсуло-лентикулярных областях у лиц с Смита - Мажениса по сравнению с контрольной группой, в то время как у пациентов с СДВГ также предполагалось вовлечение этих областей (Boddaert N, et.al., 2024). 

Какая распространенность нарушений интеллекта при синдроме Смита - Мажениса? 

В 9 исследованиях сообщалось о распространенности нарушений интеллекта, варьирующейся от 67% до 100%. Для носителей делеции общая распространенность составила 93%, в основном умеренной степени (43%), тогда как для носителей RAI1 сообщалось о 80% , в основном легкой степени (69%). Специфические нарушения обучения были описаны у 9% пациентов с делецией 17p11.2. Таким образом, помимо нарушений интеллекта, при синдроме Смита-Мажениса часто наблюдаются фенотипы РАС и СДВГ, при этом носители гена RAI1 страдают от них еще чаще, несмотря на более высокий уровень когнитивных функций. Одно исследование показывает, что делеция 17p11.2 не всегда связана с умственной отсталостью, при этом в одном случае наблюдалась специфическая трудность в обучении. 

Мутации какого гена при синдроме Смита -Мажениса вызывает сравнительно легкие нарушения интеллекта?

За исключением более высокого общего коэффициента интеллекта (FSIQ) и более интернализирующего поведения, отмеченных у носителей мутаций RAI1 по сравнению с делецией 17p11.2 , корреляция генотипа и фенотипа в нейроразвитии не описана (Linders CC, et.al., 2023). 

Синдром Ангельмана

Какая симптоматика характерна для синдрома Ангельмана? 

"Синдром Ангельмана" -  это нарушение развития нервной системы, характеризующееся:

• глобальной задержкой развития
• умеренными или тяжелыми когнитивными нарушениями,
• ограниченной экспрессивной речью,
• нарушением равновесия или атаксией
• характерными паттернами поведения, такими как частый смех или гиперактивность
• эпилепсия (длительные судороги связаны с регрессией развития)

Какие основные причины возникновения синдрома Ангельмана?

Синдром Ангельмана поражает примерно 1 из 12 000 человек и вызывается унаследованными от матери вариантами потери функции или делециями, затрагивающими ген UBE3A , отцовской однородительской дисомией хромосомы 15 или дефектом импринтинга. Ген UBE3A кодирует убиквитинлигазу, и одним из последствий потери этого белка является ингибирование образования и ремоделирования синапсов (Buiting K, et.al., 2017). 

Как классифирцются генотипы синдрома Ангельмана?

Классификация генотипов для синдрома Ангельмана (Vendrame M, et.al., 2012): 

• (1) делеция класса 1 (распространенная делеция 5,9 Мб);
• (2) делеция класса 2 (распространенная делеция 5,0 Мб),
• (3) атипичная делеция (точки разрыва и размеры делеций, отличные от 5,9 или 5,0 Мб);
• (4) однородительская дисомия (UPD);
• (5) мутация UBE3A (вариант последовательности);
• (6) дефекты импринтинга

Нейрофизиологические исследования 

Какие изменения на электроэнцефалограмме типичны для синдрома Ангельмана? 

Высокоамплитудная ритмическая медленноволновая активности давно признан признаком синдрома Ангельмана и включен в диагностические парадигмы. Зазубренная ритмическая дельта - активность имеет специфичность 38% для синдрома Ангельмана и была выявлена ​​уже в возрасте 14 месяцев при ретроспективном анализе электроэнцефалограммы с зазубренным дельта-паттерном или клиническим фенотипом синдрома Ангельмана (Buiting K, et.al., 2016). Крупное проспективное исследование электроэнцефалограммы при синдроме Ангельмана показало, что более 80% пациентов имели прерывистую ритмическую дельта-активность, за которой следовали почти 75% с межприступными эпилептиформными разрядами и приблизительно 40% с прерывистой ритмической тета-активностью и замедлением фоновой активности в задней части мозга (Vendrame M, et.al., 2012). При регрессионном анализе ритмическая дельта-активность снижалась с возрастом. Однако, исследования отсутствие корреляции между генотипом и паттернами электроэнцефалограммы. В то же время, наблюдалась эволюция паттернов электроэнцефалограммы с возрастом (например, эпилептиформная активность смещалась из задней части головы в переднюю с возрастом) и увеличение дельта-активности в периоды неконтролируемых приступов. Только позже, когда были применены количественные анализы к электроэнцефалограмме при синдроме Ангельмана, выявились корреляции между дельта-активностью, генотипами и клинической тяжестью симптоматики. Вероятно, повышенная дельта-активность является маркером нейронной дисфункции и нарушения связности, а не специфична для синдрома Ангельмана, поскольку повышенная дельта-активность может наблюдаться и при других расстройствах, включая синдром Ретта и расстройства сознания, не имеющие генетической связи.

В какой фазе сна можно выявить эпилептические разряды при синдроме Ангельмана? 

Обычная электроэнцефалограмма (например, 1-часовая запись) может дать данные о межприступных разрядах, сопоставимые с ночной электроэнцефалограммой, если регистрируется не-REM сон - активатор межприступных разрядов. В ретроспективном анализе эффективности миноциклина при синдроме Ангельмана наблюдалось прогрессивное снижение общей мощности дельта-ритма и частоты спайков после лечения, что коррелировало с отсроченным улучшением других клинических показателей, включенных в исследование (например, коммуникативные навыки и мелкая моторика). 

Кака изменяют показатели электроэнцефалограммы новые методы лечения синдрома Ангельмана? 

В доклинических исследованиях эффективности генной терапии стволовыми клетками на основе лентивирусного вектора клинический фенотип (например, двигательные функции, когнитивные способности, поведение) был восстановлен, а мощность дельта-ритма нормализована как у новорожденных, так и у взрослых мышей с синдромом Ангельмана. А в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании экзогенных кетонов при синдроме Ангельмана наблюдалось значительное улучшение мелкой моторики и снижение мощности дельта-ритма в группе лечения кетонами (Carson RP, et.al., 2021). 

Наследственные синдромы с расстройствами спектра аутизма 

Синдром Альпорта 

Какие признаки фенотипа при синдроме Альпорта? 

Синдром Альпорта — это наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующей почечной недостаточностью, потерей слуха и офтальмологическими аномалиями. Наследование может быть Х-сцепленным (85%) или аутосомно-рецессивным (15%).Многие нефрологи считают, что синдром Альпорта поражает преимущественно мужчин. Однако Х-сцепленные заболевания в два раза чаще встречаются у женщин. У женщин, страдающих этим заболеванием, диагноз часто не ставится, но у 15–30% из них к 60 годам развивается почечная недостаточность, а часто и потеря слуха к среднему возрасту. Половина их сыновей и дочерей также поражены.

В каких случаях синдрома Альперта подозревается рециссивный тип наследования? 

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта встречается реже, но его часто ошибочно принимают за Х-сцепленное заболевание. Рецессивный тип наследования подозревается в случаях, когда у женщин развивается ранняя почечная недостаточность или лентиконус. Их семья может состоять из родственников. Прогноз для других членов семьи сильно отличается от Х-сцепленного заболевания. Другие поколения, включая родителей и потомков, не поражены, и в среднем только один из четырех братьев и сестер наследует заболевание. Всем женщинам с синдромом Альпорта необходимо подтвердить диагноз с помощью генетического тестирования, даже если функция почек у них нормальная, из-за риска развития почечной недостаточности как у самих женщин, так и у их потомства. Мутации указывают на тип наследования и вероятность передачи заболевания детям, а тип мутации позволяет судить о прогнозе почечной функции как при Х-сцепленном, так и при рецессивном типе заболевания. Женщинам с Х-сцепленным синдромом Альпорта следует проходить обследование на альбуминурию и гипертонию не реже одного раза в год. 

О чем говорят  экспертные рекомендации по диагностики и лечению синдрома Альпорта? 

«Экспертные рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта» рекомендуют лечить женщин с альбуминурией с помощью блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и адекватной контрацепции из-за тератогенного риска ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, полагая, что это отстрочит развитие почечной недостаточности. В настоящее время рекомендуется, чтобы женщины с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорта получали лечение блокадой ингибиторов этого фермента с момента постановки диагноза. Кроме того, женщинам следует предложить генетическое консультирование, проинформировать их о репродуктивных возможностях и тщательно наблюдать за ними во время беременности на предмет развития гипертонии.

Синдром Ретта

Когда был впервые описан синдром Ретта? 

Синдром Ретта - это Х-сцепленное расстройство развития нервной системы, которое преимущественно поражает девочек. Впервые он был описан доктором Андреасом Реттом в 1960-х годах у девочек, достигших ранних этапов развития, за которыми последовало прогрессирующее неврологическое ухудшение и эпилепсия, но точное клиническое определение синдрома Ретта со временем изменилось (Neul JL, et.al., 2010). С фенотипом синдрома Ретта связано множество генов, но они в первую очередь ассоциированы с  вариантами гена MECP2 - метил-CpG-связывающего белка 2, расположенного на хромосоме Xq28. MECP2 влияет на множество клеточных механизмов, включая модуляцию транскрипции ДНК и активности синапсов. В целом, у девочек в младенческом возрасте наблюдается относительно нормальное развитие с началом регрессии после 6 месяцев и замедлением роста головы. Более половины пациентов с синдромом Ретта заболевают эпилепсией, и прогрессирующее снижение двигательных и когнитивных функций на протяжении всего детства является распространенным явлением. 

Мутации в каком гене приводят к возникновению синдрома Ретта?

Синдром Ретта, который преимущественно поражает женский пол, вызывается мутациями в гене MECP2, и у пациентов часто проявляются некоторые признаки аутизма, например, нарушением социальных взаимодействий (Neul JL., 2012). 

Синдром ломкой Х-хромосомы  

Какая основная причина возникновения синдрома FXS?   

  Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространенной формой наследственной умственной отсталости. FXS представляет собой Х-сцепленное нарушение развития нервной системы, вызванное экспансией тринуклеотидного повтора CGG в 5'-нетранслируемой области (UTR) гена ломкой X умственной отсталости - FMR1.  Более 200 повторов CGG приводят к эпигенетическому молчанию гена, что приводит к дефициту или отсутствию белка, необходимого для развития интеллекта. Это приводит к  умственной отсталости Fragile X (FMRP). Потеря FMRP считается основной причиной FXS. Таким образом, синдром Х - хрупкой хромосомы считается расстройством одного гена - FMR1 (Abbeduto L, et.al., 2014).

К какой группе белков относится FMRP? 

FMRP является RNA-связывающим белком, необходимым для нормального созревания синапсов и обрезки дендритов, а его отсутствие приводит к изменению плотности, размера и формы дендритных шипиков.  Следовательно, незрелые синапсы, приводят к дисфункции нейронов и, в конечном счете, к когнитивному дефициту и неправильному поведению, наблюдаемому при FXS (Pfeiffer B., Huber K., 2009).  Отмечена высокая положительная корреляция между интеллектуальным коэффициентом (IQ) и экспрессией FMRP, измеренной в мононуклеарах периферической крови (РВМС) (Roth M., et.al., 2021).

Можно ли только одному по генетическому тесту на синдром Х - ломкой хромосомы поставить этот диагноз?  

Клиническая польза и достоверность анализов на основе хромосомных микро-чипов для обнаружения вариаций числа копий в контексте задержки развития , включая интеллектуальное, была оценена FDA как in vitro диагностика, поскольку она включает анализ для обнаружения количества повторов CGG в гене FMR1 (синдром ломкой X - хромосомы вызван генетическими изменениями в этом гене). Однако, одобренный FDA тест на синдром ломкой X - хромосомы сам по себе недостаточен для постановки диагноза, поскольку другие тесты ( например, Саузерн - блот , секвенирование гена FMR1 для редких вариантов, необходимы для полной оценки гена FMR1, если есть клиническое подозрение на наличие этого синдрома). Другие лаборатории используют аналогичные или похожие технологии для обнаружения CNV и повторов CGG. 

Нейрофизиологические исследования 

Какие изменения электроэнцефалограммы отмечаются при синдроме Ретта?

Ранние исследования показали, что наиболее распространенной аномалией, выявляемой на электроэнцефалограмме при синдромах Ретта и Ангельмана, было ритмическое замедление, за которым следовали комплексы «спайк-волна. С возрастом электроэнцефалограмма прогрессировала до нечетких низковольтных записей. Ритмическая тета-ритмия в центральной области также была выявлена ​​как характерная особенность электроэнцефалограммы у пациентов с синдромом Ретта и, как предполагается, указывает на нарушение двигательного контроля из-за дисфункции лобной доли. Ранние исследования, изучавшие корреляцию генотипа и фенотипа, не выявили каких-либо различий в электроэнцефалограмме пациентов с усекающими и миссенс-вариантами гена MECP2 (Niedermeyer E, et.al., 1997).

Синдром делеции 22q11.2

Какие генетические синдромы ассоциированы с микроделециями в хромосоме 22q11.2?

22qDS охватывает несколько генетических синдромов, связанных с микроделециями в хромосоме 22q11.2, включая велокардиофациальный синдром и синдром ДиДжорджи. 

Какие основные симптомы генетического синдрома с микроделециями на хромосоме 22?

 Сегодня известны клинические симптомы (черты лица, трудности в обучении, гиперназальная речь, врожденные пороки сердца и другие аномалии), помогающие выявлять пациентов с шизофренией, у которых может быть генетический синдром, связанный с микроделециями на хромосоме 22 (Driscoll D., et.al., 1993).  Синдром был впервые описан в 50-х (Sedlackova E., 1967), уточнен   в 70-х годах и стал более широко выявляться в детской популяции в 90-х годах прошлого века благодаря доступности специализированных хромосомных исследований ( рутинный анализ кариотипа не обнаруживает делецию).  Распространенность делеции составляет 1/4000, что делает 22qDS вторым по распространенности генетическим синдромом после синдрома Дауна (du Montcel S., et.al., 1996). Исследования 22qDS обычно охватывали младенцев и детей, поскольку установление диагноза в основном проводится в педиатрических специализированных клиниках.

Какие изменения в общем анализе крови могут свидетельствовать о наличии велокардиофациального синдрома?

Лицевой дисморфизм и умственно-моторная отсталость выявлены у 100% больных с синдромом делеции 22q11.2 или велокардиофациального синдрома. Среднее PLТ ниже (224980 против 354000), MPV (9,95 против 7,07) и отношение MPV/PLT x 105 (5,36 против 2,08) выше у пациентов с делецией 22q11.2 по сравнению с контрольной группой (Gokturk et.al., 2016).

Как часто у больных шизофренией выявляется велокардиофасциальный синдром?

Синдром делеции 22q11 (22qDS) представляет собой идентифицируемый генетический подтип шизофрении. 22qDS - это недостаточно распознанный генетический синдром, связанный с микроделециями на хромосоме 22, которое часто включает легкие врожденные дисморфические черты, гиперназальную речь и трудности в обучении. Сравнительно небольшое число пациентов с шизофренией (~2%) может иметь 22qDS, причем, распространенность может быть несколько выше в людей с задержкой развития. 

Какие симптомы велокардиофасциального генетического синдрома и шизофрении совпадают между собой?

Некоторые из признаков генетического синдрома 22qDS, такие как высокое сводчатое небо, совпадают с незначительными отклонениями, обычно оцениваемыми в исследованиях шизофрении. Аномалии развития, которые усиливаются в преморбидной фазе шизофрении, также подтверждают, что в основе этиологии и патогенеза шизофрении лежат нарушения развития мозга.   К ним относятся задержки развития, трудности с речью, незначительные нарушения координации движений, плоский аффект и стремление к социальной изоляции.  Аналогичные черты также были зарегистрированы у детей с 22qDS  (Haapanen ML, Somer M., 1993).

Какая наследуемость генетического синдрома микроделеции 22qDS?

22qDS обычно возникает как спорадическая мутация, но примерно 10% случаев наследуются от передающих родителей, которые часто имеют менее тяжелый фенотип (Demczuk S, Aurias A., 1995). Изменчивость фенотипа и ограниченные знания о синдроме врачами-практиками означают, что 22qDS остается в значительной степени не распознанным, особенно у взрослых, у которых более поздние психопатологические симптомами могут стать заметными чертами конкретного психического расстройства.

Как часто при поражении 22qDS встречается шизофрения, большая депрессия и биполярное аффективное расстройство? 

В литературе сообщалось о высокой распространенности серьезных психических расстройств у взрослых пациентов с 22qDS. Так, в частности,  здесь зафиксированы : шизофрения (25%),большая депрессия (13%) и биполярное расстройство (2,5%) (Murphy KC, Own MJ., 1997).  Напротив, нет никаких доказательств повышенных показателей шизофрении при других генетических синдромах , и есть только умеренно повышенные показатели шизофрении (~3%) при умственной отсталости (Turner TH., et.al., 1989). Высокий уровень шизофрении при 22qDS также, по-видимому, не связан с серьезными психозами у родственников первой или второй степени родства (Bassett AS, et.al., 1998).  Эти исследования предполагают, что риск заболевания шизофренией у пациента с 22qDS может быть примерно в 25 раз выше общего популяционного риска и вдвое выше риска у родственника первой степени родства человека с шизофренией. Нарушения поведения и аффективные особенности (такие как тревожность, депрессия, вспышки гнева/агрессивности, импульсивное и компульсивное поведение), наблюдаемые при "22qDS-шизофрении" также часто наблюдаются и при обычной клинической картине и течении шизофрении. 

Как часто при генетическом синдроме 22qDS шизофрения сочетается с умственной отсталостью? 

Несмотря на то, что пока мало данных о взрослых с 22qDS, интеллект, по-видимому, чаще всего находится в диапазоне пограничной умственной отсталости, при этом некоторые субъекты имеют низкий средний интеллект, а меньшая часть больных имеет легкую умственную отсталость (O’Callaghan E, et.al., 1991). Интересно, что физические особенности, наблюдаемые при 22qDS, похожи на многие из тех, которые Эмиль Крепелин перечислил как распространенные при шизофрении: «маленький рост, моложавый вид, деформация черепа и ушей, высокое и узкое небо, сохранение межчелюстной кости, аномальный рост волос, косоглазие, деформации пальцев рук или ног, полимастия, дефектное развитие и неровность зубов» (Kraepelin E. , 1971).

Аномалии каких структур мозга говорит о нарушения его развития у больных шизофренией? 

Структурные аномалии мозга относительно часты при шизофрении и могут быть обнаружены в начале заболевания, что дополнительно подтверждает гипотезу нарушения развития мозга при шизофрении. Обычно аномалии мозга включают слабовыраженную атрофию коры, увеличение желудочков, уменьшение серого вещества и повышенную распространенность аномалий развития средней линии, таких как полость прозрачной перегородки или полость верга. 

Туберозный склероз

Мутации в каких генах приводят к туберозному склерозу? 

Туберозный склероз - наследственное заболевание, которое поражает несколько систем и вызывается мутациями в генах TSC1 или TSC2. 

Синдром дупликации 15q11-q13 

Именем какого исследователя назван синдром дупликации 15q11-q13?

Синдром дупликации 15q11-q13 (синдром Дюпюи 15q) включает область хромосомы 15, дупликация которой связана с повышенным риском возникновения аутизма (Ehninger D, Silva AJ., 2011). 

Изменения со стороны иммунной системы

 Что общего в этиологии и патогенезе аллергических заболеваний и нарушений развития? 

Изменение регуляции иммунной системы и воспаление являются типичными признаками как аллергических заболеваний, так и нарушений развития нервной системы, что предполагает конвергентный патогенез этих патологических состояний. Эпидемиологические исследования предоставили убедительные доказательства связи между аллергией и заболеваниями нервной системы, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности  и расстройство аутистического спектра . Возможные факторы, влияющие на развитие этих расстройств, включают аллергический статус , депрессию и беспокойство матери, гестационный сахарный диабет, диету, воздействие загрязнителей окружающей среды, дисбиоз микробиома и нарушения сна, возникающие в раннем возрасте. Кроме того, кроме воспалений, эпигенетика, экспрессия генов и митохондриальная дисфункция стали возможными механизмами, лежащими в основе патогенеза этих состояний. 

Какую роль играют аллергические заболевания в генезе нарушений развития? 

 Аллергические заболевания обычно начинаются в раннем детстве, при этом атопический дерматит является одним из ранних проявлений в первые несколько лет жизни, за ним следуют аллергический ринит и астма. Активация базофилов, тучных клеток и эозинофилов при аллергических заболеваниях приводит к высвобождению провоспалительных факторов и цитокинов. Аналогично, повышенные уровни воспалительных цитокинов связаны с СДВГ и РАС, а также с активацией клеток Th2 и Th17 при последнем. 

Каким образом клетки иммунной системы принимают участие в патогенезе нарушений развития нервной системы?

Последняя литература о роли иммунной системы в различных психических расстройствах предполагает проникновение периферических иммунных клеток, таких как макрофаги, через гематоэнцефалический барьер, которые изменяют функции мозга, потенциально играя роль в нарушении его развития.  

Насколько повышен риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности при аллергических заболеваниях?

Систематический обзор и мета-анализы предоставили убедительные доказательства связи между аллергией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Пациенты с аллергией имеют на 30–50% больший риск развития этого синдрома.  Доказательства связи между аллергическими заболеваниями и дефицитом внимания и гиперактивности у детей также представлены в ряде лонгитюдных исследований. 

Через сколько лет после дебюта атопического дерматита может развиться синдром дефицита внимания и гиперактивности? 

Исследование Genuneit et al. в когорте из 770 детей в Германии сообщили о значительной связи между ранней атопическим дерматитом в первые 4 года жизни и развитием дефицита внимания и гиперактивности к 8 годам. В другом лонгитюдном исследовании, проведенном на Тайване с участием 18 473 детей ясельного возраста в возрасте от 1 месяца до 3 лет с атопическим дерматитом, авторы обнаружили значительную связь между этим заболеванием и синдромом дефицита внимания и гиперактивности по сравнению со здоровым контролем без атопического дерматита . Сопутствующий аллергический ринит , астма и аллергический конъюнктивит еще больше увеличивали отношение шансов развития этого синдрома, чем у пациентов только с атопическим дерматитом. 

Можно ли сказать что одни и те же гены принимают участие в этиологии астмы и синдрома дефицита внимания и гиперактивности?

В исследовании детского и подросткового развития близнецов (TCHAD) у детей с астмой в возрасте 8–9 лет риск развития симптомов гиперактивности и импульсивности в 13–14 лет почти в два раза выше, чем у детей, не страдающих астмой. Кроме того, при анализе данных каждой пары близнецов исследователи обнаружили, что 68% фенотипических ассоциаций между астмой и симптомами гиперактивности-импульсивности происходят из генетических источников, что подчеркивает потенциальную роль генетики в связывании аллергии и нарушений развития нервной системы

Способствуют ли аллергические заболевания возникновению расстройств аутистического спектра? 

Данные ряда лонгатюдных исследований показали, что субъекты, у которых в раннем возрасте развились аллергические состояния, такие как атопический дерматит и астма, имели повышенный риск последующего диагноза аутизма. 

Дисбактериоз микробиома

Какая взаимосвязь между микрофророй кишечника, алллергией и нарушениями развития нервной системы?

Микробиом является еще одним ключевым игроком в связи между аллергией и нарушениями развития нервной системы. Хорошо известно, что дисбиоз кишечного микробиома играет важную роль в развитии аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит и подобные сдвиги в микробиоме хозяина все чаще обнаруживаются у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Кроме того, роль микробиома во влиянии на аллергию и нарушения развития нервной системы может быть связана с материнскими факторами, такими как стресс во время пренатального периода, а также с различными режимами питания.  

Материнский стресс был связан с нарушением регуляции кишечного микробиома , , что способствует общему усилению воспалительного состояния. Эти же виды бактерий также вызывают нарушения развития нервной системы.младенце у которых отмечается: 

•  повышенный уровень патогенных видов, таких как Enterobacter
• снижение уровня комменсальных бифидобактерий и лактобактерий  

Обзор, проведенный Bundgaard-Nielsen et al. на профилях кишечной микробиоты пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности и аутизма  представил убедительные доказательства изменения бактериального состава кишечника у пациентов с аутизмом по сравнению со здоровым контролем, а именно:

•  увеличение Bacteroides и Clostridium
• снижение Bifidobacterium, Streptococcus и Prevotella 

и при синдроме дефицита внимания и гиперактивнгости

• снижение Parabacteroides, Prevotella и Lactobacillus 

Нарушения органов дыхания

Какие заболевания легких связывают с повышенным риском возникновения нарушений развития нервной системы? 

Повреждения легких в раннем детстве, включая дисплазию бронхов и легких, детскую астму, респираторные инфекции с частыми рецидивами и воздействие табачного дыма, значительно связаны с повышенным риском нейроразвивающих расстройств, таких как когнитивные нарушения, расстройства спектра аутизма, синдром дефицита внимания и гиперактивности, а также эмоциональные или поведенческие расстройства. Механизмы такой взаимосвязи включают ось "гипоксия-окислительный стресс", которая (Li, C. et.al., 2026):

• нарушает созревание олигодендроцитов и миелинизацию;
• приводит к повреждению легочных микрососудов и , следовательно, нарушению энергетического метаболизма нейронов;
• вызывает системное воспаление, вызывающее нарушение гематоэнцефалического барьера;
• запускаент каскад от воспаления легких к нейровоспалению, характеризующийся активацией микроглии, синаптической дисфункцией и нарушением миелинизации.

Нарушения эндокринной системы

Гормоны щитовидной железы 

Какой процесс синтеза трийодтиронина?

 Гормоны щитовидной железы синтезируются и высвобождаются щитовидной железой, при этом тироксин (Т4) содержит самую высокую концентрацию этих гормонов. Т4 высвобождается из щитовидной железы и превращается в трийодтиронин (Т3) под действием дейодиназы. 

Какую роль играет трийодтиронин в развитии нервной системы? 

T3 обладает высокой биологической активностью как фактор транскрипции, который играет важную роль в развитии мозга. Это включает его роль в миелинизации глии, миграции нейронов, формировании коркового слоя, синаптогенезе и нейрогенезе.  Следовательно, гормоны щитовидной железы в перинатальный период важны для нормального развития головного мозга, а врожденный гипотиреоз вызывает серьезную задержку развития, если у таких пациентов не проводить надлежащее лечение сразу после рождения . Дисфункция щитовидной железы может быть клинически выявлена ​​при массовом скрининге сразу после рождения, а нарушений развития можно избежать путем лечения левотироксином (Т4). 

Каким образом взаимосвязаны между собой паравальбумин и система гамкергических нейронов ?

Типичным нейропатологическим признаком, вызванным недостаточностью гормонов щитовидной железы, является снижение уровня парвальбумина в гамкергических нейронах. Это явление представляет интерес для многих исследователей, поскольку наблюдается не только при недостаточности тиреоидных гормонов, но и при дисфункции рецепторов тиреоидных гормонов и йодтирониндейодиназы. Другими словами, снижение парвальбумина в гамкергических нейронах тесно связано с системой щитовидной железы. Кроме того, в последние годы в посмертном мозге пациентов с аутизмом и шизофренией наблюдается снижение уровня парвальбумина, что подтверждает важность исследования гормонов щитовидной железы при этих состояниях . Кроме того, парвальбуминовые нейроны теряются в коре головного мозга мышей, у которых отсутствует метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2), ген, ответственный за синдром Ретта (RTT). Недавно также сообщалось о нарушениях функции щитовидной железы у пациентов с синдромом Ретта . 

Какую роль играет гипотиреоз матери в этиологии нарушений развития нервной системы? 

  Роль гормонов щитовидной железы в развитии мозга давно изучается, и на сегодняшний день опубликовано множество исследований. Врожденный гипотиреоз, который не диагностируется или не лечится на ранней стадии, вызывает задержку развития, которая, как упоминалось выше, вызвана аномалиями в нейронной архитектуре во время развития мозга. Примечательно, что материнский гипотиреоз во время беременности оказывает долгосрочное влияние на морфологию коры головного мозга их потомства, при этом специфические эффекты отражают как тяжесть, так и время недостаточности гормонов щитовидной железы у матери. Исследователи сообщили, что люди с тяжелым врожденным гипотиреозом подвержены риску развития микроструктурных аномалий белого вещества, несмотря на раннее выявление и лечение. При врожденном гипотиреозе в развивающемся и зрелом мозге наблюдаются невропатологические признаки, такие как аномалии нейритогенеза клеток Пуркинье в мозжечке, гипоплазия миелиновой оболочки в миелиновых нервах и дисгенезия образования дендритных шипов. Однако эффекты дефицита гормонов щитовидной железы наблюдаются не только в локальных клеточных структурах, но также в нервной архитектуре и передаче сигналов между полушариями головного мозга через мозолистое тело. 

Какая основная причина врожденного гипотиреоза? 

  Гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии головного мозга, а недостаточность гормонов щитовидной железы в перинатальном периоде приводит к тяжелым задержкам развития. Перинатальный дефицит гормонов щитовидной железы клинически известен как врожденный гипотиреоз, который вызывается дисгенезией щитовидной железы или низким потреблением йода. Если расстройство не диагностируется или не лечится на ранней стадии, архитектура нейронов нарушается из-за недостаточности гормонов щитовидной железы, и в мозге таких пациентов наблюдаются нейропатологические признаки, такие как аномальное образование синапсов, дефекты миграции нейронов и нарушение миелинизации. Кроме того, экспрессия молекул, связанных с психическим расстройством, особенно парвальбумина, значительно снижается при недостаточности гормонов щитовидной железы в перинатальный период. Эксперименты на животных с использованием моделей гипотиреоза демонстрируют снижение экспрессии парвальбумина и аномальную архитектуру мозга, и эти экспериментальные результаты показывают воспроизводимость и стабильность. Эти базовые исследования подкрепляют результаты эпидемиологических исследований, предполагая значимость дисфункции щитовидной железы при психических расстройствах, включая те, которые связаны с нарушениями развития нервной системы 

Половые гормоны

Насколько опасно эксракорпоральное оплодотворение матери в плане возникновения нарушений нейроразвития у ее потомства?

Экзогенные гормоны, назначаемые во время экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и других протоколов вспомогательной репродукции, могут влиять на выработку эндогенных гормонов таким образом, что это ухудшает развитие мозга потомства (Gore, A. et.al., 2014). Даже среди одноплодных беременностей ЭКО связано с повышенным риском преждевременных родов и низкой массой тела при рождении, что, в свою очередь, имеет неблагоприятные последствия для нейроразвития. Более того, вероятность появления нарушений нейроразвития  в возрасте от 0 до 3 лет была одинаково повышена как в группе ЭКО, так и в группе субфертильности по сравнению с группой фертильности

Какое влияние оказывает тестостерон на социальное поведение? 

Тестостерон играет важную роль в формировании развития мозга млекопитающих, влияя на нейронные цепи, управляющие социальным поведением, когнитивными функциями и эмоциональной регуляцией. 

Какое гинекологическое заболевание матери является фактором риска развития РАС у ее потомства женского пола?

Синдром поликистозных яичников у матери — состояние, характеризующееся гиперандрогенией связан с более высокой распространенностью диагнозов расстройств аутистического спектра, но преимущественно у потомства женского пола. 

Какую роль играет уровень тестостерона матери в риске возникновения нарушений развития нервной системы у ее потомства?

Эпидемиологические и доклинические исследования связывают гормональный дисбаланс, такой как повышенный уровень тестостерона у матери, с задержкой внутриутробного роста. Повышенный уровень тестостерона во время беременности вызывает нарушения развития, сходные с расстройствами аутистического спектра (например, нарушения коммуникации, социально-когнитивная дисфункция), а также специфические для пола изменения нейронов у потомства. Снижение уровня докозагексаеновой кислоты в головном мозге предполагает механистическую связь, указывающую на участие липидного обмена в нарушениях развития нервной системы, связанных с тестостероном. Эти результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения добавок докозагексаеновой кислоты в качестве терапевтической стратегии для смягчения неблагоприятных исходов при беременности высокого риска (Mishra, J. et.al., 2026). 

Какое влияние оказывает тестостерон на развития головного мозга у мужчин и женщин?

Пренатальный прием тестостерона по-разному влияет на структуру головного мозга у мужчин и женщин: у мужчин, подвергшихся воздействию тестостерона, наблюдается потеря нейронов коры головного мозга, тогда как у женщин отмечается дефицит миелинизации в мозолистом теле.

Модели развития на основе нескольких факторов 

Движение "внутрь" и "наружу"?

Какую роль играют интернализация и экстернализация в нарушениях развития? 

Более узкий фактор невнимательности, связанный с особенностями развитием, в основном определяемый признаками дефицита внимания и повышенной двигательной активности выявляется с помощью шкал самооценки (ASR). Эти факторы, влияющие на нарушения развития впервые появились в моделях трех факторов и были тесно связаны как с интернализирующими, так и с экстернализирующими факторами в моделях с двумя факторами более высокого уровня. Это предполагает, что вновь возникающий фактор не является просто разделом спектра/измерения экстернализации более высокого порядка, а скорее имеет ассоциации как с интернализирующими, так и с экстернализирующими проблемами (Michelini G., et.al., 2024)

Почему важно при лечении нарушений развития нервной системы обращать внимание на проблемы интернализации и экстернализации? 

Пациенты с нарушениями развития часто имеют психические расстройства, связанные с интернализацией и экстернализацией, либо одновременно, либо на более поздних стадиях развития. Тем не менее, эти сопутствующие или появляющиеся позже состояния часто игнорируются в клинике, поэтому пациенты с диагнозами нарушений развития нервной системы сталкиваются с препятствиями в получении поддержки и лечения. 

Динамика нарушений развития нервной системы

Какая траектория динамики нарушений развития центральной нервной системы?

У людей с нарушениями развития нервной системы, как правило, их проявления отчасти сохраняются в ходе развития, с некоторой степенью улучшения, часто наблюдаемой параллельно с созреванием. Однако, большинство людей с нарушениями развития имеют более плохие функциональные результаты во взрослой жизни по сравнению с людьми с типичным развитием. Что касается отдельных клинических симптомов , то невнимательность и трудности в социализации следуют относительно стабильной модели развития, в то время как другие признаки могут изменяться или проявляться по-разному с возрастом и развитием или даже заменяться признаками других психических расстройств (гетеротипическая преемственность).  Например, двигательная гиперактивность показывает тенденцию к ее уменьшению в детстве и подростковом возрасте, но часто заменяется чувством внутреннего беспокойства во взрослом возрасте, которое также распространено при интернализованных состояниях ( Franke B, et.al., 2018). Кроме того, стратегии лечения могут не менять естественный ход нарушений развития нервной системы, а скорее обеспечивать получения навыков для компенсации стабильных базовых проблем. 

Какие нарушения развития сохраняются во взрослом возрасте? 

Некоторые психические расстройства возникают на ранних этапах развития и сохраняются в более позднем возрасте. Эти расстройства включают в себя:

• расстройство спектра аутизма,
• синдром дефицита внимания и повышенной активности,
• интеллектуальная недостаточность,
• нарушения обучения,
• двигательные расстройства (например, тики, нарушение координации движений)
• различные нарушения речи  и коммуникации (например, "расстройство социальной прагматической коммуникации") 

Диагностика

Транс-диагностический подход к нарушения развития нервной системы

Почем транс-диагностический подход к нарушениям развития нервной системы согласуется с разнообразием их проявлений?

Транс- диагностические подходы расширяют группировку расстройств развития нервной системы DSM/ICD и включает оценки тяжести таких состояний, как расстройства спектра аутизма и интеллектуальные нарушения, и концептуализацию аутизма как принадлежащего к «спектру аутизма».  Они также в целом согласуются с понятием "разнообразия развития нервной системы", которое возникло из движения, основанного на защите прав пациентов, и в последнее время использовалось как обобщающий термин, охватывающий индивидуальные различия, связанные с особенностями развития нервной системы. В отличие от дискретных диагнозов психических расстройств в DSM/ICD, транс-диагностический подход учитывает совместное возникновение нескольких расстройств, их гетерогенное проявление,  различную тяжесть в популяции и внутри - индивидуальную изменчивость через диагностические границы (то есть, переход индивидуума от уровня ниже к уровню выше диагностического порога данного состояния, например, расстройств спектра аутизма, или между границами различных состояний, например, аутизма и синдрома дефицита внимания и повышенной активности. 

Что доказывает транс-диагностический характер нарушений развития нервной системы? 

Нарушения развития нервной системы часто носят семейный характер, поскольку обычно они встречаются у членов семей затронутых лиц. Исследования близнецов свидетельствуют о том, что психоневрологические расстройства в высокой степени наследуются (со средним мета-аналитическим показателем наследования 0,66, варьирующимся от 0,62 для специфических расстройств обучения до 0,86 для нарушений интеллектуального развития) (Gidziela A, et.al., 2022). Кроме того, эти состояния в значительной степени разделяют генетические влияния друг на друга (мета-аналитическая генетическая корреляция между расстройства развития составляет 0,36, варьируясь от 0,07 для расстройств обучения, специфичных для синдрома дефицита внимания и повышенной активности, до 0,90 для двигательных расстройств, связанных с этим синдромом), что соответствует спектру нарушений развития нервной системы, и показывают более скромное генетическое совпадение с другими психическими расстройствами (например, 0,10–0,31 с шизофренией, но также 0,62 с деструктивными расстройствами).  Сильное общее генетическое влияние между  расстройствами спектра аутизма, синдромом дефицита внимания и повышенной активности, более широким фенотипом аутизма, интеллектуальными нарушениями, проблемами координации, нарушениями речи , а также другими социальными проблемами может быть отражено в латентном генетическом факторе нарушений развития. 

Что показали результаты исследований GWAS при нарушениях развития нервной системы? 

В соответствии с результатами исследований близнецов, исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) обнаружили доказательства значительного генетического совпадения между нарушениями развития на уровне общих SNP. В крупнейшем на сегодняшний день GWAS, проведенном у пациентов с расстройствами спектра аутизма  (18 000 случаев и 28 000 контрольных лиц), одна из самых надежных генетических корреляций выявлена между этими расстройствами и СДВГ. Также исследователями были обнаружены ассоциации различных форм пренатального и перинатального стресса, преждевременных родов и воздействия токсичных веществ окружающей среды (например, свинца) с нарушениями развития нервной системы, включая аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, интеллектуальные нарушения и трудности в обучении и нарушения моторики, а также связанные с ними когнитивные профили. 

Почему следует с осторожностью интерпретировать связь между результатами генетических исследований и клинической симптоматикой нарушений развития нервной системы? 

При интерпретации результатов исследований стоит сделать два важных предостережения. Во-первых, остается неясным, являются ли и насколько специфичны ассоциации генетических исследований  с клиническими особенностями спектра развития. Во-вторых, связь между факторами риска окружающей среды и нарушениями развития не обязательно подразумевает причинно-следственную связь. 

Почему есть смысл четко очертить и выделить общие закономерности и специфичность разных нарушений развития? 

Дополнительные доказательства, подтверждающие обоснованность выделения нарушений спектра развития, относятся к сходству в траектории течения. Все они  возникают на ранних этапах развития, но с некоторыми нюансами. Так, например, первые признаки расстройства аутизма, нарушений речи и коммуникации и расстройства координации движений, часто распознаются до двух лет. Другие состояния, такие как двигательное беспокойство и дефицит внимания и трудности в обучении, обнаруживаются позже в дошкольном возрасте, но формальный диагноз здесь обычно не ставится, пока ребенок не поступит в школу и не будут более видны и оценены навыки, связанные с нарушениями развития. 

Личность

Какие общие черты личности характерны для пациентов с нарушениями развития центральной нервной системы? 

Более низкие уровни самоконтроля и выраженная "отрицательная эмоциональность" отмечаются при всех нарушениях развития нервной системы. Однако, ее выражение частично различаются, в зависимости от РАС и нарушениях интеллекта. При РАС преобладают:

• состояние патологического стресса,
• повышенный уровень тревоги и фобии
• застенчивость .   

При синдроме дефицита внимания и повышенной активности  доминирует гнев (Visser J, et.al.,2016). "Положительная эмоциональность"/импульсивность показывает специфичность при определенных нарушениях развития. Более высокие уровни ее уровни заметны при синдроме дефицита внимания и повышенной активности и сравнительно низкие уровни при РАС и нарушениях интеллекта (Strunz S, et.al., 2015). 

Какие особенности дебюта психоневрологических расстройств , связанных с нарушениями развития?

 Нарушения нервно-психического развития  часто возникают одновременно друг с другом (феномен, известный как "гомотипическая сочетаемость") (Brimo K, et al. T., 2021).

Какие нарушения развития сохраняются и во взрослом возрасте? 

Несмотря на то, что некоторые нарушения развития , например, аутизм и СДВГ могут сохраняться в подростковом и взрослом возрасте, 

Какие нарушения развития проходят с возрастом? 

Некоторые нарушения развития, скорее всего, ослабевают в своей выраженности по мере взросления детей (например, тиковое расстройство и расстройства общения) ( Ellis EM, Thal DJ., 2008). 

Какие особенности расстройств, начинающихся в детском и подростковом возрасте и, возможно, прогрессирующих по мере взросления? 

 Категорией расстройств, которые начинаются и прогрессируют в детстве и подростковом возрасте, являются деструктивные расстройства, расстройства контроля импульсов и поведения, которые классификации психических расстройств описывают как расстройства,  общими чертами которых является импульсивное поведение, агрессивность и патологическое нарушение правил.  Американская классификация (DSM-5) выделяет несколько основных категорий расстройства контроля импульсов и поведения: 

• оппозиционно-вызывающее расстройство,
• перемежающееся взрывное расстройство,
• антисоциальное расстройство личности,
• пиромания,
• клептомания,
• другое уточненное расстройство
• не уточненное расстройство. 

Какие психические расстройства детского возраста приводят к аффективным расстройствам и шизофрении? 

 Все нарушения психоневрологического развития могут привести к социальным проблемам, в частности, нарушениям поведения, а также к различным проявлениям зависимости на протяжении всей жизни. Например, СДВГ в детстве связан с повышенным риском будущим проблем с образованием и приобретением профессиональных навыков, рискованному поведению и расстройствам настроения во взрослом возрасте. 

В каких случаях проблемы адаптации во взрослом возрасте наиболее заметны при нарушениях нервно-психического развития в детстве? 

Большие трудности, связанные с нарушениями адаптации к жизни замечены исследователями при сочетании нескольких расстройств развития ( Rasmussen P, et.al., 2000). 

Можно ли сказать, что аутизм может перейти в шизофрению? 

Диагноз расстройства аутистического спектра в детстве связан с профессиональными проблемами и повышенным риском возникновения серьезных психических расстройств во взрослом возрасте ( некоторые старые авторы полагали , что он может перейти в шизофрению. 

Градиент нарушений развития нервной системы

Какая взаимосвязь между нарушениями развития нервной системы и шизофренией?

"Детские нарушения развития" , такие как интеллектуальная недостаточность (ID), Расстройства спектра аутизма (ASD) и синдром дефицита внимания и повышенной активности (ADHD) имеют общие генетические аллели риска как между собой, так и при шизофрении.  Варианты числа копий (CNV), связанные с ID, чаще выявляются при шизофрении, что подтверждает точку зрения, что многие дополнительные варианты, связанные с первым расстройством, также повышают риск развития шизофрении, но с меньшей пенетрантностью (Singh, T., et.al., 2017). Это привело авторов к построению модели "континуума" , в которой  нарушения развития нервной системы", включая шизофрению, рассматриваются разнообразный спектр расстройств, возникающих в результате аномального развития мозга. Таким образом, детские нарушения развития и психические расстройства взрослого возраста, включая как биполярное расстройство, так и шизофрению  лучше рассматривать как находящиеся на определенном континууме , а не как отдельные сущности ( нозологические формы). 

О чем говорит гипотеза "градиента нарушений развития нервной системы"?

Эта модель основана на новых данных об общих генетических и экологических факторах риска и предсказывает, что, вероятно, существуют перекрывающиеся патогенетические механизмы. Авторы пошли еще дальше и предложили гипотезу "градиента нарушений развития", в которой расстройства классифицируются в зависимости от степени тяжести этих нарушений. К факторам, влияющим на эту классификацию, относятся возраст начала заболевания относительно типичного возраста начала каждого из расстройств, тяжесть сопутствующих когнитивных нарушений и стойкость функциональных нарушений. Несмотря на то, что эта модель может показаться грубым упрощением диагностической проблемы, она предполагает, что степень нарушений развития в настоящее время является наиболее узнаваемым из этих признаков, и позволяет делать четкие прогнозы относительно важности наиболее опасных классов редких генетических вариантов. 

При каких нарушений развития чаще всего в процессе генетического исследования выявляются CNV?

Некоторые авторы показали, что количество CNV дезоксирибонуклеиновой кислоты положительно коррелирует с тяжестью нарушений развития в детском возрасте ( больше при умственной отсталости, чем при расстройствах спектра аутизма, и больше при сочетании первых со вторыми, чем у детей без умственной отсталости. Напомним, что количество крупных, редких CNV, связанных с нарушениями развития, больше в случаях задержки развития, аутизма или врожденных пороков развития мозга, чем при шизофрении. Обогащение редкими мутациями, по-видимому, коррелирует со степенью когнитивных нарушений как между диагностическими группами, так и внутри их, но патогенные CNV и редкие кодирующие варианты обнаруживаются при расстройствах спектра аутизма и шизофрении без выраженных когнитивных нарушений. Патогенные CNV также обнаруживаются у лиц с незначительными когнитивными нарушениями, но без психиатрического диагноза.


Фертильность и мутации de novo?

Какое значение имеют мутации de novo в генезе нарушений развития нервной системы?

Расстройства развития связаны со сниженной фертильностью. Можно предположить, что генетические варианты, повышающие риск этих расстройств, должны быть редкими в популяции из-за отрицательного отбора. Частота таких вариантов в популяции зависит от давления отбора и скорости замещения за счет новых, или de novo, мутаций. Повышенная частота de novo вариантов при большинстве расстройств развития подтверждает это предположение. Тем более, что у лиц с тяжелыми, недостаточно точно диагностированными нарушениями развития наблюдается повышенная частота повреждающих de novo мутаций (DNM) в генах, важных для развития. В крупном исследовании полного генома у 4293 семей с лицами, имеющими нарушения развития, и мета-анализе данных с другими 3287 лицами с аналогичными расстройствами, было выявлено 94 гена, обогащенных повреждающими de novo мутациями (DNM). Авторы подсчитали, что 42% когорты имели патогенные мутации de novo в кодирующих последовательностях, и примерно половина из них нарушала функциональную активность гена, а остальные приводили к изменению экспрессии. Они пришли к выводу, что мутации de novo составляют примерно половину генетической архитектуры тяжелых нарушений развития и более 40% — умственной отсталости. Крупное исследование аутизма показало, что частота мутаций de novo составляет 5,2% у пациентов по сравнению с 1,6% у здоровых братьев и сестер.

При каких нарушениях развития de novo мутации встречаются чаще всего? 

 При сравнении относительного обогащения вариантами de novo при разных расстройствах частота снова снижается по мере приближения к градиенту, от умственной отсталости к расстройствам спектра аутизм и шизофрении, что соответствует предсказаниям гипотезы градиента.
 Важно ответить на вопрос: затрагиваются ли одни и те же гены или наборы функционально связанных генов при различных расстройствах развития, но, похоже, это так. Один и тот же набор генов, затронутых мутациями de novo, приводящими к потере функции, обогащен у пациентов с умственной отсталостью, расстройствами аутизмом и шизофренией. Функционально редкие de novo и редкие повреждающие кодирующие варианты, как правило, группируются в схожих биологических процессах, таких как пластичность синапсов , модификация хроматина и мишени белка умственной отсталости при синдроме ломкой X -хромосомы, что указывает на то, что один и тот же механизм патогенеза действует при различных расстройствах. 

Исследования 

Какие изменения микроструктуры трактов заметны при нарушениях развития нервной системы? 

У детей с расстройствами нервной системы индексы латерализации диффузионных метрик могут служить полезными маркерами визуализации, помогая выявлять дисфункцию обработки сенсорной информации с меньшей искажающей дисперсией, чем абсолютные измерения (Parekh S.,  et al.  2023). 

Что понимается под термином "глубокое фенотипирование" с помощью визуализации мозга?

По мере того как геномная диагностика становится все более распространенной, "глубокое фенотипирование с помощью нейровизуализации" — подход, известный как "фенотипирование следующего поколения", — предоставляет возможность переопределить клинический спектр нарушений развития нервной системы (van Der Donk, R., et.al., 2019). 

Магнитно-резонансная томография 

Какие патологические процессы можно обнаружить с помощью простой магнитно-резонансной томографии? 

Помимо выявления структурных характеристик, патологические причины могут быть выявлены по интенсивности сигнала в различных последовательностях и по времени повреждения головного мозга, в частности, при:

•  ишемия,
• кровоизлияние,
• воспаление
• демиелинизация 

В то же время, выявление церебральной атрофии с помощью MPT остается крайне низкой .

Какие методы МРТ можно считать количественными? 

Количественные методы МРТ, такие как воксельная морфометрия (BM) и поверхностная морфометрия (ПM), обеспечивают комплексную морфометрическую оценку всего мозга. BM позволяет измерять объемы мозговой ткани, включая серое вещество (СВ), белое вещество (БВ), субкортикальные области и желудочки. В отличие от этого, хотя поверхностная морфометрия не оценивает субкортикальные области, она позволяет анализировать с использованием стандартизированных атласов ( атлас Десикана-Киллиани (Fischl, В., et.al., 2004), атлас Дестриё (Desikan, R. 2006) и атлас DCT):

•  толщину коры,
• площадь поверхности
• кривизну поверхности 

Какие индексы позволяют оценить формирование извилин и борозд коры мозга?

Анализ анатомической структуры позволяет рассчитать различные индексы, представляющие степень формирования извилин и борозд в каждом локальном участке. В зависимости от вычислительного метода можно получить такие индексы, как:

• "локальный индекс извилистости",
• "индекс складчатости",
• "индекс внутренней кривизны"
• "средняя кривизна"
• "гауссова кривизна".  

Несмотря на то, что незрелое формирование извилин и борозд влияет на функцию коры в соответствующих областях и организацию нервных волокон, исходящих оттуда, морфология извилин и борозд формируется сложными факторами.

Какие программы используют для комплексной морфометрии мозга? 

Для комплексной морфометрии головного мозга с использованием этих методов несколько известных автоматизированных программ, таких как FreeSurfer ( https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ), CIVET ( https://mcin.ca/technology/civet/ ), библиотека программного обеспечения FMRIB (FSL)(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/ ) и статистическое параметрическое картирование (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ). Некоторые из этих инструментов частично пересекаются по функциональности, несколько веб-платформ, включая cBrain ( https://cbrain.ca/ ), Brainlife.io ( https://brainlife.io/ ), volBrain ( https://volbrain.net/ ) и MRIcloud ( https://mricloud.org/ ). В то же время, длительное время обработки (например, 4–5 часов на сканирование в FreeSurfer), межсканерная вариабельность и низкое качество изображения могут ограничивать их пользу. Несмотря на то, что часто требуется визуальный осмотр результатов сегментации и периодическая ручная коррекция пиальной поверхности или границ вокселей, ручное вмешательство не обязательно улучшает качество региональной сегментации. 

В чем заключаются особенности визуализации мозга в раннем детстве? 

Визуализация мозга в раннем детстве связана с определенными проблемами, , , включая:

•  быструю миелинизацию,
• низкий контраст серого и белого веществ мозга и
• артефакты движения

Какие конвейеры используются для обработки изображений у детей раннего возраста? 

Они увеличивают частоту ошибок, что требует дальнейшей оптимизации конвейеров обработки, специфичных для младенцев. При использовании высококачественных входных изображений и тщательном контроле качества конвейер FreeSurfer для взрослых может обрабатывать изображения детей в возрасте 4,5 лет и старше, тогда как Infant FreeSurfer изначально был разработан для изображений детей младше 2 лет. Последняя версия Infant FreeSurfer была интегрирована в основную ветвь FreeSurfer (версия 8.1), расширив ее применимость до возрастного диапазона 2–5 лет.Аналогично, iBEAT v2.0 предоставляет оптимизированный конвейер на основе глубокого обучения, адаптированный для возраста 0–6 лет, предлагающий надежное удаление черепа, сегментацию тканей и извлечение поверхности (Wang L., et.al., 2023). M-CRIB-S, обновленный для анализа поверхности новорожденных и младенцев, совместимый с соглашениями FreeSurfer, дополнительно повышает анатомическую точность в этой популяции (Adamson C. et.al., 2024).

Структурная визуализация мозга (DTI)

Какую информацию предоставляет фракционная анизотропия, полученная с помощью диффузионного тензорного изображения мозга? 

Основной показатель, полученный с помощью (DTI), — фракционная анизотропия (FA) — количественно определяет степень направленной диффузии и отражает микроструктурные свойства, такие как плотность аксонов и миелинизация. Дополнительные индексы — средняя диффузия (MD), аксиальная диффузия (AD) и радиальная диффузия (RD) — дают различное представление о целостности аксонов и процессах демиелинизации. 

С какой целью используется DTI-ALPS при структурной визуализации мозга? 

Дополнительным применением DTI является метод анализа диффузионно-тензорных изображений вдоль периваскулярного пространства (DTI-ALPS), который включает постобработку для оценки механизма обмена интерстициальной жидкости и спинномозговой жидкости — часто называемого "глифатической системой" — в головном мозге человека. Помимо DTI, было разработано несколько алгоритмов трактографии, включая (Tournier, J. et.al., 2012):

• присвоение волокон путем непрерывного отслеживания (FACT),
• диффузионную визуализацию с высоким угловым разрешением (HARDI)
• ограниченную сферическую деконволюцию (CSD)

HARDI и CSD существенно улучшили способность разрешать сложные пересечения волокон, тем самым расширив диагностическую ценность диффузионной визуализации

Какие особенности фракционной анизотропии и средней диффузии в детском возраста?

В детстве и подростковом возрасте FA имеет тенденцию к увеличению, в то время как MD уменьшается, отражая продолжающуюся миелинизацию и организацию волокон (Barnea-Goraly, N., et.al., 2005).  Эти тенденции последовательно наблюдались как в поперечных, так и в продольных исследованиях, демонстрируя надежность DTI в характеристике траекторий развития нервной системы. Программные инструменты, такие как TrackVis и DSI Studio, позволяют количественно оценить характеристики волокон, включая длину, объем, FA и кажущийся коэффициент диффузии (ADC), с помощью трактографии на основе ROI. FA обычно увеличивается в постнатальном периоде из-за созревания аксонов, тогда как ADC уменьшается по мере прогрессирования миелинизации и синаптической обрезки (Pasternak, O., et.al., 2009). 

Какие особенности микроструктуры белого вещества мозга можно выявить при аутизме? 

У детей с расстройством спектра аутизма значительно уменьшена выраженность асимметрии микроструктуры белого вещества, при этом многие из нормальных различий между левой и правой сторонами по показателям FA, AD и RD меньше по величине при расстройстве аутизме, что указывает на более симметричную организацию белого вещества при этом нарушении развития (Mundorf, A.,et.al., 2021). 

Какие изменения микроструктуре в пучках волокон можно обнаружить при шизофрении? 

У некоторых пациентов, страдающих шизофренией наблюдается уменьшение или обратное изменение асимметрии в AF и SLF, среди прочих, при этом уменьшение асимметрии в FA наблюдается у пациентов, испытывающих слуховые галлюцинации 

Какие тракты чаще всего поражаются при расстройствах спектра аутизма? 

При расстройствах спектра аутизма (РАС) в литературе сообщалось об изменении связности белого вещества и атипичных значениях FA, особенно в трактах, связанных с социальным познанием. Многофакторный анализ с учетом возраста, пола и преждевременных родов выявил уменьшение объема прилежащего ядра и увеличение желудочков (латеральных, третьего и четвертого) в группе РАС (Shiohama, T., et.al., 2022). Увеличение латеральных желудочков также отмечалось у взрослых с РАС. При этом не было обнаружено существенных различий в общем объеме коры головного мозга, белого вещества или базальных ганглиев. Таким образом, объемы прилежащего ядра и системы желудочков могут служить биологическими маркерами визуализации, предсказывающими начало РАС.  Популяционные исследования выявили потенциальную связь между РАС и гидроцефалией. Несмотря на то, что аутизм традиционно ассоциируется с макроцефалией, объем паренхимы головного мозга, по-видимому, не увеличивается у пораженных лиц, за исключением тех, у кого имеются генетические синдромы. 

Можно ли по результатам трактографии предсказать эффект от применения окситоцина при РАС? 

Более того, поскольку прилежащее ядро ​​является мишенью для окситоцина — нейропептида, который продемонстрировал эффективность в улучшении социального функционирования при РАС — его объем может представлять собой многообещающий терапевтический маркер для этого расстройства.

О чем говорит чрезмерный рост миндалевидного тела?

Продольное исследование показало, что чрезмерный рост миндалевидного тела возникает в возрасте от 6 до 12 месяцев у младенцев, у которых впоследствии развивается РАС, при этом ускоренный рост предсказывает худшие социальные результаты в 24 месяца (Shen, M. et.al., 2022). 

О чем свидетельствуют расширенные расширенные периваскулярные пространства в возрасте 1-2 лет? 

Расширенные периваскулярные пространства и увеличенные объемы вне мозговой спинномозговой жидкости становятся обнаруживаемыми в возрасте от 12 до 24 месяцев, что предполагает ранние нарушения в путях глифатического очищения (Garic, D., et.al., 2023).

Как меняются показатели FA и MD при шизофрении и болезни Альцгейемера? 

Аналогично, исследования шизофрении выявили нарушение лобно - височных связей и снижение FA в основных ассоциативных волокнах. DTI также дает представление о механизмах нейродегенеративных заболеваний. При болезни Альцгеймера снижение FA и повышение значений MD в мозолистом теле и поясном пучке коррелируют с когнитивным снижением.  

Что показали исследования визуализации мозга при нарушениях развития центральной нервной системы?

Структурные и функциональные исследования магнитно-резонансной томографии  указывают на наличие общих закономерностей поражения сетей нейронов, важных для исполнительного функционирования и когнитивного/моторного контроля при нарушениях развития нервной системы. Так, типичные нарушения структуры серого вещества наблюдались в сетях нейронов, поддерживающих когнитивный контроль и целенаправленность принятия решений, например,  при аутизме и дефиците внимания с повышенной активностью. К этим сетям ( цепям) нейронов относятся регионы:

•  лобных, височных, теменных областей коры мозга
• нейронов, связывающих полосатое тело со зрительным бугром (Dougherty C., et.al., 2016). 

 Мега- и мета-анализы обнаружили связь расстройств нарушений развития нервной системы с меньшим объемом серого вещества в вентральной медиальной орбитальной фронтальной коре и базальных ганглиях, миндалевидном теле и гиппокампе, а также с меньшей площадью поверхности коры и толщиной в лобных, височных и теменных областях ( Via E, et.al., 2011). Атипичные активации в  цепях нейронов , связывающих лобную долю с полосатым телом и базальных ганглиях чаще всего ассоциированы с  этими расстройствами, а также с нарушениями речи. 

Что показала функциональная магнитно -резонансная томография при РАС? 

Функциональные МРТ-исследования также выявили атипичную связь миндалевидного тела и зрительной коры в течение первого года жизни, отражающую ранние изменения в нейронных цепях(Wagner, L., et.al., 2023). 

Какие методы магнитно-резонансной томографии можно использовать для исследования мозга при нарушениях его развития? 

Для исследования головного мозга используются несколько количественных методов, включая:

•  анализ анатомической структуры с помощью трехмерной T1-взвешенной визуализации,
• анализ волокон белого вещества с использованием диффузионно-взвешенной визуализации ,
• протонную магнитно-резонансную спектроскопию ( 1H -MРС),
• артериальную спиновую метку (АСЛ),
• мультипараметрическую МРТ,
• МР-фингерпринтинг
• функциональную МРТ (ф. МРТ) .

Электроэнцефалография 

Какие сети нейронов отличаются слабой активностью при СДВГ? 

Мета-анализы показывают недостаточную активацию, связанную с когнитивным и тормозным контролем в латеральных/медиальных лобно-стриарных сетях при СДВГ. (McCarthy H, et.al., 2014).

Что показали нейрофизиологические исследования нарушений развития центральной нервной системы?

Электроэнцефалография состоянии покоя показала повышенные индексы мощности медленных колебаний, которые отражают задержку созревания коры при РАС и СДВГ. Снижение амплитуд вызванных потенциалов, связанных с событиями (ERP), отражающие раннее сенсорное восприятие, таких как N1 и "негативность несоответствия" (MMN), часто отмечались при РАС и нарушениях речи и языка, тогда как ассоциации с синдромом дефицита внимания и нарушением координации развития проявляются большим снижением MMN чем компонентов N1 (Carruthers S, et.al., 2021).

Лечение нарушений развития

К чем особенности лечения нарушений развития на современном этапе их терапии?

На сегодняшний день лечение нарушений развития нервной системы остается поддерживающим и сосредоточено на симптоматическом контроле поведения, коррекций нарушений сна и попытках улучшить траекторию развития, при этом основными методами лечения являются:

• психотерапия, в первую очередь, направленная на коррекцию поведения ребенка и его окружения
• логопедия ( речь и язык")
• физиотерапия ( точно фокусированная стимуляция определенных регионов мозга)
• трудотерапия
• фармакотерапия

В то же время, в настоящее время быстро разрабатываются методы прецизионной или фокусированной терапии редких генетических нарушений развития. 

Фармакотерапия 

Какие препараты, корректирующие нарушения развития нервной системы используются для лечение СДВГ, а также аутизма?

Стимулирующие препараты ослабляют проявления невнимательности, повышенной активности, улучшают академическую успеваемость по математики, точности  вычислений и скорость чтения. Также отмечается позитивная динамика показателей, связанных с координацией движений и когнитивной сферы. 

Можно ли с помощью стимуляторов уменьшить выраженность стереотипий? 

Стимуляторы уменьшают проявления импульсивности, как у детей с синдромом дефицита внимания и сверх активности, так и с аутизмом, но не влияют на качество общения и стереотипное поведение. 

Психотерапия

Какова эффективность психотерапии нарушений развития нервной системы?

Что касается реакции на психологические и социальные методы лечения,  транс-диагностические черты (особенно, исполнительное функционирование и регуляция эмоций) корректируются с помощью интенсивной программы психотерапии поведения. В литературе можно встретить доказательства того, что нацеливание на социальные проблемы, общие для многих нарушений развития, формирование  социальных навыков, а не "лечение диагнозов", может быть более полезным и экономически эффективным. 

Выводы 

Современные классификации психических расстройств не учитывают совместное возникновение различных нарушений развития нервной системы, а также их гетерогенности внутри расстройства, а также не распознают детей с подпороговыми, но прогрессирующими расстройствами

Диагностические размерные подходы – включая Иерархическую таксономию психопатологии (HiTOP), иерархические этиологические таксономии и Критерии исследовательской области (RDoC)  определяют  рамки концептуализации психических расстройств в определенной размерности.

Недоношенные дети 

Какие нарушения развития мозга наблюдаются у недоношенных?

Недоношенные дети имеют целый ряд нарушений развития нервной системы и, следовательно, в перспективе повышенный риск неадекватного поведения. Совокупность средств и методов лечения в отделениях интенсивной терапии новорожденных вносит индивидуальный, а по сути, кумулятивный вклад в изменения соматических и психоневрологических показателей здоровья, хорошо фиксируемых, например, с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. Различия в связности сетей нейронов обычно коррелируют с нейропсихологическими нарушениями и выраженностью психоневрологических расстройств, характерных для недоношенных детей. Степень недоношенности считается наиболее сильным предиктором уровня  развития функциональных сетей нейронов головного мозга даже у очень недоношенных детей без грубых повреждений головного мозга. 

Нарушения каких систем организма характерны для недоношенных детей? 

Недоношенные дети сталкиваются со многими трудностями в выживании, такими как:

•  проблемы с поддержанием температуры из-за большой площади поверхности тела,
• проблемы с кормлением из-за неправильной координации сосательного и глотательного рефлексов, поскольку центральная нарвная система незрела,
• затруднение дыхания из-за неполного созревания легких
• склонность к инфекциям из-за неразвитой иммунной системы.

Лечение

Почему для недоношенных важна орально-моторная терапия? 

Успех в кормлении зависит от способности младенцев координировать работу мышц челюсти, губ, языка, нёба и глотки, верхней части туловища и дыхательной системы для обеспечения надежного глотания, а также от нормального функционирования сенсорной системы, проявляющегося в основных рефлексах, таких как сосательный, рвотный и глоточный рефлексы, а также внутриротовая и глоточная чувствительность. Орально-моторная терапия улучшает работу ротовой моторики и нейроповеденческую организацию; следовательно, она повышает скорость перехода новорожденных на исключительно грудное вскармливание; начало терапии варьируется в разных исследованиях от 29 до 33 недель постменструального возраста. Программа орально-моторных вмешательств для недоношенных детей (PIOMI) — это программа орально-моторных вмешательств (ОМВ), которая использует вспомогательные движения для активации мышечных сокращений и движений с сопротивлением для укрепления структуры ротовой полости, развиваемой с помощью BOMI (орально-моторные вмешательства Бекмана).

Психоневрологические расстройства подросткового возраста

Расстройства депрессивного спектра 

Какие основные симптомы депрессии у подростков?

Можно выявить специфические проявлениям депрессивных расстройств у подростков (Midgley, N., et.al., 2015), таких как:

• стремление к социальной изоляции и одиночеству ("отстраненность от мира"(.
• чувства безнадежности и беспомощности
• раздражительность и враждебность по отношению к себе и другим,
• пессимизм и отчаяние

Литература 

Adamson C. L., Uban K. A., Dennis E. L., et al., “Updates to the M‐CRIB‐S Package for Infant Brain MRI Segmentation,” Neuroinformatics 22 (2024): 207–223. 

American Speech-Language-Hearing Association . (2025). Speech sound disorders: articulation and phonology. Available online at

Arora NK, Nair MKC, Gulati S et al. Neurodevelopmental disorders in children aged 2‐9 years: population‐based burden estimates across five regions in India. PLoS Med 2018;15:e1002615.Boyd SG, Harden A, Patton MA. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome. Eur J Pediatr. 1988;147:508‐513. 

Banks, G. B., Kanjhan, R., Wiese, S., Kneussel, M., Wong, L. M., O'Sullivan, G., ... & Noakes, P. G. (2005). Glycinergic and GABAergic synaptic activity differentially regulate motoneuron survival and skeletal muscle innervation. The Journal of neuroscience, 25(5), 1249-1259

Barkley, R. A., & Peters, H. (2012). The earliest reference to ADHD in the medical literature? Melchior Adam Weikard’s description in 1775 of “attention deficit”(Mangel der Aufmerksamkeit, Attentio Volubilis). Journal of attention disorders, 16(8), 623-630.

Bajaj, S., Raikes, A., Smith, R., Dailey, N. S., Alkozei, A., Vanuk, J. R., & Killgore, W. D. (2018). The relationship between general intelligence and cortical structure in healthy individuals. Neuroscience, 388, 36-44.

Brimo K, et al. The co-occurrence of neurodevelopmental problems in dyslexia. Dyslexia. 2021;27:277–293.

Buiting K, Williams C, Horsthemke B. Angelman syndrome - insights into a rare neurogenetic disorder. Nat Rev Neurol. 2016;12:584‐593. 

Carson RP, Herber DL, Pan Z, et al. Nutritional formulation for patients with Angelman syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of exogenous ketones. J Nutr. 2021;151:3628‐3636

Carruthers S, Michelini G, Kitsune V et al. Early neurophysiological stimulus processing during a performance‐monitoring task differentiates women with bipolar disorder from women with ADHD. Psychiatry Res 2021;303:114088.

Dietrich KN, et al. Principles and practices of neurodevelopmental assessment in children: lessons learned from the Centers for Children’s Environmental Health and Disease Prevention Research. Environ. Health Perspect. 2005;113:1437–1446.

Dougherty CC, Evans DW, Myers SM et al. A comparison of structural brain imaging findings in autism spectrum disorder and attention‐deficit hyperactivity disorder. Neuropsychol Rev 2016;26:25‐43

Down, J. L. (1887). On some of the mental affections of childhood and youth. J. & A. Churchill.

Ellis EM, Thal DJ. Early language delay and risk for language impairment. Perspect. Lang. Learn. Educ. 2008;15:93–100.

Franke B, Michelini G, Asherson P et al. Live fast, die young? A review on the developmental trajectories of ADHD across the lifespan. Eur Neuropsychopharmacol 2018;28:1059‐88.

Georget, E. J. (1820). De la folie: considérations sur cette maladie. Crevot.

Gibbon, F. E., & Wood, S. E. (2002). Articulatory drift in the speech of children with articulation and phonological disorders. Perceptual and motor skills, 95(1), 295-307.

Gidziela A, Ahmadzadeh YI, Michelini G et al. Genetic influences on neurodevelopmental disorders and their overlap with co‐occurring conditions in childhood and adolescence: a meta‐analysis. medRxiv 2022.02.17.22271089

Gillberg C. The ESSENCE in child psychiatry: early symptomatic syndromes eliciting neurodevelopmental clinical examinations. Res. Dev. Disabil. 2010;31:1543–1551.

Gore, A. C., Martien, K. M., Gagnidze, K., & Pfaff, D. (2014). Implications of prenatal steroid perturbations for neurodevelopment, behavior, and autism. Endocrine Reviews, 35(6), 961-991.

Kaplanis, J., Samocha, K. E., Wiel, L., Zhang, Z., Arvai, K. J., Eberhardt, R. Y., ... & Retterer, K. (2020). Evidence for 28 genetic disorders discovered by combining healthcare and research data. Nature, 586(7831), 757-762.

Malone, J., & Malberg, N. (2017). Psychodynamic Diagnostic Manual, (PDM–2).

Midgley, N., Parkinson, S., Holmes, J., Stapley, E., Eatough, V., & Target, M. (2015). Beyond a diagnosis: The experience of depression among clinically‐referred adolescents. Journal of adolescence, 44(1), 269-279.

Manickam K, McClain MR, Demmer LA, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23:2029‐2037.

McCarthy H, Skokauskas N, Frodl T. Identifying a consistent pattern of neural function in attention deficit hyperactivity disorder: a meta‐analysis. Psychol Med 2014;44:869‐80.

Miclea, D., Peca, L., Cuzmici, Z., & Pop, I. V. (2015). Genetic testing in patients with global developmental delay/intellectual disabilities. A review. Clujul Medical, 88(3), 288.

Michelini G, Barch DM, Tian Y et al. Delineating and validating higher‐order dimensions of psychopathology in the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) study. Transl Psychiatry 2019;9:261

Michelini G., et.al. Where do neurodevelopmental conditions fit in transdiagnostic psychiatric frameworks? Incorporating a new neurodevelopmental spectrum. World Psychiatry. 2024 Oct; 23(3): 333–357.

Morgan, V. A., Leonard, H., Bourke, J., & Jablensky, A. (2008). Intellectual disability co-occurring with schizophrenia and other psychiatric illness: population-based study. The British Journal of Psychiatry, 193(5), 364-372.

Niedermeyer E, Naidu SB, Plate C. Unusual EEG theta rhythms over central region in Rett syndrome: Considerations of the underlying dysfunction. Clin Electroencephalogr. 1997;28:36‐43.

Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al. Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol. 2010;68:944‐950.

Ozonoff, S., Young, G. S., Carter, A., Messinger, D., Yirmiya, N., Zwaigenbaum, L., ... & Stone, W. L. (2011). Recurrence risk for autism spectrum disorders: a Baby Siblings Research Consortium study. Pediatrics, 128(3), e488-e495.

 Rasmussen P, Gillberg C. Natural outcome of ADHD with developmental coordination disorder at age 22 years: a controlled, longitudinal, community-based study. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2000;39:1424–1431

Rees, E., Creeth, H. D., Hwu, H. G., Chen, W. J., Tsuang, M., Glatt, S. J., ... & O’Donovan, M. C. (2021). Schizophrenia, autism spectrum disorders and developmental disorders share specific disruptive coding mutations. Nature communications, 12(1), 5353.

Seguin E. Idiocy and Its Treatment by the Physiological Method . New York, NY: William Wood; 1866.

Schulze, T. G., & McMahon, F. J. (2005). Defining the phenotype in human genetic studies: forward genetics and reverse phenotyping. Human heredity, 58(3-4), 131-138.

Singh, T., Walters, J. T., Johnstone, M., Curtis, D., Suvisaari, J., Torniainen, M., ... & Barrett, J. C. (2017). The contribution of rare variants to risk of schizophrenia in individuals with and without intellectual disability. Nature genetics, 49(8), 1167-1173.

Stessman, H. A., Bernier, R., & Eichler, E. E. (2014). A genotype-first approach to defining the subtypes of a complex disease. Cell, 156(5), 872-877.

Strunz S, Westphal L, Ritter K et al. Personality pathology of adults with autism spectrum disorder without accompanying intellectual impairment in comparison to adults with personality disorders. J Autism Dev Disord 2015;45:4026‐38.

Watson D, Levin‐Aspenson HF, Waszczuk MA et al. Validity and utility of Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (hitop): iii. Emotional dysfunction superspectrum. World Psychiatry 2022;21:26‐54

Weikard, M. A. (1775). Der philosophische Arzt (Vol. 2). Trattner.

Vendrame M, Loddenkemper T, Zarowski M, et al. Analysis of EEG patterns and genotypes in patients with Angelman syndrome. Epilepsy Behav. 2012;23:261‐265. 

 Via E, Radua J, Cardoner N et al. Meta‐analysis of gray matter abnormalities in autism spectrum disorder: should Asperger disorder be subsumed under a broader umbrella of autistic spectrum disorder? Arch Gen Psychiatry 2011;68:409‐18

Visser JC, Rommelse NNJ, Greven CU et al. Autism spectrum disorder and attention‐deficit/hyperactivity disorder in early childhood: a review of unique and shared characteristics and developmental antecedents. Neurosci Biobehav Rev 2016;65:229‐63.

Abbeduto L, McDuffie A, Thurman AJ. The fragile X syndrome–autism comorbidity: what do we really know? Front Genet. 2014;5:355.

Bassett AS, Hodgkinson K, Chow EWC, Correia S, Scutt L, Weksberg R. 22q11 deletion syndrome in adults with schizophrenia. Am J Med Genet. 1998;81:328–337.

Demczuk S, Aurias A. DiGeorge syndrome and related syndromes associated with 22q11.2 deletions: a review. Annales de Genetique. 1995;38:59–76.

Driscoll DA, Salvin J, Sellinger B, et al. Prevalence of 22q11 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis. J Med Genet. 1993;30:813–817

Ehninger D, Silva AJ. Rapamycin for treating Tuberous sclerosis and Autism spectrum disorders. Trends Mol Med. 2011;17(2):78–87.

Haapanen ML, Somer M. Velocardiofacial syndrome: analysis of phoniatric and other clinical findings. Folia Phoniatrica. 1993;45:239–246.

Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia, Fascimile. 1919. Huntington, New York: Robert E. Krieger Publishing Co. Inc; 1971.

du Montcel ST, Mendizabal H, Ayme S, Levy A, Philip N. Prevalence of 22q11 microdeletion. J Med Genet. 1996;33:719

Murphy KC, Own MJ. The behavioural phenotype in velo-cardio-facial-syndrome. Am J Hum Genet. 1997;61:A5.

Neul JL. The relationship of Rett syndrome and MECP2 disorders to autism. Dialog Clin Neurosci. 2012;14(3):253–262.

O’Callaghan E, Larkin C, Kinsella A, Waddington JL. Familial, obstetric, and other clinical correlates of minor physical anomalies in schizophrenia. Am J Psychiatry. 1991;148:479–483. 

Sedlackova E. The syndrome of the congenitally shortened velum the dual innervation of the soft palate. Folia Phoniatrica. 1967;19:441–450.

Turner TH. Schizophrenia and mental handicap: a historical review, with implications for further research. Psychol Med. 1989;19:301–314.

Wender CL, Veenstra-VanderWeele J. Challenge and potential for research on gene-environment interactions in autism spectrum disorder. In: Tolan P, Leventhal B, editors. Gene-environment transactions in developmental psychopathology. Berlin: Springer; 2017. pp. 157–176.

Winter RM. What’s in a face? Nature Genet. 1996;12:124–129.

Ayres AJ (1996). Sensory integration and praxis tests (SIPT). Western Psychological Services (WPS) Los Angeles, CA.

Barnea-Goraly, N., Menon, V., Eckert, M., Tamm, L., Bammer, R., Karchemskiy, A., ... & Reiss, A. L. (2005). White matter development during childhood and adolescence: a cross-sectional diffusion tensor imaging study. Cerebral cortex, 15(12), 1848-1854.

Bodison SC (2015). Developmental Dyspraxia and the Play Skills of Children With Autism. The American Journal of Occupational Therapy, 69(5), 1–6

Fidler DJ, Hepburn SL, Mankin G, & Rogers SJ (2005). Praxis skills in young children with Down syndrome, other developmental disabilities, and typically developing children. American Journal of Occupational Therapy, 59(2), 129–138.

de Marchena A., et.al. Measuring Dyspraxia in Autism using a Five-Minute Praxis Exam.  Res Autism Spectr Disord.  PMC 2024 Aug  106: 102200.

Boehm, U., Bouloux, P. M., Dattani, M. T., De Roux, N., Dodé, C., Dunkel, L., ... & Young, J. (2015). European consensus statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology, 11(9), 547-564.

Desikan, R. S., Ségonne, F., Fischl, B., Quinn, B. T., Dickerson, B. C., Blacker, D., ... & Killiany, R. J. (2006). An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. Neuroimage, 31(3), 968-980.

Ingersoll, B. , & Meyer, K. (2011). Examination of correlates of different imitative functions in young children with autism spectrum disorders. Research in Autism Spectrum Disorders, 5(3), 1078–1085.

Li, C., Wang, F., Tang, X., Wang, L., Liu, C., Chen, X., ... & Wei, P. (2026). Early-life lung injury and the developing brain: a lung-brain axis perspective on neurodevelopmental disorders. Journal of Neuroinflammation.

Lidstone DE, & Mostofsky SH (2021). Moving Toward Understanding Autism: Visual-Motor Integration, Imitation, and Social Skill Development. Pediatric Neurology, 122, 98–105.

Miller, H. L. , Sherrod, G. M. , Mauk, J. E. , Fears, N. E. , Hynan, L. S. , & Tamplain, P. M. (2021). Shared features or co‐occurrence? Evaluating symptoms of developmental coordination disorder in children and adolescents with autism spectrum disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders, 51(10), 3443–3455.

Moss J, Howlin P. Autism spectrum disorders in genetic syndromes: implications for diagnosis, intervention and understanding the wider autism spectrum disorder population. J Intellect Disabil Res oct. 2009;53(10):852–73.

Mostofsky SH, Dubey P, Jerath VK, Jansiewwicz EM, Goldberg MC, & Denckla MB (2006). Developmental dyspraxia is not limited to imitation in children with autism spectrum disorders. Journal of the International Neuropsychological Society, 12, 314–326.

Rothi LJG, & Heilman KM (2014). Apraxia: The neuropsychology of action. Psychology Press.

Tournier, J. D., Calamante, F., & Connelly, A. (2012). MRtrix: diffusion tractography in crossing fiber regions. International journal of imaging systems and technology, 22(1), 53-66.

Kim, Jonghun, et al. "Elucidating the role of DEAF1 in neurodevelopment and shared molecular pathways in high-risk autism genes using cortical organoids." Science Advances 12.37 (2026): eady5166.

Mishra, J. S., Bhamidipati, S. K., Ross, J. R., Dangudubiyyam, S. V., Samanta, J., & Kumar, S. (2026). Elevated maternal testosterone induces sex-specific neurodevelopmental changes and ASD-related behavioral phenotypes in rat offspring. Pediatric Research, 99(5), 1954-1963.

Boddaert N, De Leersnyder H, Bourgeois M, Munnich A, Brunelle F, Zilbovicius M. Anatomical and functional brain imaging evidence of lenticulo-insular anomalies in Smith Magenis syndrome. NeuroImage 1 mars. 2004;21(3):1021–5.

Boiroux, Pauline, et al. "The prevalence of Neurodevelopmental Disorders in Smith-Magenis Syndrome: a PRISMA compliant systematic review." Journal of Neurodevelopmental Disorders (2026).

Cao, X., Wolf, A., Kim, S. E., Cabrera, R. M., Wlodarczyk, B. J., Zhu, H., ... & Lei, Y. (2021). CIC de novo loss of function variants contribute to cerebral folate deficiency by downregulating FOLR1 expression. Journal of Medical Genetics, 58(7), 484-494.

Chu, C., Gao, G., & Huang, W. (2008). A study on co-localization of FSH and its receptor in rat hippocampus. Journal of Molecular Histology, 39(1), 49-55.

Fischl, B., Van Der Kouwe, A., Destrieux, C., Halgren, E., Ségonne, F., Salat, D. H., ... & Dale, A. M. (2004). Automatically parcellating the human cerebral cortex. Cerebral cortex, 14(1), 11-22.

Hildenbrand HL, Smith ACM. Analysis of the Sensory Profile in Children with Smith–Magenis Syndrome. Phys Occup Ther Pediatr févr. 2012;32(1):48–65

Kornfeld J. R. (1971). “Theoretical issues in child phonology” in 7th regional meeting, Chicago: Chicago linguistic society, 454–468.

Lee, C. J., Chan, W. I., Cheung, M., Cheng, Y. C., Appleby, V. J., Orme, A. T., & Scotting, P. J. (2002). CIC, a member of a novel subfamily of the HMG-box superfamily, is transiently expressed in developing granule neurons. Molecular brain research, 106(1-2), 151-156.

Linders CC, van Eeghen AM, Zinkstok JR, van den Boogaard MJ, Boot E. Intellectual and Behavioral Phenotypes of Smith–Magenis Syndrome: Comparisons between Individuals with a 17p11.2 Deletion and Pathogenic RAI1 Variant. Genes (Basel). 25 juill. 2023;14(8):1514. 

Martínez-Reyes, I., & Chandel, N. S. (2020). Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nature communications, 11(1), 102.

Matsuzawa, J., Matsui, M., Konishi, T., Noguchi, K., Gur, R. C., Bilker, W., & Miyawaki, T. (2001). Age-related volumetric changes of brain gray and white matter in healthy infants and children. Cerebral cortex, 11(4), 335-342.

Nag HE, Nordgren A, Anderlid BM, Nærland T. Reversed gender ratio of autism spectrum disorder in Smith-Magenis syndrome. Mol Autism. 2018;9:1.

Naruse M, Ishizaki Y, Ikenaka K, Tanaka A and Hitoshi S (2017) Origin of oligodendrocytes in mammalian forebrains: a revised perspective. J Physiol Sci 67, 63–70.

Perera B, McCarthy J, Courtenay K. Assessing and managing attention-deficit hyperactivity disorder in people with intellectual disability. BJPsych Adv nov. 2022;28(6):363–70

Popescu, A., & Noiray, A. (2022). Learning to read interacts with children’s spoken language fluency. Language Learning and Development, 18(2), 151-170.

Rousseaux, M. W., Tschumperlin, T., Lu, H. C., Lackey, E. P., Bondar, V. V., Wan, Y. W., ... & Orr, H. T. (2018). ATXN1-CIC complex is the primary driver of cerebellar pathology in spinocerebellar ataxia type 1 through a gain-of-function mechanism. Neuron, 97(6), 1235-1243.

Shayota BJ, Elsea SH. Behavior and sleep disturbance in Smith-Magenis syndrome. Curr Opin Psychiatry mars. 2019;32(2):73–8. 10.

Smith AC, Dykens E, Greenberg F. Behavioral phenotype of Smith-Magenis syndrome (del 17p11.2). Am J Med Genet 28 mars. 1998;81(2):179–85

Spahis, S. et al. Lipid profile, fatty acid composition and pro- and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids79, 47–53 (2008). 

van Der Donk, R., Jansen, S., Schuurs-Hoeijmakers, J. H., Koolen, D. A., Goltstein, L. C., Hoischen, A., ... & Hehir-Kwa, J. Y. (2019). Next-generation phenotyping using computer vision algorithms in rare genomic neurodevelopmental disorders. Genetics in Medicine, 21(8), 1719-1725.

Wang L., Yu Q., Li Y., et al., “iBEAT V2.0: A Multisite Pipeline for Infant Brain MRI Analysis,” Nature Protocols 18 (2023): 2753–2791

Pasternak, O., Sochen, N., Gur, Y., Intrator, N., & Assaf, Y. (2009). Free water elimination and mapping from diffusion MRI. Magnetic Resonance in Medicine: An Official Journal of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine, 62(3), 717-730.

Prévot, V., Tena-Sempere, M., & Pitteloud, N. (2023). New horizons: gonadotropin-releasing hormone and cognition. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 108(11), 2747-2758.

Shen, M. D., Swanson, M. R., Wolff, J. J., Elison, J. T., Girault, J. B., Kim, S. H., ... & IBIS Network. (2022). Subcortical brain development in autism and fragile X syndrome: evidence for dynamic, age-and disorder-specific trajectories in infancy. American Journal of Psychiatry, 179(8), 562-572.

Shiohama, T., Ortug, A., Warren, J. L. A., Valli, B., Levman, J., Faja, S. K., ... & Takahashi, E. (2022). Small nucleus accumbens and large cerebral ventricles in infants and toddlers prior to receiving diagnoses of autism spectrum disorder. Cerebral Cortex, 32(6), 1200-1211.

Adams, J. B. et al. Nutritional and metabolic status of children with autism vs. neurotypical children, and the association with autism severity. Nutr. Metab.8, 34 (2011)

Carpini, S., Carvalho, A. B., de Lemos-Marini, S. H. V., Guerra-Junior, G., & Maciel-Guerra, A. T. (2018). FSH may be a useful tool to allow early diagnosis of Turner syndrome. BMC endocrine disorders, 18(1), 8.

Chachlaki, K., Le Duc, K., Storme, L., & Prevot, V. (2024). Novel insights into minipuberty and GnRH: Implications on neurodevelopment, cognition, and COVID‐19 therapeutics. Journal of neuroendocrinology, 36(10), e13387.

Garic, D., McKinstry, R. C., Rutsohn, J., Slomowitz, R., Wolff, J., MacIntyre, L. C., ... & Shen, M. D. (2023). Enlarged perivascular spaces in infancy and autism diagnosis, cerebrospinal fluid volume, and later sleep problems. JAMA network open, 6(12), e2348341.

García-Galiano, D., Pineda, R., Roa, J., Ruiz-Pino, F., Sánchez-Garrido, M. A., Castellano, J. M., ... & Tena-Sempere, M. (2012). Differential modulation of gonadotropin responses to kisspeptin by aminoacidergic, peptidergic, and nitric oxide neurotransmission. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 303(10), E1252-E1263.

Fang, L. P., & Bai, X. (2023). Oligodendrocyte precursor cells: the multitaskers in the brain. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 475(9), 1035-1044.

Fu, J., Li, L., Huo, D., Zhi, S., Yang, R., Yang, B., ... & Wang, X. (2021). Astrocyte-derived TGFβ1 facilitates blood–brain barrier function via non-canonical hedgehog signaling in brain microvascular endothelial cells. Brain Sciences, 11(1), 77.

Wagner, L., Banchik, M., Okada, N. J., McDonald, N., Jeste, S. S., Bookheimer, S. Y., ... & Dapretto, M. (2023). Associations between thalamocortical functional connectivity and sensory over-responsivity in infants at high likelihood for ASD. Cerebral Cortex, 33(12), 8075-8086.

Wang, T., Jepsen, J. R. M., Vinding, R., Brustad, N., Chen, L., Hernández-Lorca, M., ... & Chawes, B. (2026). Longitudinal metabolome profiling from pregnancy through childhood and risk of neurodevelopmental disorders at age 10. Nature Communications, 17(1), 1369.

Vastagh, C., Farkas, I., Csillag, V., Watanabe, M., Kalló, I., & Liposits, Z. (2024). Cholinergic control of GnRH neuron physiology and luteinizing hormone secretion in male mice: involvement of ACh/GABA cotransmission. The Journal of Neuroscience, 44(12), e1780232024.

Liddelow, S. A., Guttenplan, K. A., Clarke, L. E., Bennett, F. C., Bohlen, C. J., Schirmer, L., ... & Barres, B. A. (2017). Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 541(7638), 481-487.

Namasivayam, A. K., & Van Lieshout, P. (2011). Speech motor skill and stuttering. Journal of motor behavior, 43(6), 477-489.

Zeng, F., Cao, J., Hong, Z., Liu, Y., Hao, J., Qin, Z., ... & Tao, T. (2023). Single-cell analyses reveal the dynamic functions of Itgb2+ microglia subclusters at different stages of cerebral ischemia-reperfusion injury in transient middle cerebral occlusion mice model. Frontiers in Immunology, 14, 1114663.

Yap, C. X. et al. Interactions between the lipidome and genetic and environmental factors in autism. Nat. Med.29, 936–949 (2023).

Hertz-Picciotto, I. et al. A prospective study of environmental exposures and early biomarkers in autism spectrum disorder: design, protocols, and preliminary data from the MARBLES study. Environ. Health Perspect.126, 117004 (2018).

Murakami, Y., Imamura, Y., Saito, K., Sakai, D. & Motoyama, J. Altered kynurenine pathway metabolites in a mouse model of human attention-deficit hyperactivity/autism spectrum disorders: a potential new biological diagnostic marker. Sci. Rep.9, 13182 (2019)

Duga V, Giossi R, Romito LM, et al. Long‐term Globus Pallidus internus deep brain stimulation in pediatric non‐degenerative dystonia: a cohort study and a meta‐analysis. Mov Disord 2024;39(7):1131–1144. 

McClelland VM, Lin JP. Sensorimotor integration in childhood dystonia and dystonic cerebral palsy—a developmental perspective. Front Neurol 2021;12:668081.

Mink JW. Special concerns in defining, studying, and treating dystonia in children. Mov Disord 2013;28(7):921–925.

Shaw P, Kabani NJ, Lerch JP, et al. Neurodevelopmental trajectories of the human cerebral cortex. J Neurosci 2008;28(14):3586–3594. 

Alexander, D. C., Dyrby, T. B., Nilsson, M., & Zhang, H. (2019). Imaging brain microstructure with diffusion MRI: practicality and applications. NMR in Biomedicine, 32(4), e3841.

Amemiya, K., Naito, E., & Takemura, H. (2021). Age dependency and lateralization in the three branches of the human superior longitudinal fasciculus. Cortex, 139, 116-133.

Beaulieu, C. (2002). The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system–a technical review. NMR in Biomedicine: An International Journal Devoted to the Development and Application of Magnetic Resonance In Vivo, 15(7‐8), 435-455.

Bogdanov, S., Kanakaraj, P., Kim, M. E., Samir, J., Gao, C., Ramadass, K., ... & Schilling, K. G. (2026). Lifespan trajectories of asymmetry in white matter tracts. Human Brain Mapping, 47(8), e70519.

Brincat, S. L., & Miller, E. K. (2025). Cognitive independence and interactions between cerebral hemispheres. Neuropsychologia, 212, 109153.

Broca, P. (1861). Perte de la parole, ramollissement chronique et destruction partielle du lobe antérieur gauche du cerveau. Bull Soc Anthropol, 2(1), 235-238.

Catani, M., Allin, M. P., Husain, M., Pugliese, L., Mesulam, M. M., Murray, R. M., & Jones, D. K. (2007). Symmetries in human brain language pathways correlate with verbal recall. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(43), 17163-17168.

Dax, M. (1865). Lesions de la moitie gauche de 1'encephale coincident avec 1'oubli des signes de la pensee.(Paper presented to the French Medical Society, 1836.). Gazette Hebdomadaire, 2, 259-260.

Martel, A. C. , and Galvan A.. 2022. “Connectivity of the Corticostriatal and Thalamostriatal Systems in Normal and Parkinsonian States: An Update.” Neurobiology of Disease 174: 105878.

Mundorf, A., Peterburs, J., & Ocklenburg, S. (2021). Asymmetry in the central nervous system: A clinical neuroscience perspective. Frontiers in systems neuroscience, 15, 733898.

Ocklenburg, S., Mundorf, A., Gerrits, R., Karlsson, E. M., Papadatou-Pastou, M., & Vingerhoets, G. (2024). Clinical implications of brain asymmetries. Nature Reviews Neurology, 20(7), 383-394.

Parekh, S. A., Wren-Jarvis, J., Lazerwitz, M., Rowe, M. A., Powers, R., Bourla, I., ... & Mukherjee, P. (2023). Hemispheric lateralization of white matter microstructure in children and its potential role in sensory processing dysfunction. Frontiers in Neuroscience, 17, 1088052.

Roll, M. (2024). Heschl’s gyrus and the temporal pole: The cortical lateralization of language. NeuroImage, 303, 120930.

Saltoun, K., Yeo, B. T., Paul, L., Diedrichsen, J., & Bzdok, D. (2025). Longitudinal changes in brain asymmetry track lifestyle and disease. Nature Communications, 16(1), 5611.

Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K., Laine K., Alanen A. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta. Obstet. Gynecol. 2005;106:802–807

Atladóttir H.O., Thorsen P., Schendel D.E., Østergaard L., Lemcke S., Partner E.T. Association of hospitalization for infection in childhood with diagnosis of autism spectrum disorders: A Danish cohort study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010;164:470–477.

Ehninger D., Sano Y., de Vries P.J., Dies K., Franz D., Geschwind D.H., Kaur M., Lee Y.-S., Li W., Lowe J.K., et al. Gestational immune activation and Tsc2 haploinsufficiency cooperate to disrupt fetal survival and may perturb social behavior in adult mice. Mol. Psychiatry. 2012;17:62–70

Giovanoli S., Engler H., Engler A., Richetto J., Voget M., Willi R., Winter C., Riva M.A., Brobech P., Schedlowski M. Stress in puberty unmasks latent neuropathological consequences of prenatal immune activation in mice. Science. 2013;339:1095–109

Ji-Xu, Antonio, and Angela Vincent. &quot;Maternal immunity in autism spectrum disorders: Questions of causality, validity, and specificity.&quot; Journal of clinical medicine 9.8 (2020): 2590.

Hallmayer J., Cleveland S., Torres A., Phillips J., Cohen B., Torigoe T., Miller J., Fedele A., Collins J., Smith K., et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch. Gen. Psychiatry. 2011;68:1095–1102.

Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T., Codelli J.A., Chow J., Reisman S.E., Petrosino J.F. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013;155:1451–1463.

Mazina V., Gerdts J., Trinh S., Ankenman K., Ward T., Dennis M.Y., Girirajan S., Eichler E.E., Berniner R. Epigenetics of autism-related impairment: Copy number variation and maternal infection. J. Dev. Behav. Pediatr. JDBP. 2015;36:61–67.

Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318:1182–1184.