В 50-е годы прошлого столетия были открыты фенотиазины , первоначально их представитель - хлорпромазин был синтезирован, как антигистаминное и антигельминтное средство , но , в дальнейшем, последовательно были обнаружены его седативные иантипсихотические свойства. Затем были синтезированы и другие вещества , обладающие антипсихотическим эффектом ( тиоксантены). Бутирофеноны синтезированы в 50-е годы , причем, первоначально галоперидол применялся , как анальгетик, а позже , в качестве антипсихотика. Позже были синтезированы и другие классы препаратов - антипсихотиков, например, фенилбутилпиперидин. В 1964 году Национальный Институт Психического Здоровья провел исследование 463 больных "острой" шизофренией ( 6 - недельное испытание терапии хлорпромазином, флуфеназином, тиоридазином и плацебо ). Исследование показало , что эффективность антипсихотиков была отмечена у 70% больных шизофренией, по сравнению с эффективностью плацебо у 25% больных. Мета - анализ плацебо - контролируемых испытаний во всех 26 исследованиях в продемонстрировал эффективность хлорпромазина в дозе 400 - 500 мг в день.
Клозапин ( первый прототип атипичных антипсихотиков, созданный на основе изучения экстрапирамидных побочных эффектов у крыс) был синтезирован в 1961 году. В 70-е годы наступило своего рода охлаждение интереса к клозапину в связи с обнаружением в 1975 году такого фатального осложнения от его приема , как агранулоцитоз, однако, в 80-х годах клозапин был "реабилитирован"в плане своей эффективности и относительной безопасности. В исследовании Kane et.al., (1988) было продемонстрировано , что клозапин был более эффективным, чем хлорпромазин ( 30% против 4% ответа на терапию) у 268 пациентов , отличавшихся особой резистентностью к терапии антипсихотиками и неблагоприятным течением болезни. Причем улучшение клинической картины отмечалось, как по отношению к позитивной симптоматике , так и к негативной.
Кроме того, с 60-х годов ХХ века было доказано , что антипсихотики проявляют свой эффект за счет влияния на дофамин. антипсихотики. В 70-е годы - сложилось представление, что клиническая потентность антипсихотиков базируется на представлении о степени связывания рецепторов дофамина.
В 80-е годы - альфа - флупентиксол , но не бета - флупентиксол проявляли большую активность , чем плацебо ( только альфа - изомер - антагонист D2 рецепторов).
В 90-е годы в практику работы врача - психиатра вошли антипсихотики второго поколения ( атипичные антипсихотики) : амисульпирид, оланзапин , кветиапин, рисперидон, сертиндол , зипрасидон. В эти же годы исследователями было продемонстрировано увеличенное выделение дофамина под влиянием амфетамина у больных шизофренией в сравнении с контрольной группой. Эти исследования проводились с помощью простой фотонной эмиссионной компьютеризированной томографии ( SPECT) , причем, были обнаружены отклонения в пресинаптической системе дофамина при шизофрении. Во второй половине 90-х годов серии экспериментов с нейрохимической визуализацией показали, что рецепторы подобные D2 рецепторам полосатого тела при своем 60% закрытии ( занятости) проявляют антипсихотический эффект , в то время, как связывание 80% рецепторов проявляется уже экстрапирамидными расстройствами.
Во второй половине первого десятилетия этого века позитронно эмиссионная томография ( PET) показала, что эффективность антипсихотиков проявляется в отношении позитивной симптоматики , ассоциированной с блокадой D2 рецепторов в полосатом теле , но не блокадой данного типа рецепторов в других структурах мозга. В 2010 году РЕТ исследования показали, что мезолимбический дофамин не связан с патогенезом шизофрении, что заставило несколько пересмотреть дофаминовую теорию патогенеза шизофрении. Более того, усиление пресинаптической функциональной активности дофамина в нигростриатном тракте ( особенно, в той части, которая проецирует свои волокна в ассоциативный стриатум) связано с психозом. Кроме того, также было продемонстрировано , что люди с крайне высоким риском развития психоза , обнаруживают отчетливую корреляцию с выраженностью продромальных симптомов шизофрении. В 2014 году большой геном - расширенный анализ шизофрении позволил идентифицировать 100 генетических областей , которые обусловливают высокий риск возникновения шизофрении , включая ген для D2 рецептора ( DRD2, 11q23.2) и многие гены вовлеченные в глутаматергическую нейротрансмиссию и пластичность синапсов.
В начале ХХI века психиатры стали применять арипипразол- парциальный агонист D2 рецепторов.
Добавить комментарий