У более четверти взрослого населения развитых стран диагностированы психические заболевания, такие как большое депрессивное расстройство (MDD), посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), шизофрения и болезнь Альцгеймера. Безусловно, наибольший процент взрослого населения - 18,7% - диагностирован с тревожным расстройством, такими как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD, 3,5%), но значительный процент населения также диагностирован с расстройствами настроения (9,5%) как большое депрессивное расстройство (MDD, 6,7%) или с болезнью Альцгеймера (~ 2%) и шизофренией (1,1%).
Фармакологические , немедикаментозные и психосоциальные методы лечения облегчают симптомы у многих пациентов, сопутствующая патология, тяжесть и резистентный характер психических расстройств подчеркивают необходимость разработки новых стратегий. Поскольку гиппокамп является регионом структурной и функциональной патологии при большинстве психических заболеваний, исследователями был предложен подход к лечению на основе его таргетирования на гиппокамп для противодействия когнитивным нарушениям и аффективным расстройствам, которые являются отличительными признаками многих психических расстройств. В частности, доклинические и клинические исследования показывают, что нейрогенез гиппокампа, образование новых нейронов в зубчатой извилине, можно использовать для лечения психических заболеваний. Возможно, стимулирование нейрогенеза гиппокампа могло бы обратить вспять явную и неоспоримую атрофию гиппокампа и функциональный дефицит, наблюдаемый при болезни Альцгеймера и шизофрении, или более спорный дефицит гиппокампа, наблюдаемый при MDD и PTSD. Психические расстройства исключительно разнообразны и, вероятно, имеют дискретные и сложные нейробиологические основания, одна конкретная область мозга давно изучалась на предмет ее потенциального участия в психических заболеваниях в целом: гиппокамп. Первоначально известный своей ролью в обучении и памяти, гиппокамп также играет важную роль в общем познании, регуляции настроения, реакции на стресс и даже в кодировании предсказаний будущих событий . Большое количество литературы показывает, что в целом психические заболевания характеризуются изменением структуры и снижением функции гиппокампа. Например, шизофрения, болезнь Альцгеймера и даже стресс - провоцирующий фактор при многих психических расстройствах - характеризуются снижением объема гиппокампа, дефицитом обучения и памяти, а также нарушением настроения.
Гиппокамп является одной из наиболее «отзывчивых» структур мозга, поскольку он демонстрирует быструю пластичность на молекулярном, клеточном, структурном и функциональном уровнях после специфических раздражителей. Таким образом, ученым было трудно сузить, какой аспект пластичности гиппокампа мог бы быть лучше всего направлен на противодействие симптомам таких разнообразных расстройств. Одним конкретным аспектом пластичности гиппокампа, которому уделяется значительное внимание, является нейрогенез гиппокампа у взрослых, или способность гиппокампа генерировать новые нейроны на протяжении всей жизни. Впервые обнаруженные Джозефом Альтманом более сорока пяти лет назад , теперь считается, что стволовые клетки и клетки-предшественники находятся в метко названной субгранулярной зоне (SGZ), приводят к образованию гранулы нейронов зубчатых извилин, которые интегрируются в схемы и вносят вклад в дискретные аспекты функций гиппокампа.
Многие работы в области нейрогенеза у человека сосредоточены на судорожной активности и эпилепсии, которая, как известно, значительно увеличивает нейрогенез как у грызунов, так и у людей.
Гиппокамп - это одна из двух хорошо известных областей взрослого мозга, в которой новые нейроны добавляются в течение жизни млекопитающих. В то время как в гиппокампе человека и грызунов сохраняются одни и те же основные анатомические области, процесс нейрогенеза лучше всего охарактеризован в зубчатой извилине грызунов и является предметом многих обширных обзоров. Вкратце, нейрогенез протекает в гиппокампе у взрослых, но ограничивается субгранулярной зоной (SGZ) зубчатой извилиной. Вдоль границы слоя гранулярных клеток и ворот, стволовые клетки (называемые клетками типа 1, клетками типа B или спокойными предшественниками нейронов) предположительно делятся асимметрично с образованием дочерних клеток-предшественников (называемых клетками типа 2, тип D-клетки или временно амплифицирующие клетки-предшественники). Тип-2 и его несколько более зрелые аналоги (клетки типа-3 или нейробласты) часто делятся и составляют большинство делящихся клеток в SGZ. В процессе, который остается плохо изученным, пролиферативные нейробласты становятся постмитотическими и дифференцируются в незрелые нейроны. Во время этого процесса незрелые нейроны созревают и распространяют дендритные ветви в молекулярный слой, чтобы получить синаптический вход от перфорантного пути, а также распространяют зарождающийся аксон через воротную зону к области СА3 гиппокампа через путь мшистых волокон. В течение нескольких недель или месяцев взрослые нейроны выживают и включаются в схему гиппокампа.
Несколько аспектов нейрогенеза остаются для нас неуловимыми. В частности, стволовые клетки гиппокампа трудно исследовать частично, потому что они делятся редко, а предполагаемые стволовые клетки экспрессируют маркеры незрелых астроцитов и поддерживают уникальную морфологию с сомой неправильной формы и сложным рядом процессов во внутреннем молекулярном слое. Кроме того, остается неясным, в какой момент клетки-предшественники "обречены" стать нейронами. В условиях культивирования происходящие из гиппокампа предшественники могут дифференцироваться в три отличительные линии, включая нейроны, астроциты и олигодендроциты. Однако, в нормальных условиях in vivo подавляющее большинство (70–90%) выживших взрослых клеток становятся нейронами. Кроме того, поведенческое и функциональное значение нейрогенеза у взрослых остается недостаточно понятным, хотя недавние исследования подчеркивают, что новые гранулярные нейроны могут играть роль в дискретных задачах памяти гиппокампа и в аспектах регуляции настроения.
У людей стресс часто провоцирует или усугубляет психическое заболевание. Таким образом, на животных моделях MDD и PTSD обычно используют стресс для выявления поведенческих фенотипов, приближающихся к клиническим симптомам. Животные модели MDD и PTSD почти повсеместно приводят к острому подавлению пролиферации in vivo и in vitro и выживанию in vivo нейронов гиппокампа, а такие виды лечения, как антидепрессанты и физические упражнения, могут обратить вспять эти изменения. Однако, хотя подавление только нейрогенеза гиппокампа не приводит к депрессивному фенотипу , генерируемые взрослыми нейроны гиппокампа, по-видимому, играют роль в некоторых аспектах регуляции настроения. Интересно, что потеря взрослых нейронов может повлиять на эффективность антидепрессантов. Тем не менее, поскольку потеря эффективности антидепрессантов , вероятно, специфична к лекарственным средствам, поведению и видам и не была продемонстрирована на всех моделях ослабленного нейрогенеза или моделях депрессии. В то время как доклинические модели MDD и PTSD обычно показывают снижение пролиферации и выживаемости гиппокампа сразу после стресса, клинические эффекты все еще неясны. Первоначальная работа с посмертной тканью не обнаружила изменений в пролиферации у пациентов с MDD.
В дополнение к генам DISC1 и NPAS3 для нормального нейрогенеза, существует множество доклинических доказательств того, что шизофрения связана с уменьшением нейрогенеза in vivo и in vitro. Например, мыши, у которых конститутивно отсутствует NPAS3, которые имеют мутантную форму DISC1 или которым вводили фенциклидин, проявляли снижение пролиферации и выживания in vivo. Напротив, препараты, которые используются для противодействия симптомам шизофрении , такие как антипсихотики (клозапин), антагонисты NMDA (мемантин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, донепезил, фенсерин) и ингибиторы -секретазы (дибензазепин, DAPT) в целом усиливают активность клетки при переходе в дискретные стадии нейрогенеза in vivo и in vitro. Возможно, неудивительно, что такое лекарство, как DAPT, на самом деле усиливает пролиферацию, учитывая, что оно также предотвращает расщепление белков, стимулирующих стволовые клетки, таких как Notch1. Ткань мозга от больных шизофрении имеет меньше пролиферирующих клеток Ki-67, чем ткань от контрольных субъектов ( здоровых людей). Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку уменьшение числа Ki-67-экспрессирующих клеток не является показателем общего нейрогенеза, поскольку не все делящиеся клетки становятся нейронами . Тем не менее, связи между нейрогенезом гиппокампа и шизофренией достаточно многообещающие, поскольку незрелая зубчатая извилина, которая может иметь место в результате снижения нейрогенеза, является новым эндофенотипом психических расстройств, например , таких как шизофрения.
Болезнь Альцгеймера и шизофрения сопровождаются атрофией гиппокампа, а уменьшенный объем гиппокампа может быть коррелирующим, и эта атрофия не ограничена регионально слоем клеток гранулы зубчатой извилины, то есть, там , где происходит нейрогенез у взрослых. Также отметим, что увеличение числа нейронов, , не всегда может быть позитивным и на самом деле стимуляция аберрантного нейрогенеза, как , например , в "эпилептическом мозге", может принести больше вреда, чем пользы. В моделях грызунов нейрогенез взрослого вносит примерно 5% от общего количества клеток в зубчатой извилине ; однако у людей оценки общего вклада нейрогенеза остаются неясными, но, как правило, очень низкими. Следовательно, маловероятно, что относительно скромный нейрогенез у человека мог бы обратить вспять предполагаемую потерю общего объема гиппокампа на 10–15%, наблюдаемую при большом депрессивном расстройстве (MDD) , особенно, на клиническом уровне.
Многие препятствия стоят на пути полного использования нейрогенеза гиппокампа для лечения психических заболеваний и других нарушений головного мозга. Одним из наиболее очевидных пробелов в знаниях является отсутствие понимания различий между нейрогенезом грызунов и человека. Более конкретно, почти ничего не известно о нейрогенезе человека, за исключением того, что он сохраняется во взрослой жизни. Требуется больше информации о степени нейрогенеза, функции генерируемых взрослыми нейронов, расположении и функции взрослой стволовой клетки и даже о том, повторяются ли стадии нейрогенеза, которые так хорошо охарактеризованы у грызунов, у человека. Нам также необходимо лучше понять, как новые нейроны интегрируются в гиппокампальную схему.
Широко используемые подходы для подавления нейрогенеза гиппокампа, такие как облучение черепа, оказываются очень полезными для выявления новых ролей нейрогенеза у взрослых при психических расстройствах, таких как зависимость. Возможно, использование таких подходов более широко и строго позволит нам узнать больше о том, как мы можем стимулировать миграцию генерируемых SGZ нейронов в близлежащие регионы, как это было показано в других областях мозга. Это потенциально позволило бы направленную миграцию генерируемых взрослыми нейронов к месту патологии при каждом заболевании головного мозга, что значительно повысило бы полезность этого подхода для трансляционного использования.
Половые стероиды оказывают сильное влияние на физиологию зубчатой извилины и реакции на стресс. Например, пол, по-видимому, играет критическую роль в психических расстройствах и в регуляции нейрогенеза у крыс и человека. Управление нейрогенезом гиппокампа тесно связано с другими факторами, которые, как считается, хороши для гиппокампа, такими как ангиогенез, кровоток, выработка факторов роста и снижение цитокинов. Одним из наиболее четких способов как улучшения нейрогенеза гиппокампа у взрослых, так и, возможно, пластичности и здоровья гиппокампа, является физическая нагрузка. Например, физические упражнения являются эффективным антидепрессантом и усиливают нейрогенез даже в условиях принудительных упражнений. "Экологическое обогащение", также называемое "экологической сложностью", является еще одним надежным способом содействия нейрогенезу и пластичности гиппокампа. Интересно, что обогащение окружающей среды и произвольные физические упражнения способствуют нейрогенезу гиппокампа через диссоциируемые пути , указывая, что, вероятно, существует множество путей к усиленному нейрогенезу, которые еще предстоит выяснить. Эти прочные связи между физическими упражнениями и усиленным нейрогенезом достаточно клинически убедительны, поскольку физические упражнения являются эффективным средством лечения многих психических расстройств, включая MDD и болезнь Альцгеймера .
На молекулярной основе будет все более важно идентифицировать внутренние и нишевые факторы, важные для отдельных этапов нейрогенеза, такие как недавно идентифицированные Cdk5, NeuroD, Sox2, Notch и CREB. CREB особенно интригует в этом отношении, потому что он стимулирует нейротрофический фактор мозга (BDNF), фактор, сильно коррелирующий с нейрогенезом на животных моделях и сниженный в посмертной ткани у пациентов с MDD. Последний подход, который может быть использован для стимулирования нейрогенеза у взрослых, заключается в применении технологии стволовых клеток для усиления нейрогенеза, посредством передачи генов с помощью вирусов или наночастиц, как это было сделано для других популяций стволовых клеток .
Добавить комментарий