Негативные эффекты антивирусной терапии на приемере лечения ВИЧ

           Примерно 50% пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ) страдают широким спектром когнитивных, двигательных и поведенческих расстройств, в совокупности называемых ВИЧ-ассоциированными нейрокогнитивными расстройствами (HAND).

          Несмотря на эффективное подавление вируса с помощью комбинированной антиретровирусной терапии (CART), примерно половина ВИЧ-инфицированных людей страдают от связанных с ВИЧ нейрокогнитивных расстройств (HAND). CART предназначен для одновременного нацеливания на несколько этапов репликации ВИЧ, тем самым задерживая вирусный мутационный отбор для получения лекарственной устойчивости. Наиболее часто назначаемые схемы лечения включают в себя ингибиторы вирусной обратной транскриптазы (ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов / нуклеотидов) и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ИП), которые предотвращают созревание вирусных белков-предшественников. В то время как варианты комбинированной ретровирусной терапии успешно уменьшают периферическую вирусную нагрузку до неопределенных  уровней, процессы воспаления и последствия латентных вирусных резервуарах остаются в центральной нервной системе (ЦНС) остаются по - прежнему. Несмотря на то, что патологические процессы  сдвинулись от подкорковых до корковых проявлений с момента введения CART в нервной системе продолжаются дендритная обрезка и астроглиоз. Примечательно, что аномалии белого вещества распространены, а степень нейрокогнитивных нарушений коррелирует с количеством повреждений. Кроме того, анализ транскриптомы у пациентов с HAND на CART выявил дисрегуляцию генов, критически важных для созревания олигодендроцитов и миелинизации, включая основной милоин-ассоциированный олигодендроцит, белковый транскрипционный фактор 1 миелина и основной белок миелина (MBP).

            Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) настоятельно рекомендуют лечить всех инфицированных детей в возрасте до 3 лет схемой первой линии Лопинавира / Ритонавира, но при этом отсутствует понимание влияния ВИЧ и антиретровирусных препаратов на образование и поддержание миелина.

           Миелиновая мембрана имеет решающее значение для аксонов в плане  передачи быстрых нейронных импульсов, а также для поддержания аксонов. И наоборот, нарушение миелинизации может нарушить правильную сигнализацию и ускорить аксональную дегенерацию, что приводит к неврологической дисфункции. Потенциальное воздействие антиретровирусных соединений на выживаемость, созревание или миелинизацию олигодендроцитов пока не определено. PIs Ritonavir и Lopinavir предотвращают созревание олигодендроцитов in vitro, тогда как NRTI AZT этого не делает. Интересно, что уровни белка миелина, оцененные методом иммуноблоттинга, в большинстве случаев оставались неизменными, за исключением самой высокой дозы лопинавира. Большинство миелиновых белков транслируются в перинуклеарный эндоплазматический ретикулум и заражаются через секреторный путь, который необходимо ввести в формирующую миелиновую мембрану. Исключением является MBP, при  котором мРНК передается на сайты, близкие к мембранной вставке, где белок затем переводится на свободные рибосомы. Лечение с помощью антиретровирусных препаратов  предотвращает  мембранную вставку,  как миелиновых белков, пересекающих секреторную сеть, так и локально синтезированный МВР.

             Несколько антиретровирусных препаратов индуцируют ROS, деполяризацию митохондрий и нейротоксичность в смешанных нейроглиальных культурах. Причем , окислительный стресс может препятствовать процессу дифференцировки олигодендроцитов . Антиретровирусные препараты (PI) ингибируют созревание олигодендроцитов через альтернативный механизм. Интригующая возможность заключается в том , нарушают ли PI критически важный миелин-липидный баланс, что может привести к неправильной организации миелиновых компонентов.

          Исследования пациентов, получающих антиретровирусную терапию, выявили стойкую патологию белого вещества, включая диффузную бледность миелина , уменьшенные участки белого вещества и уменьшенные мРНК белка миелина. Потеря миелина может способствовать нейрокогнитивной дисфункции, поскольку миелиновая мембрана, образованная олигодендроцитами, необходима для быстрой передачи сигналов и поддержания аксонов. Вероятно, изменения миелина в HAND частично связаны с эффектами антиретровирусных препаратов на выживаемость и / или созревание олигодендроцитов.

Категория сообщения в блог: 
Теги: 

Добавить отзыв