Психические расстройства продолжают оставаться одними из самых сложных расстройств для диагностики и лечения, потому что нет единого генетического или анатомического локуса, вызывающего эти заболевания. Современные методы лечения часто являются малоэффективными средствами, используемыми для ослабления наиболее серьезных симптомов, с риском нарушения функциональных нервных систем. Существует необходимость в разработке новых терапевтических стратегий, которые могут быть нацелены на ограниченные функциональные или анатомические области патологии. Нейрогенез гиппокампа у взрослых может быть одним из таких доменов. Здесь мы рассмотрим данные, свидетельствующие о том, что нейрогенез гиппокампа у взрослых играет роль в эмоциональной регуляции и формах обучения и памяти, которые включают кодирование временной и пространственной памяти и различение контекста, и что его нарушение регуляции связано с психическими расстройствами, такими как аффективные расстройства, шизофрения и наркомания. Кроме того, нейрогенез у взрослых оказался эффективной моделью для исследования основных процессов развития нейронов, и многие данные свидетельствуют о том, что аберрантное развитие нервной системы может быть этиологическим фактором даже при заболеваниях в позднем возрасте.
Поразительно, что , как фармакологическое , так не фармакологическое лечение также стимулируют нейрогенез гиппокампа у взрослых. Электроконвульсивная терапия (ЭСТ), стимуляция блуждающего нерва, кратковременное лишение сна , обогащение окружающей среды позитивными стимулами и физическая активность представляют собой значительно различные способы терапии при глубокой депрессии, которые, как было показано, усиливают нейрогенез гиппокампа у взрослых. Например, однократное лечение ЭСТ на моделях грызунов, подобное тому, что используется клинически для лечения большой депрессии и шизофрении, значительно увеличивает выживаемость среди новорожденных нейронов до 2 месяцев, тогда как многократное лечение также увеличивает пролиферацию нейрональных предшественников в зубчатой извилине. Последние исследования идентифицировали секретируемый белок Frizzled-related 3 (sFRP3) - ингибитор передачи сигналов Wnt, который регулирует индуцированную активностью пролиферацию и дифференцировку нейрональных предшественников у взрослых, в качестве молекулярного медиатора лечения антидепрессантами на моделях грызунов и может коррелировать со временем ответа на антидепрессанты у пациентов с депрессией.
Было показано, что многие гены, кодирующие белки, которые участвуют в синаптической функции, являются генами восприимчивости к шизофрении. Одним из таких генов является белок, ассоциированный с синаптосомой, 25 кДа (SNAP-25). SNAP-25 является растворимым белком рецептора, прикрепленного к чувствительному к N- этилмалеимиду фактору (SNARE), который играет критическую роль в регуляции экзоцитоза синаптических пузырьков. Генетические исследования на людях выявили связь между SNAP-25 и неврологическими расстройствами, включая шизофрению, синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и эпилепсию. Более того, SNAP-25 был идентифицирован как один из лучших 42 генов-кандидатов на шизофрению в мета-анализе всего генома. У SNAP-25 мутантных нокаутированных мышей (Ala187Ser) нейрогенез взрослых гиппокампа был подавлен. Кроме того, значительное количество гранулированных клеток зубчатой извилины было гистологически и электрофизиологически незрелым, больше, чем можно было бы прогнозировать на основании скорости пролиферации и темпа нормального развития, и у этих мышей отмечались серьезные нарушения в рабочей памяти. Нейрексины (NRXNs) и нейролигины (NLGNs) представляют собой семейства синаптических белков, которые, как известно, являются факторами риска развития шизофрении . Эти белки являются синаптическими клеточными молекулами, участвующими в различных нейрональных процессах, включая дифференцировку, созревание, стабилизацию и пластичность как тормозных, так и возбуждающих синапсов. Хотя функциональная роль NRXNs в нейрогенезе гиппокампа у взрослых неизвестна, одно исследование показало, что нейролигин-1 играет критическую роль в определении морфологии и выживаемости гранульных нейронов новорожденных в гиппокампе.
Исследование синдрома хрупкой-X хромосомы показало, что, хотя удаление белка умственной отсталости хрупкой-X (FMRP) в нервных клетках-предшественниках приводит к снижению нейрогенеза гиппокампа in vitro и in vivo, что , в свою очредь, приводит к значительному нарушению зависимого от гиппокампа обучения у мышей. восстановление нейрогенеза у взрослых посредством экспрессии FMRP в нейрональных клетках-предшественниках (NPCs) устраняет этот дефицит обучения. Кроме того, было показано, что нокдаун DISC1, специфически происходящий из взрослых нейронов зубчатой извилины, приводит к увеличению передачи сигналов mTOR и выраженному когнитивному и аффективному дефициту. Важно отметить , что подавление передачи сигналов mTOR при лечении ингибитором - рапамицином может устранить. поведенческий дефицит
Добавить комментарий