В последние годы путь "нос-мозг" становится альтернативой доставке лекарств в мозг. В нашей клинике уже в течение 5 лет мы активно лечим с помощью назального электрофореза с нейропептидами пациентов с проявлениями стойкой депрессии. В этой краткой заметке мы рассмортрим некоторые варианты назального введения препаратов при лечении депрессии , в частности, BDNF.
BDNF
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является членом семейства нейротрофинов (NT), который необходим для развития ЦНС и пластичности нейронов. На протяжении всего развития BDNF служит сигналом для правильного роста аксонов. BDNF также выполняет жизненно важные функции для правильного развития и выживания дофаминергических, гамкергических, холинергических и серотонинергических нейронов. Было продемонстрировано, что истощение BDNF является причиной некоторых психических расстройств, особенно депрессии. При патологоанатомическом исследовании было обнаружено снижение уровня BDNF в гиппокампе у пациентов. Экспрессия BDNF может быть усилена после лечения антидепрессантами. Кроме того, имплантация полимеров с замедленным высвобождением (альгинатных микросфер), содержащих BDNF, в спинной гиппокамп крыс позволяет получить эффекты, подобные антидепрессантам. Следовательно, доставка BDNF в мозг, особенно в гиппокамп, кажется многообещающим методом лечения тяжелой депрессии.
Известно, что BDNF передает сигнал через свой высокоаффинный рецептор киназы B (Trk B), родственной тропомиозину. После активации BDNF-Trk B может регулировать свои нисходящие пути, включая путь фосфолипазы Cγ (PLCγ), путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK, или киназу, связанную с внеклеточными сигналами (ERK). Также известно, что устойчивые уровни BDNF могут подавлять регуляцию рецептора Trk B. Одно исследование продемонстрировало, что непрерывная инфузия BDNF индуцировала компенсаторную деактивацию Trk B, при этом общая экспрессия белка Trk B снижалась на 70% после 6 дней доставки.
Эффективный путь доставки BDNF в мозг
Вирус, связанный с аденовирусом (AAV), одноцепочечный ДНК-вирус с икосаэдрическим капсидом, является многообещающим вектором для переноса генов in vivo. Трансактиватором транскрипции (ТАТ) белка из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) -1, 11-аминокислотный пептид, является превосходным кандидатом для белковой трансдукции , которые могут сливаться с другими белками , чтобы улучшить их проникновение . HA2 - субъединица гемагглютинина гликопротеина HA вируса гриппа A, включает гидрофобную пептидную последовательность, которая может способствовать дестабилизации липидной мембраны. . Эти характеристики AAV, TAT и HA2 породили идею о том, что BDNF может быть слит с TAT и HA2, а затем упакован в AAV для создания BDNF-HA2TAT / AAV, который может быть доставлен интраназально в качестве нового антидепрессанта.
Чтобы найти подход к эффективной доставке BDNF в ЦНС для использования в качестве антидепрессанта без повреждения тканей, выбирают путь нос-мозг в качестве пути введения, который обеспечивает возможность доставки лекарств в ЦНС, минуя BBB ( гемато- энцефалический барьер) . Путь этой доставки еще четко не изучен, в основном есть две гипотезы, включая путь обонятельного нерва и путь обонятельного эпителия. Вирусы и макромолекулы, такие как белок, возможно, проходят через первый путь , которая доставляет вещество в обонятельную луковицу. Однако этот подход продемонстрировал медленную скорость распространения с задержкой по времени для достижения ЦНС. В то же время, антидепрессивные эффекты проявляются только после относительно длительного интраназального введения BDNF-HA2TAT / AAV.
Добавить комментарий