Нестандартная терапия психических и неврологических расстройств ( по материалам статьи Detlev Boison, 2011)

Эта заметка посвящена нуклеозидам: аденозину, гуанозину, цитидину, уридину и инозину, ингибиторам их метаболизма и основанным на нуклеозидах терапевтическим подходам лечения заболеваний головного мозга

Нуклеозидные рецепторы можно считать мишенями для лечения различных заболеваний мозга. Терапевтическая модуляция их эндогенных агонистов ингибиторами метаболизма нуклеозидов представляет собой альтернативную терапевтическую стратегию, которая в последние годы привлекает все большее внимание. Дефицит эндогенных нуклеозидов, в частности аденозина, может быть связан с патогенезом нейропсихиатрических расстройств , начиная от эпилепсии и хронической боли до биполярного аффективного расстройства и шизофрении.

Изменение функции нуклеозидов путем ингибирования их метаболизма представляется рациональной терапевтической стратегией с явными преимуществами: (1)в отличие от специфической модуляции рецептора, увеличение (или уменьшение) количества нуклеозида будет влиять на несколько путей передачи сигнала одновременно и, следовательно, обладает уникальным потенциалом для модификации активности сложных нейрохимических сетей; (2) действуя на сетевом уровне, ингибиторы метаболизма нуклеозидов подходят для тонкой настройки, восстановления или усиления физиологических функций нуклеозидов; (3) ингибиторы метаболизма нуклеозидов представляют собой «мягкую и грамотную» терапию психоневрологических заболеваний с дополнительным бонусом - снижения системных побочных эффектов.

Особый интерес для врачей и исследователей представляет противосудорожная, нейропротективная и антиноцицептивная роль аденозина и генов для ингибирования метаболизма нуклеозидов , а также аденозинкиназы - ключевого регулятора эндогенного аденозина.

Почти 50 лет назад ингибиторам метаболизма нуклеозидов уделяли большое внимание как ингибиторам синтеза нуклеиновых кислот, а, следовательно, рассматривая последних , как мощных противоопухолевых и противовирусных препаратов. Последние 20 лет дали много нового понимания того, как нуклеозидный метаболизм участвует в нормальной работе мозга и как дисфункциональный нуклеозидный метаболизм вовлечен в этиопатогенез широкого спектра нейропсихиатрических расстройств. Фармацевтическая разработка ингибиторов нуклеозидного обмена вызвала новый интерес в процессах поиска потенциальных лекарств для лечения заболеваний головного мозга. Предполагается, что усиление функции нуклеозидов за счет ингибирования их метаболизма более выгодно по сравнению с традиционными подходами, которые включают прямую модуляцию специфических рецепторов , ведь тонкое изменение количества нуклеозида будет влиять на несколько путей передачи сигналов одновременно с возможностью модификации сложных нейрохимических сетей.

Аденозин

Пуриновый рибонуклеозид-аденозин является нейромодулятором и восходящим регулятором разнообразных функций мозга. В последнем аденозин является эндогенным "сигналом бедствия" , быстро накапливающимся, как острая реакция на стресс, например, в условиях кислородной недостаточности во время инсульта, при чрезмерном потреблении энергии во время судорог или во время острого психоза. 

Аденозин модулирует многие нейрональные и глиальные функции в физиологических и патологических состояниях , таких как восприимчивость к судорогам , повреждение и восстановление тканей и иммунных функций мозга. Кроме того, аденозин оказывает прямое воздействие на другие нейротрансмиттерные системы и является важным вышестоящим регулятором для интеграции и тонкой настройки глутаматергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Последующие эффекты аденозина опосредуются связанными с G-белками рецепторами аденозина (AR) A ₁ , A _2A , A _2B и A ₃ , которые являются важными мишенями для разработки новых лекарств терапии заболеваний мозга. Ингибирующий A ₁ Rs и вспомогательный A _2ARs имеют общее сродство к аденозину, но обладают противоположной активностью, основанной на связывании с различными G-белками и пространственно отличной экспрессией в мозге. Уровни аденозина в («тонус» аденозина) в головном мозге в значительной степени регулируются ферментом аденозинкиназой (ADK) , функционирующей на основе астроцитов , которая считается ключевым «восходящим регулятором» аденозинергической нейромодуляции.

В центральной нервной системе деградация АТФ является основным источником синаптического аденозина, тогда как синтез de novo играет лишь вспомогательную роль. В мозге основным путем удаления аденозина является его фосфорилирование до АМФ с помощью аденозинкиназы; альтернативно, аденозин может быть дефосфорилирован аденозин-деаминазой в инозин. Аденозин является повсеместным конечным продуктом реакций трансметилирования. Однако когда уровни аденозина повышаются, равновесие реакции гидролазы s-аденозилгомоцистеина (SAH) смещается в сторону синтеза SAH, что приводит к ингибированию реакций трансметилирования.

Противоположные активности A ₁ и A _2A R подразумевают, что аденозин способен реализовать как тормозящие, так и возбуждающие функции в головном мозге. A ₁ Rs опосредует ингибирующую нейромодуляцию, связываясь с ингибирующими G _i или G _o содержащими G белки. В результате этого взаимодействия стимулируется аденилатциклаза, активируются внутренне выпрямляющие K ⁺ каналы, а пресинаптические Ca ²⁺ каналы ингибируются и фосфолипаза С становится активированной. Следовательно, высвобождение преимущественно возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и ацетилхолин, ингибируется, в то время как постсинаптические нейроны остаются гиперполяризованы. Таким образом, терапевтическая активация A ₁ Rs приводит к противоэпилептическим, антипсихотическим и нейропротективным эффектам. 

В отличие от ингибирующей активности A ₁ Rs, возбуждающие функции аденозина в значительной степени опосредованы активацией A _2A Rs. Таким образом, ингибиторы A _2A R реализуют нейропротективными функциями и предотвращают апоптоз, причем, A _2A R выполняет и другие важные функции, связанные с контролем дофаминергической нейротрансмиссии. Отметим, что самая высокая экспрессия A _2A Rs обнаружена в стриатальных нейронах, которые участвуют в контроле моторной функции. A _2A R могут образовывать гетеромеры с другими рецепторами, например, A ₁/ A _2A- гетеромеры или A _2A / D ₂ -теромеры и, следовательно, могут модулировать адреносинергическую и дофаминергическую нейромодуляцию с помощью прямых рецепторных взаимодействий. Из-за этих взаимодействий с другими системами нейротрансмиттеров и из-за его действия на рецепторы с противоположной активностью (A ₁  A ₂ ), аденозин уникально позиционируется как восходящий регулятор для интеграции и точной настройки возбуждающих и ингибирующих функций в центральной нервной системе (ЦНС).

Уровень аденозина в мозге, по-видимому, в значительной степени находится под контролем астроцитов. В физиологических условиях значительная часть синаптического аденозина образуется в результате астроцитарного везикулярного высвобождения аденозин-5'-трифосфата (АТФ) и его внеклеточной деградации до аденозина несколькими эктонуклеотидазами. Внеклеточные и внутриклеточные уровни аденозина быстро уравновешиваются переносчиками нуклеозидов. Внутри астроцитов аденозин быстро фосфорилируется и удаляется из пула аденозина с помощью аденозинкиназы (ADK) . Таким образом, ADK контролирует синаптический аденозин, направляя его приток в астроциты через трансмиттеры нуклеозидов.

Гуанозин

Пурины на основе гуанина хорошо известны как внутриклеточные модуляторы активности G-белка. Кроме того, недавно было выявлено несколько внеклеточных эффектов гуанозина, не связанных с G-белками. Внеклеточный гуанозин в основном происходит из астроцитов , выполняет важные нейротрофические функции в ЦНС и стимулирует пролиферацию астроцитов, вероятно, за счет увеличения концентрации эндогенного внеклеточного аденозина. Современные данные свидетельствуют о том, что гуанозин стимулирует поглощение глутамата астроцитами. Следовательно, гуанозин уменьшает судорожную активность и остроту психоза, вызванные глутаматергическими препаратами и является нейропротектором , выделяющимся в ответ на ишемию-гипоксию.

Несмотря на то, что рецепторы и молекулярные пути, на которые воздействует гуанозин, до сих пор не полностью изучены, некоторые исследователи предполагают, что гуанозин является потенциально новой мишенью для нейропротекции и нейромодуляции.

Цитидин и уридин

Цитидин и уридин не оказывают прямого влияния на функцию ЦНС. Через утилизацию пиримидина они трансформируются в цитидин-5'-трифосфат (CTP) и уридин-5'-трифосфат (UTP) и способны вносить свой вклад в синтез фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина в мозге по пути Кеннеди. На основании этих метаболических связей метаболизм цитидина и уридина может, однако, играть роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств.

 Инозин

Инозин является метаболитом аденозина и, подобно аденозину, инозин выполняет важные нейропротекторные функции. Помимо того, что инозин является продуктом распада аденозина, он может непосредственно высвобождаться из нейронов зависимым от N- метил-d-аспартатного рецептора (NMDAR) способом, требующим внеклеточного кальция . Кроме того, инозин может стимулировать нейроны для расширения аксонов в культуре и, in vivo, увеличивает способность неповрежденных нейронов формировать коллатерали аксонов после повреждения головного мозга. На основе использования модели одностороннего повреждения, ограниченного участка сенсомоторной коры, недавно было показано, что инозин увеличивает количество аксонов кортикоспинального тракта, которые выступают из непораженного полушария, и увеличивает способность этих нейронов образовывать соединения на денервированной стороне спинного мозга, которая привели к улучшению показателей активности поврежденной конечности. Этот эффект был обусловлен индуцированным инозином изменением экспрессии генов в нейронах, противоположных инсульту. Помимо прямых эффектов инозина в ЦНС, недавно было показано, что инозин может способствовать благоприятным эффектам при рассеянном склерозе, которые были связаны с повышением уровня урата в сыворотке.

Нуклеозиды в патогенезе нейропсихиатрических расстройств

Сложная природа и повсеместное распределение нуклеозидов в ЦНС подразумевает, что любая дисфункция уровней или распределения нуклеозидов может приводить к широкому спектру нейропсихиатрических заболеваний. Исследования последних лет предоставили новые доказательства того, что нарушение регуляции эндогенных нуклеозидов, в частности аденозина, может играть ключевую роль в патогенезе неврологических и психических расстройств. Представляет интерес использование аденозина в качестве прототипа нуклеозида , поскольку любая патологическая дисрегуляция метаболизма нуклеозидов, как ожидается, будет способствовать возникновению нейропсихиатрических расстройств. Следовательно, ингибиторы метаболизма нуклеозидов обладают большим потенциалом для лечения данной патологии мозга.

Эпилепсия

Считается, что аденозин является эндогенным антиконвульсантом мозга. Результаты исследований показывают, что дисфункция астроцитов и, в частности, дисфункция аденозиновой системы могут вызывать судороги , увеличивать распространение каиновой кислоты или усугублять травматическое повреждение головного мозга , вызванного судорожным синдромом и связанным с ним потерей нейронов. Помимо других гистопатологических изменений, включая прорастание мшистых волокон, дисперсию гранулярных клеток и потерю пирамидальных клеток, астроглиоз является одним из отличительных признаков "эпилептического мозга". Напротив, потеря астроцитов, которые являются основным источником аденозина, была описана в эпилептических образцах головного мозга, полученных от пациентов с энцефалитом Расмуссена. 

Астроглиоз зависит от пролиферации и гипертрофии астроцитов, что частично регулируется соотношением экспрессии A ₁ R и A _2A R на астроцитах. Таким образом, активация A _2A R потенцирует синаптическое действие нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппокампе, стимулирует отток глутамата и приводит к чрезмерной глиальной активации. Экспериментально астроглиоз может усиливаться в коре головного мозга с помощью микроинфузии агониста A _2A R 5 '- (N-циклопропил) -карбоксамидоаденозина (CPCA); этот эффект можно устранить путем совместной инфузии антагониста аденозина A _2A R 1,3-дипропил-7-метилксантина (DPMX). В соответствии с этими данными, блокада A _2A R устраняет реактивный глиоз в первичных астроцитах стриатума , который индуцируется основным фактором роста фибробластов. Эти результаты показывают, что стимуляция A _2A R способствует астроглиозу. Поскольку положительная регуляция A _2A Rs , а также резкое повышение аденозина были описаны как следствие травмы головного мозга, гипоксии или воспаления, заманчиво предположить, что астроглиоз может быть вызван с помощью аденозина. Кроме того, стимуляция A ₁ Rs, которые подавляются во время эпилептогенеза, как было показано, приводит к снижению пролиферации астроцитов. 

Из-за астроглиоза в "эпилептическом мозге" следует ожидать изменения гомеостаза аденозинового цикла , проходящего на основе астроцитов. Таким образом, как следствие астроглиоза, основанный на астроцитах аденозин-удаляющий фермент ADK активируется, что приводит к снижению окружающего аденозина. Интересно, что активация ADK совпадает - как в пространственном, так и во временном отношении - с появлением спонтанных и частых судорожных припадков . Гипотеза о том, что повышенная регуляция ADK может быть прямой причиной судорог, была подтверждена созданием трансгенных мышей с избыточной экспрессией ADK по всему мозгу (Adk-tg мышей); как следствие этой генетической манипуляции у мышей Adk-tg наблюдаются сниженные пороги судорог и спонтанные судороги . Эти данные генерируют несколько гипотез для терапии эпилепсии: (1) восстановление физиологического тонуса аденозина путем увеличения аденозина - в идеале ограниченного астроглиотическим рубцом; (2) ингибирование ADK; (3) профилактика астроглиоза путем модуляции аденозиновых рецепторов.

Инсульт

Аденозин, через активацию A ₁ Rs считается важным нейропротектором , направленным против ишемического повреждения в головном мозге взрослого человека , хотя есть еще споры относительно механизмов , лежащих в основе этого феномена. Удивительно, но активация A ₁ R не защищает развивающийся мозг и ухудшает его созревание , а антагонисты аденозиновых рецепторов снижают ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных мышей. Таким образом, преходящая высокая нейронная экспрессия ADK в раннем постнатальном развитии мозга может быть физиологическим механизмом поддержания низкого уровня аденозина.

Во взрослом мозге быстрый выброс аденозина после ишемии головного мозга , как эндогенного нейропротективного механизма может первоначально привести к церебропротективному состоянию, известному как "ишемическая толерантность", феномен, в котором астроциты играют заметную роль. В соответствии с этим понятием, астроцитарный фермент ADK подавлялся в течение 3 часов после легкого или тяжелого инсульта у мыши, причем снижение аденозинкиназы было связано с увеличением окружающего аденозина. Таким образом, уровни активности ADK в астроцитах могут контролировать восприимчивость мозга к гибели ишемических клеток. В подтверждение этой гипотезы мыши Adk-tg со сверхэкспрессией ADK в головном мозге гиперчувствительны к окклюзии средней мозговой артерии (MCAO), вызванной гибелью клеток. Если увеличение ADK в мозге делает мозг более уязвимым, то очаговое увеличение аденозина в мозге должно быть, напротив, защитным. Это было недавно продемонстрировано трансплантацией ADK-дефицитных нейрональных или глиальных клеток-предшественников в стриатум мышей за одну неделю до MCAO; высвобождающие аденозин имплантаты головного мозга привели к поразительному уменьшению объема поврежденного мозга. Таким образом, восприимчивость к травме мозга, вызванной ишемией, по-видимому, тесно сбалансирована тонусом окружающего аденозина. Следовательно, в качестве обоснования для терапевтической церебропротекции, увеличение аденозиновой системы, например, путем имплантации фокальных клеток или ингибирование ADK, по-видимому, перспективно.

Инсомния 

Аденозин считается эндогенным индуктором сна, основанным на разнообразных фармакологических и поведенческих эффектов. По-видимому, его биологическая функция заключается в восстановлении энергетического метаболизма мозга во время сна. Введение аденозина или его аналогов может вызвать сон . Лишение сна приводит к повышению уровня внеклеточного аденозина в базальном переднем мозге, но к снижению во время восстановления сна. По-видимому, индукция сна зависит от активации как A ₁ и A _2A R, однако их относительный вклад в индукцию сна остается неясным . Отметим, что электроэнцефалографические эффекты лишения сна могут быть имитированы стимуляцией A ₁ R. Отмечено, что аденозин стимулировал высвобождение кальция в холинергических, но не нехолинергических нейронах через A ₁ R. 

Боль

Про- и антиноцицептивная активность могут быть опосредованы аденозином в зависимости от места применения или вовлеченного рецептора (ов). Патогенез боли с участием A ₁ R, который доминирует в опосредовании антиноцицептивных эффектов аденозина, привлекают наибольшее внимание исследователей. Таким образом, агонисты A ₁ R, действующие на опаределенные участки позвоночника, являются эффективными антиноцицептивными агентами в условиях невропатической и воспалительной боли, терапевтические эффекты которых, вероятно, опосредованы прединклюзивным ингибированием высвобождения трансмиттера в болевых путях. Аналогичным образом, внутривенное введение аденозина привело к значительному уменьшению нейропатической боли в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании I фазы. 

Сравнительно недавно антагонизм рецепторов A _2A был рассмотрен как способ лечения хронической боли . В частности, спинальные эффекты рецепторов A _2A , вероятно, основаны на комбинированных иммуногистохимических и электрофизиологических исследованиях, демонстрирующих ответы на A _2A.селективный агонист 3- [4- [2 - [[6-амино-9 - [(2R, 3R, 4S, 5S) -5- (этилкарбамоил) -3,4-дигидроксиоксолан-2-ил] пурин-2 -ил] амино] этил] фенил] пропановая кислота (CGS 21680) в спинном мозге, что позволяет предположить, что рецепторы A _2A расположены на пресинаптических ингибирующих терминалах нисходящих волокон из более высоких центров. В соответствии с этими данными, селективный антагонист A _2A 7- (2-фенилэтил) -5-амино-2- (2-фурил) пиразоло- [4,3-е] -1,2,4-триазоло [1, 5-с] пиримидин (SCH 58261) вызывал антиноцицепцию в двух острых термических болевых тестах. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что рецепторы A ₁ оказывают антиноцицептивные эффекты на периферические и спинальные участки, тогда как рецепторы A _2A играют противоположную роль. Таким образом, комбинация агонизма рецептора A ₁ с антагонизмом рецептора A _2A может быть эффективной стратегией для контроля боли.

Шизофрения

Гипотеза дофамина при шизофрении в значительной степени основана на взаимодополняющих эффектах антагонистов и агонистов дофаминовых рецепторов (DR) для подавления и развития психотических симптомов соответственно. Эффективность многих антипсихотических средств коррелирует с их способностью блокировать дофамин D ₂ Rs, высвобождающие дофамин препараты, такие как амфетамин, могут усилить психотические симптомы при шизофрении, а длительное злоупотребление ими может вызывать психотические симптомы у здоровых субъектов. Кроме того, повышенное базальное поглощение D ₂ Rs дофамином, увеличение оборота дофамина и усиление амфетаминового выброса дофамина были отмечены у пациентов шизофренией с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Последние два факта, в частности, совместимы с дефицитом аденозина.

Дефицит аденозина может (1) повысить активность дофамина за счет уменьшения ингибирующего действия аденозина A ₁ Rs на высвобождение дофамина , а в полосатом теле он может (2) усиливать индуцированную амфетамином локомоцию и высвобождение дофамина в ядре accumbens, что подтверждается эффектами антагонистов A ₁ R. Взаимодействие между A _2A Rs и D ₂ Rs предоставляют дополнительную возможность для взаимной модуляции между аденозиновой и дофаминовой системами. Таким образом, увеличение базальной активности D ₂ R у пациентов с шизофренией может снизить влияние A _2A R на D ₂ R и, таким образом, увеличить сродство D ₂ R к дофамину. Эти механизмы могут обеспечить обоснование типичного нейролептического профиля агонистов аденозиновых рецепторов.

Согласно гипотезе глутамата при шизофрении, снижение функции NMDAR может способствовать развитию когнитивных и негативных симптомов шизофрении. Известно, что блокада NMDARs нарушает индукцию долгосрочной потенциации (LTP) и обучения у животных. Кроме того, блокада NMDAR может привести к поведенческой дисфункции, такой как импульсивность и психотическое поведение. Например, фенциклидин и кетамин (два неконкурентных антагониста NMDAR, классифицированных как диссоциативные анестетики) являются хорошо известными психомиметиками. Напротив, ко-агонисты NMDAR, такие как D-серин и глицин, улучшают когнитивные функции и ослабляют негативные симптомы при шизофрении. Точно так же было обнаружено, что разрушение глицинового транспортера 1 обладает антипсихотическим потенциалом и улучшает память. Аденозин является эндогенным модулятором глутаматергической активности. Он ингибирует высвобождение глутамата и постсинаптическое действие возбуждающих нейротрансмиттеров при гиперполяризации нейронов через A ₁ Rs. На животных моделях шизофрении агонисты A ₁ и A _2A R неоднократно демонстрировали эффективность против поведенческих, а также нейрофизиологических (ЭЭГ и предимпульсное ингибирование) эффектов, индуцируемых антагонистами NMDAR , таким образом, подтверждая их потенциал.

Существуеть несколько доказательств подтверждают дисфункцию аденозиновой системы у больных шизофренией. К посмертном исследовании была обнаружена повышенная плотность A _2A Rs в стриатуме пациентов. Повышенная регуляция A _2A R в полосатом теле может быть компенсаторным ответом, вызванным снижением аденозинергической активности, которая, в свою очередь, может вызывать гипердофаминергическое состояние. Интересно, отметить что белок G _olf, который связан с A _2A Rs , является геном-кандидатом шизофрении. Хотя препараты на основе аденозина еще не были испытаны при шизофрении, пуриновый метаболический препарат аллопуринол был изучен в качестве дополнительной терапии при шизофрении. Комплиментарный аллопуринол был эффективен при позитивных и общих психотических симптомах. Точно так же ингибитор транспорта аденозина - дипирамидол (путем повышения аденозина) назначался у пациентов с шизофренией