Нейродегенеративные заболевания (NDD) - это расстройства , характеризующиеся прогрессирующим ухудшением структуры и функции мозга. При этих расстройствах , как правило, страдают селективыне популяции нейронов , что приводит к появлению симптомов, которые заметны при латеральном (боковом) амиотрофическом склерозе (ALS) , болезни Хантингтона (HD), или когнитивном заболевании , в часмтности , при болезни Альцгеймера (AD) и лобно-временной деменции (FTD). Помимо общего признака нейродегенеративных расстройств - потери нейронов, NDD также связаны с метаболическими изменениями, такими как изменения веса, потеря массы жира, а также расстройствами пищевого поведения.
Нейродегенеративные заболевания существуют в семейных формах, связанных с семейной историей, и генетически обусловлены патологическим вариантами в уже известных генах. Например, семейный вариант болезни Альцгеймера (AD) может быть вызван мутациями в APP , PSEN1 или PSEN2 , тогда как семейная форма бокового амиотрофического склероза (ALS) связана с мутациями в SOD1 , C9ORF72 , TARDBP или FUS, д ругим примером семейного NDD является HD, вызванный расширением тринуклеотида CAG в гене, кодирующем ген Hantingin, что приводит к расширению полиглютамина в белке. Помимо классических симптомов,нейроденегенеративные заболевания, также имеют другие признаки, такие как потеря веса, эндокринные нарушения, аффективные расстройства и измененное поведение. Интересно, что многие из этих особенностей могут быть вызваны повреждением гипоталамуса, который служит интеграционным центром между центральной нервной системой (ЦНС) и ее средой.
Гипоталамус представляет собой область ЦНС, расположенную на вентральной стороне мозга симметрично с обеих сторон третьего желудочка. Гипоталамус организует сигналы , приходящие из ЦНС и периферии и регулирует основные функции организма, включая воспроизведение потомства , прием пищи, контроль циркадного ритма и циклов сна. Кроме того , гипоталамус принимает участие в когерентном ответе, зависящим от метаболического статуса.
Исследования показали, что измененный энеретический гомеостаз влияет на прогрессирование заболевания при латеральном амиотрофическом склерозе , AD и HD, отсюда следует, что идентификация путей, ведущих к нарушенному энергетическому балансу, может выявить ценные терапевтические мишени патогенетического воздействия на нейродегенеративные заболевания. Гипоталамус состоит из нескольких ядер(Figure, каждое из которых реализует определенные функции. Существует множество периферийных сигналов, которые позволяют гипоталамусу адекватно воспринимать метаболический статус. Наиболее заметными периферическими гормонами зесь считаются лептин, инсулин и грелин.
Лептин и инсулин являются ключевыми анорексигенными гормонами, продуцируемыми адипоцитами при накоплении жировых запасов и эндокринной поджелудочной железы соответственно. Грелин вырабатывается желудочно-кишечным трактом и стимулирует процесс потребления пищи. Множество и других периферических гормонов участвует в регуляции метаболизма, и большинство из них сигнализирует о своей активности гипоталамусу. Более того, гипоталамические нейроны также фиксируют изменения в питательных веществах, таких как глюкоза или жирные кислоты, и способны модифицировать метаболический гомеостаз.
Дугообразное ( аркуатное ) ядро или воронкообразное ядро у людей расположено в самой вентральной части гипоталамуса, точнее в медиальной части, граничащей с третьим желудочком и является основным местом интеграции периферических сигналов. Действительно, лептин, инсулин и грелин действует непосредственно на ядра дугообразных нейронов , в частности , на два основных класса нейрональных популяций, так называемые "агути родственного пептида" (AGRP) и про-опиомеланокортина (РОМС) нейроны . AgRP-нейроны, ко-экспрессирующие AgRP, нейропептид Y (NPY) и GABA, ингибируются лептином и инсулином и активируются грелином. Активация этих нейронов увеличивает потребление пищи и , следовательно, массу тела. Нейроны POMC совместно экспрессируют POMC , регулирующий потребление кокаина и амфетамина транскрипт (CART), и активируются лептином и инсулином. Среди нескольких нейропептидов расщепление POMC продуцирует α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH), который в основном отвечает за анорексигенный эффект, вызванный активацией нейронов POMC. α-MSH является эндогенным агонистом рецепторов меланокортина MC3 и MC4, тогда как AgRP проявляет здесь антогонистическое действие. Интеграция тонов ( сигналов) меланокортина в проекционных нейронах, нацеленных на нейроны POMC и AgRP, приводит к регулированию баланса энергии посредством действий, направленных на потребление пищи и расход энергии. Основными объектами проекции нейронов POMC и AgRP являются паравентрикулярное ядро (PVN), латеральная область гипоталамуса (LHA), дорсомедиальный гипоталамус (DM) и вентро-медиальный гипоталамус (VMH).
PVN расположено на границе третьего желудочка и является основным анорексигенным центром, благодаря координированному действию нескольких нейропептидов, включая окситоцин , вазопрессин , кортикотропин- релизинг гормон ( CRH) и тиреотропин- релизинг гормон (TRH). LHA, расположенна на самой внешней части гипоталамуса и считается основным центром чувства голода и регулируется посредством действия двух основных нейронных стимулов : меланин-концентрационным гормоном (MCH) и гормонами орексином (ORX) / гипокретином. И нейроны MCH, и ORX опосредуют увеличение потребления пищи, но при этом антагонистически регулируют циклы сна. VMH считается центром насыщения и принимает участие в экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF) и вместе с его рецептором TrkB генетически связан с ожирением человека.
Сигналы, которые приходят в мозг , как с периферии, так и с центральных структурн нервной системы интегрируются в гипоталамусе, крупном агрегаторе, задачей котрого является управление энергетическим балансом. Стоит отметить, что энергетический баланс не только контролируется одним гипоталамусом, но также и несколькими вне гипоталамическими областями, включая ядра ствола мозга , теэнцефалические структуры (например, несколько кортикальных областей, вентральную тегментальную область ... ) и также участвуют в этой сложной функции регуляции гомеостаза.
Напомним читателю, что болезнь Альцгеймера (AD) - это нейродегенеративное заболевание (NDD), обычно начинающееся в течение шестого десятилетия жизни. Основными симптомами AD являются потеря памяти, нарушение мышления , изменение личности , ослабление зрения и ухужшение ассоциативно-сенсорно-двигательной функций. Семейные формы AD составляют менее 2% -3% случаев и связаны с мутациями в белках предшественника амилоида ( APP ), пресенилина 1 ( PSEN1 ) и пресенилина 2 ( PSEN2 ). Поздняя болезнь Альцгеймера (LOAD) представляет собой многофакторное и гетерогенное расстройство, связанное с генетическими и экологическими факторами риска. APOE4 является самым значимым генетическим фактором риска для LOAD .
С патологоанатомической точки зрения AD определяется наличием нейрофибриллярных клубок (NFT), состоящих из интраневральных фибриллярных агрегатов гипер- и аномально фосфорилированных тау-белков и внеклеточного накопления Aβ-пептидов , выраженных амилоидными бляшками. Аβ генерируется постоянно через последовательное действие двух протеаз, бета-и гамма-секретаз, которые расщепляют APP. Количество Aβ в мозговой ткани зависит от механизмов клиренса. Неспособность любого из этих механизмов клиренса в мозге, по крайней мере, частично из-за нарушения фагоцитарных свойств глиальных клеток и паренхиматозного нейровоспаления, приводит к перегрузке Aβ, накоплению токсических олигомеров и образованию бляшек. Что касается tau, то его белковая последовательность содержит более 85 фосфорилированных или фосфорилируемых сайтов более чем в 30 киназах, включая GSK3β, cdk5, JNK и AMPK. Гиперфосфорилирование тау приводит к конформационным изменениям, которые заметно ухудшают его способность связываться с микроканальцами. Свободные мономеры неправильной склада затем начинают накапливаться, олигомеризоваться и собираться в агрегаты. Тау-агрегаты могут осаждаться в NFT, которые наблюдаются уже на ранней стадии жизни и возрастают в своем количестве во время процесса старения. Показано, что пространственно-временное прогрессирование NFT из энторинальной коры и гиппокампа в изокортикальные области коррелирует с когнитивными нарушениями в мозге при болезни Альцгеймера (AD). Ряд авторов поддерживаяют гипотезу о ключевой рольи тау-патологии в нарушениях памяти, связанных с AD. Исследования в области изображений мозга ( нейровизуализации ) особо подчеркивали, что, хотя топологи Tau и Aβ пространственно различны и оба коррелируют с прогрессированием заболевания ( болезни Альцгеймера) , tau-осаждение более точно отслеживает состояние деменции и является лучшим предиктором когнитивного снижения, чем Aβ-осаждение.
Несколько исследователей с помощью нейровизуализации наблюдали гипоталамическую атрофию у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрируя снижение объема гипоталамуса соответственно на 10% и 12% в когортах этих больных. Такая гипоталамическая атрофия появлялась на ранних клинических стадиях AD. В соответствии с этими выводами типичная AD патология такая как амилоидные бляшки и NFT, регулярно наблюдается в гипоталамусе пациентов с болезнью Альцгеймера . Было зафиксировано , что несколько ядер гипоталамуса включают амилоидные бляшки и NFT (PVN, LHA), супрахиазматическое ядро (SCN), туберомаммилярное ядро и супраоптическое ядро. Сообщалось, что на клеточном уровне ОRX -нейроны уменьшались в своем количестве на 40-50% в LHA. Уровни ORX были немного уменьшены и в CSF ( спинномозговой жидкости ) пациентов с болезнью Альцгеймера (AD). Сообщалось также о дегенерации SCN при AD. Это согласуется с фрагментацией сна, которая наблюдается при болезни Альцгеймера ( AD).
Дисфункции оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA), оси гипоталамо-гипофизарно-щитовидной (HPT) и оси гипоталамо-гипофизарно-гонадной (HPG) были последовательно описаны у пациентов при AD , что говорит о том, что могут участвовать в патогенезе болезни Альцгеймера ( дисрегуляция всех этих систем может косвенно способствовать изменениям гомеостаза энергии).
Для болезни Альцгеймера были определены некоторые модифицируемые факторы риска. Интересно отметить, что среди них ожирение, инсулинорезистентность и диабет значительно и независимо повышают риск развития болезни Альцгеймера. Действительно, аномальный энергетический обмен очень часто наблюдается у пациентов, страдающих этим нейродегенеративным заболеванием. Около 50% -60% случаев пациентов с болезнь. Альцгеймера демонстрируют аномальное поведение при потреблении пищи, 14% -80% случаев AD имеют плохой статус питания ( сниженные показатели массы тела). Кроме того, потеря веса признана клинической особенностью AD примерно в 20-45% случаев. Отметим, что у пациентовс болезнью Альцгеймера кортикальные структуры (например, теменная и задняя височная) проявляют заметный гипометаболизм. Потеря веса, по-видимому, связана как с амилоидной нагрузкой (Hsu et al., 2016 ), так и с прогрессированием заболевания. Важно отметить, что потеря веса уже начинается за 10 лет до начала заболевания у пред симптоматических носителей генов болезни Альцгеймера. Учитывая то факт , что бляшки и нейрофибриллы встречаются в гипоталамусе на этапах , соответствующих раннему умеренному проявлению болезни Альцгеймера, и при этом наблюдается потеря веса, которая часто возникает до когнитивных нарушений, факторы, отличные от тау и накопления Аβ в гипоталамусе, могут способствовать такой метаболической дисрегуляции. Более того, индекс массы тела в более старшем возрасте связан с повышенным риском развития АD, а также с более быстрым темпом прогрессирования этого нейродегенеративного заболевания.
Причины потери веса и аномального питания в течение клинической фазы AD остаются неизвестными ( метаболические изменения могут быть связаны с вышеупомянутыми поражениями гипоталамуса). Некоторые исследования подтверждают участие передачи сигналов лептина в изменениях энергетического гомеостаза при AD. Было обнаружено, что пептиды Aβ способны изменять реакцию нейронов NPU дугообразного ядра на лептин. В нескольких исследованиях также показано, что пациенты с болезнью Альцгеймера могут иметь резистентность к инсулину, и, следовательно, маловероятно, что изменения массы тела у пациентов с АD обусловлены увеличением анорексигенного действия инсулина. Кроме того, поражения дугообразного ядра благоприятствуют развитию AD-подобных поражений в экспериментальных моделях.
Потеря веса также может быть результатом эффекта дефицита сенсорной интеграции или обработки сигналов из внешней среды , в частности вкуса или обоняния.
Помимо потери веса тела, убедительные доказательства на протяжении многих лет поддерживают взаимосвязи между изменениями гомеостаза глюкозы и патогенезом AD. Как указывалось выше, ожирение, резистентность к инсулину и диабет являются значимыми факторами риска развития болезни Альцгеймера. Экспериментальные исследования подтверждают связь между такими метаболическими нарушениями и AD с нарушенной амилоидной или тау-патологией, усиливающейся после развития ожирения и резистентности к инсулину в трансгенных моделях AD амилоидогенеза или тау-патологии. В некоторых исследованиях утверждается, что периферические нарушения склонны поддерживать устойчивость мозга к инсулину и сами по себе достаточны для развития развития тау-патологии и амилоидогенеза. Патологические изменения также могут быть связаны с гипотермией. Интересно отметить, что риск развития диабета был увеличен у пациентов с AD. Было показано, что мозг пациентов с болезнью Альцгеймера проявляет резистентность к инсулину, примером чего является увеличение кортикального фосфорилирования сайтов ингибирования серина IRS-1, которое коррелирует с когнитивными нарушениями. Это наблюдение согласуется с известной способностью передачи сигналов инсулина для содействия процессов пластичности и памяти, которые могут иметь отношение к изменениям в коре головного мозга или улучшение памяти, наблюдаемое у людей после введения интраназального инсулина. Потенциальное появление устойчивости к инсулину мозга при развитии нарушений гомеостаза глюкозы у пациентов с болезнью Альцгйемера также подтверждается известной ролью передачи сигналов инсулина в процессах регуляции энергетического метаболизма. Происхождение резистентности к инсулину мозга у пациентов с АD, по-видимому, связано с патологией Aβ и tau. С одной стороны, интра церебровентрикулярная инфузия олигомеров Aβ у мышей является достаточной для того, чтобы вызвать непереносимость периферической глюкозы с помощью механизма, функционирующего на основе гипоталамуса. С другой стороны, потеря функции tau, которая, как ожидается, будет сопровождаться последующим гиперфосфорилированием и агрегацией тау, снижает чувствительность к инсулину и связана с измененным гомеостазом глюкозы. Это соответствует увеличению ингибирования IRS-1 в мозге пациентов с чистыми тауопатиями. Было показано, что олигомеры Aβ способствуют интернализации инсулиновых рецепторов, а также активации путей JNK, PKR и TNFα, которые в свою очередь ингибируя функцию IRS-1. Кроме того, было предложено стимулировать функцию IRS-1, а также продукцию PIP3, способствуя передаче сигналов инсулина. Примечательно, что недавние данные показали, что ApoE4 способствует нейронной резистентности к инсулину и может синергически действовать вместе с поражениями.
Болезнь Хантингтона (HD) является моногенным нейродегенеративным расстройством, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это заболевание вызвано расширением триплетного повтора CAG в экзоне 1 гена Huntingtin (HTT). Короткие экспансии (36-39 повторов CAG) увеличивают риск развития заболевания, а экспансии, превышающие 40 повторов CAG, приводят к полной пенетрантности болезни. Продолжительность расширения CAG отрицательно влияет на возраст начала болезни, которая обычно встречается в середине жизни. Заболевание поражает около 10,6-13,7 особей на 100 000 в западных популяциях, тогда как в странах, таких как Япония и Тайвань распространенность болезни Хантингтона составляет 1-7 на 10 000 000 человек. В настоящее время клинический диагноз основывается на наличии типичных двигательных симптомах, включая как непроизвольные движения (хорея, дистония и атетоз), так и нарушения произвольных движений (брадикинезия) в сочетании с положительным генетическим тестом. Пролдолжительность жизни составляет около 20-25 лет после постановке диагноза болезни. Признаки , нексающиеся нарушения двигательной сферы распространены и часто появляются за многие годы до проявлений двигательной дисфункции ( психические расстройства, когнитивное снижение , проблемы со сном, а также метаболические изменения).
Неврологическая классификация HD основана на градуировочной системе от 0 до 4 и сделана на основе потери нейронов и атрофии полосатого тела базальных ганглиев. В то время как двигательные симптомы при HD связаны с прогрессирующей и выраженной дисфункцией и гибелью клеток проекционных нейронов среднего размера в полосатом теле, меньше известно о нейробиологическом субстрате, лежащем в основе других особенностей болезни. Потеря веса является известной клинической особенностью HD, особенно на более поздних стадиях . Фактически, пациенты с ранней стадией заболевания и легкой и умеренной стадией демонстрируют увеличение общих затрат энергии (TEE) с более высокими базальными расходами на энергию для отдыха. Кроме того, пред симптоматические носители мутаций болезни Хантингтона (HD) потребляют больше калорий, возможно, для компенсации повышенного метаболизма. Интересно, что в отличие от того, что наблюдалось у контрольных субъектов, было обнаружено, что затраты энергии, измеренные косвенной калориметрией, еще больше увеличиваются после стимуляции инсулином пациентов с HD. Хорошо известно, что инсулин воздействует на VMH для стимуляции симпатической нервной системы, основного регулятора скорости метаболизма покоя. На самом деле симпатическая нервная система является чрезмерно активной у пациентов с HD. Следовательно, увеличение воздействия стимуляции инсулина на энергетический метаболизм у пациентов с HD предполагает, что симпатическая гиперактивность может быть фактором, способствующим изменению системного энергетического обмена при HD. Однако основные механизмы сверхактивной симпатической нервной системы в HD не известны.
Несмотря на то, что в предыдущих сообщениях отмечались повышенные уровни грелина, снижение уровня лептина и резистентности к инсулину , несколько недавних исследований не смогли идентифицировать измененные метаболические маркеры у пациентов с болезнью Хантингтона. Существует несколько моделей животных для HD, которые генетически разработаны для экспрессии различных длин большого HTT- гена с различными повторами CAG. Фактически, анализ числа нейронов в PVN показал 23% -ную потерю нейронов в случаях HD по сравнению с контрольной группой. Дальнейшие исследования различных популяций, в частности , в отношении экспрессирующих нейропептидов, выявили потерю нейронов соматостатина в латеральном туберальном ядре, нейронах (гипокретина) нейронов LHA, NPY в воронкообразном ядре, а также нейронов окситоцина и вазопрессина в PVN по сравнению с контролем. Сообщалось об увеличении общего количества нейронов, выражающих CART, в то время как количество нейронов, выражающих MCH в гипоталамусе, по-видимому, сохраняется. В совокупности отметим, что существующие данные свидетельствуют о том, что некоторые гипоталамические нейроны могут быть избирательно чувствительны к экспрессии мутантного HTT. Сообщалось о снижении уровней пропротеин-конвертаз, которые являются важными ферментами для превращения молекул-предшественников в биоактивные нейропептиды в PVN и воронкобразном ядре при HD, обеспечивая дополнительную поддержку гипоталамической дисфункции при HD. У пациентов с продромальным HD исследования изображений мозга ( нейровизуализации ) , при которых использовались морфометрия на основе воксела и методы математического моделирования с магнитно-резонансной томографией (МРТ), а также позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), показали, что гипоталамус может быть затронут уже до наступления клинических проявлений болезни Хантингтона и , что патологические изменения включают потерю рецепторов дофамина D2, а также активацию микроглии. В соответствии с этим последнее исследование человека с продромальным периодом HD показало, что потеря окситоцина и вазопрессина в гипоталамусе присутствовала даже до пубертатного криза. Дальнейшие исследования необходимы для определения степени, селективности и важности изменений гипоталамуса в клиническом варианте HD.
Метаболические изменения, такие как потеря веса или резистентность к инсулину, были зафиксированы в большинстве случаев нейродегенеративных заболеваний. Во многих случаях эти изменения были причинно связаны с по крайней мере частью неврологического фенотипа и показали, что они способствуют прогрессированию болезни.
Добавить комментарий