1.
Что такое "нейрофиламенты" и где они экспрессируются?
Нейрофиламенты являются компонентами цитоскелета, преимущественно экспрессируемыми в длинных миелинизированных аксонах и, как полагают, поддерживающими их стабильность и высокоскоростную нервную проводимость (Yuan A, et.al., 2017). При патологических процессах, которые затрагивают целостность аксонов , нейрофиламенты высвобождаются в спинномозговую жидкость и, в меньшем количестве, в периферическую кровь. Важно учитывать, что реакция нейрофиламентов на патологию мозга неспецифична, а их уровни демонстрируют высокую межиндивидуальную изменчивость даже у здоровых людей. Кроме того, уровни нейрофиламентов зависят от клинического состояния и могут продольно меняться в зависимости от активности биологических процессов.
2.
Какую информацию можно получить с помощью оценки количества нейрофиламентов в крови?
Сегодня нейрофиламенты становятся наиболее перспективными маркерами нейроаксональной патологии в крови (Khalil M, et.al., 2018). Исследование нейрофиламентов помогает обнаружить ранние патологические процессы в тканях мозга, количественно оценить степень его активной патологии мозга , контролировать ответ на лечение и прогнозировать течение нейропсихиатрического расстройства (Barro C, et.al., 2018). NfL, самый распространенный и самый растворимый из нейрофиламентов, транскрибируется с гена легкого полипептида нейрофиламентов ( NEFL ), расположенного на хромосоме 8 (8p21.2). Вместе с белками NfM и NfH, NfL собирается в линейные гетерополимеры (Beck R, et.al., 2010). Связь NfL со старением и когнитивными функциями у здоровых людей также предполагает высокую чувствительность уровней NfL при обнаружении микроструктурных изменений на субклиническом уровне.
Можно ли считать NfL специфическим маркером какой-либо патологии?
NfL обычно рассматривается , как неспецифический маркер в неврологии в соответствии с концептуальной основой тропонина в кардиологии и С-реактивного белка в иммунологии. Подобно тропонину и С-реактивному белку, высвобождение NfL не является информативным для конкретного этиологического процесса (т. е. воспалительного, ишемического, дегенеративного или травматического), и не связано однозначно с конкретными изменениями нейровизуализации (т. е. серое вещество против белого, корковые против подкорковых областей). Действительно, было обнаружено, что уровни NfL повышены при большинстве неврологических состояний. Таким образом, клиническое применение измерения NfL связано со способностью количественной оценки активной патологии мозга независимо от основной этиологии, а не с повышением диагностической специфичности. Что касается его функций, известно, что NfL поддерживает радиальное расширение крупных миелинизированных аксонов, что объясняет мутации в гене NEFL , приводящие к повреждению нервов, как при болезни Шарко-Мари-Тута (Brownlees J, et.al., 2002). В центральной нервной системе субъединицы NfL также были обнаружены в синаптических окончаниях в олигомерной форме, что позволяет сделать вывод о структурной или модуляторной роли NfL на синаптическом уровне (Yuan A, et.al., 2015). Было показано, что делеция NEFL сильно влияет на морфологию дендритных шипиков, экспрессию NMDAR-GluN1 и синаптическую пластичность (Yuan, et.al., 2018).
Как меняются уровни NfL в зависимости от возраста и массы тела?
Связь между уровнями NfL и возрастным снижением когнитивных функций у пожилых людей подтверждает его роль как маркера старения мозга . Напротив, в детском и подростковом возрасте было обнаружено, что уровни NfL снижаются примерно на 6–8% в год до 10 лет и остаются в основном стабильными до 22 лет (Abdelhak A,et.al., 2023). Объем крови и индекс массы тела также представляют собой основные смешивающие переменные, показывая обратную корреляцию с уровнями NfL крови, вероятно, обусловленную эффектами разбавления. Во время беременности сообщалось об увеличении уровня NfL в крови, несмотря на то, что увеличение объема крови, связанное с беременностью, должно приводить к разбавлению и, следовательно, снижению уровня NfL
Какие заболевания могут сопровождатся повывшением уровня NfL?
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как уровни гликозилированного гемоглобина (HbA1c), систолическое артериальное давление, курение и дислипидемия, связаны с повышением уровней NfL Abu-Rumeileh S,et.al., 2023). Некоторые из этих эффектов могут быть вызваны субклиническим поражением сосудов головного мозга, приводящим к тонкой нейроаксональной патологии. Изменения функции почек (снижение скорости клубочковой фильтрации) связаны с повышением уровней NfL в крови, однако, эта связь в основном проявляется у больных с хроническим заболеванием почек.
При каких психических расстройствах меняются уровни нейрофиламентов в крови?
Исследования аффективных расстройств (Jakobsson J, et.al., 2014), шизофрении (Rodrigues-Amorim D, et.al., 2020), расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ и нервной анорексии показали изменения уровней NfL либо в спинномозговой жидкости, либо в крови, с величинами, промежуточными между физиологическими состояниями и некоторыми неврологическими расстройствами с текущей активностью заболевания (например, лобно-височная деменция, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз с радиологическим активным статусом) (Ashton NJ, et.al., 2021).
3.
Какие субъединицы можно выделить в промежуточных нейрофиламентах?
Нейрофиламенты представляют собой промежуточные филаменты и белки класса IV, включающие следующие субъединицы: тяжелую цепь нейрофиламентов (NfH, 200–220 кДа), среднюю цепь (NfM, 145–160 кДа), легкую цепь (NfL, 68–70 кДа) и α-интернексин (58–66 кДа, в центральной нервной системе) или периферин (57–59 кДа, в периферической нервной системе)
При каких нейропсихиатрических расстройствах изменяются уровни NfL?
За последние несколько лет все большее количество исследователей оценивали концентрацию нейрофиламентов в крови, особенно легкой цепи нейрофиламентов (NfL), их самой маленькой и самой распространенной субъединицы при различных нейропсихиатрических расстройствах. Изменения уровней нейрофиламентов могут быть обнаружены даже при наличии субклинических повреждений, таких как бессимптомные инсульты или гиперинтенсивность белого вещества, связанная с бессимптомным цереброваскулярным заболеванием (Gattringer T,et.al., 2017). Результаты исследований в области воспалительных, нейродегенеративных, травматических и цереброваскулярных заболеваний предполагают использование NfL в качестве неспецифического инструмента для оценки степени повреждения мозга. Так, в частности, NfL был предложен в качестве «тропонина для мозга» (Thebault S, et.al., 2020). Повышение уровней NfL в крови через несколько дней после черепно-мозговой травмы может быть вызвано последующей реорганизацией в мозге, а не ограничиваться только острым высвобождением после удара головой. Аналогично, медленная нормализация уровней NfL в течение месяцев, наблюдаемая у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение, изменяющее течение болезни, может быть связана с медленным уменьшением восстановлением мозга, а не с кинетическими эффектами NfL в крови. NfL также экспрессируется в периферической нервной системе, поэтому повышение уровня NfL в крови было зарегистрировано как при демиелинизирующей, так и при аксональной формах периферической невропатии (Kim S.,et.al., 2016). При нейровоспалительных расстройствах, таких как рассеянный склероз, было обнаружено, что уровни NfL увеличиваются с рецидивами заболевания или новыми поражениями, выявленными с помощью нейровизуализации и уменьшаются при эффективном лечении. Уровни NfL также чувствительны к субклинической нейродегенерации, при этом увеличение NfL при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера , можно обнаружить за несколько лет до клинического начала как при ранней, так и при поздней форме это болезни (Preische O, et.al., 2019). Однако, определенные пороговые значения NfL могут эффективно отличать психотические расстройства от неврологических заболеваний, причем наиболее изученным здесь является дифференциальная диагностика лобно-височной деменции с психопатологической симптоматикой традиционных психических расстройств (Al Shweiki MR, et.al., 2019). Величина повышения NfL у пациентов с большим депрессивным расстройством, биполярным аффективным расстройством , нервной анорексией и зависимостью от психоактивных веществ может достигать 1,2-2,5-кратного увеличения.
С помощью каких методов можно измерить уровни нейрофиламентов в крови и спинномозговой жидкости?
Иммуноферментные анализы второго поколения позволили количественно измерить уровни NfL в спинномозговойц жидкости, а технология электрохемилюминесценции третьего поколения сделала возможным определение NfL и в крови (Kuhle J,et.al., 2012). Были показаны сильные корреляции между уровнями NfL в крови и цереброспинальной жидкости, причем уровни цереброспинальной жидкости примерно в 40 раз выше, чем в крови (Disanto G, et.al., 2012).
В чем заключается преимущество измерения в крови NfL по сравнению с BDNF?
Cтабильность NfL является значительным преимуществом для продольных исследований по сравнению с другими маркерами, полученными из мозга (например, нейротрофическим фактором мозга, BDNF) (Piccinni A, et.al., 2008).
Выводы
Нейрофиламенты являются компонентами цитоскелета, экспрессируемыми в длинных миелинизированных аксонах
NF - 200 можно использовать для оценки выраженности повреждения мозга при воспалительных, нейродегенеративных, травматических и цереброваскулярных заболеваниях
Литература
Abdelhak A, Petermeier F, Benkert P, Schädelin S, Oechtering J, Maceski AM, et al. Serum neurofilament light chain reference database for individual application in paediatric care: a retrospective modelling and validation study. Lancet Neurol. 2023;22:826–33.
Abu-Rumeileh S, Abdelhak A, Foschi M, D’Anna L, Russo M, Steinacker P, et al. The multifaceted role of neurofilament light chain protein in non-primary neurological diseases. Brain. 2023;146:421–37
Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, et al. Neurofilament light chain as a blood biomarker to differentiate psychiatric disorders from behavioural variant frontotemporal dementia. J Psychiatr Res. 2019;113:137–40.
Ashton NJ, Janelidze S, Al Khleifat A, Leuzy A, van der Ende EL, Karikari TK, et al. A multicentre validation study of the diagnostic value of plasma neurofilament light. Nat Commun. 2021;12:3400.
Barro C, Benkert P, Disanto G, Tsagkas C, Amann M, Naegelin Y, et al. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain. 2018;141:2382–91
Beck R, Deek J, Jones JB, Safinya CR. Gel-expanded to gel-condensed transition in neurofilament networks revealed by direct force measurements. Nat Mater. 2010;9:40–6.
Brownlees J, Ackerley S, Grierson AJ, Jacobsen NJ, Shea K, Anderton BH, et al. CharcoT-marie-tooth Disease Neurofilament mutations disrupt neurofilament assembly and axonal transport. Hum Mol Genet. 2002;11:2837–44.
Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2017;81:857–70
Gattringer T, Pinter D, Enzinger C, Seifert-Held T, Kneihsl M, Fandler S, et al. Serum neurofilament light is sensitive to active cerebral small vessel disease. Neurology. 2017;89:2108–14
Jakobsson J, Bjerke M, Ekman CJ, Sellgren C, Johansson AG, Zetterberg H, et al. Elevated concentrations of neurofilament light chain in the cerebrospinal fluid of bipolar disorder patients. Neuropsychopharmacology. 2014;39:2349–56
Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, et al. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14:577–89
H, Choi MK, Park NY, Hyun JW, Lee MY, Kim HJ, et al. Serum neurofilament light chain levels as a biomarker of neuroaxonal injury and severity of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy. Sci Rep. 2020;10:7995
Kim S., Kuhle J, Barro C, Andreasson U, Derfuss T, Lindberg R, Sandelius A, et al. Comparison of three analytical platforms for quantification of the neurofilament light chain in blood samples: ELISA, electrochemiluminescence immunoassay and Simoa. Clin Chem Lab Med. 2016;54:1655–61.
Piccinni A, Marazziti D, Del Debbio A, Bianchi C, Roncaglia I, Mannari C, et al. Diurnal variation of plasma brain‐derived neurotrophic factor (BDNF) in humans: an analysis of sex differences. Chronobiol Int. 2008;25:819–26.
Preische O, Schultz SA, Apel A, Kuhle J, Kaeser SA, Barro C, et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nat Med. 2019;25:277–83
Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanás T, Del Carmen Vallejo-Curto M, Rodriguez-Jamardo C, de Las Heras E, Barreiro-Villar C, et al. Plasma β-III tubulin, neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein are associated with neurodegeneration and progression in schizophrenia. Sci Rep. 2020;10:14271.
Thebault S, Booth RA, Freedman MS. Blood neurofilament light chain: the neurologist’s troponin? Biomedicines. 2020;8:523
Yuan A, Sershen H, Basavarajappa BS, Kumar A, Hashim A, Berg M, et al. Neurofilament subunits are integral components of synapses and modulate neurotransmission and behavior in vivo. Mol Psychiatry. 2015;20:986–94.
Yuan A, Rao MV, Veeranna, Nixon RA. Neurofilaments and neurofilament proteins in health and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9:a018309.
Yuan, Veeranna A, Sershen H, Basavarajappa BS, Smiley JF, Hashim A, et al. Neurofilament light interaction with GluN1 modulates neurotransmission and schizophrenia-associated behaviors. Transl Psychiatry. 2018;8:167.
Comments
Интересно!
Добавить комментарий