Терапевтические стратегии, использующие стволовые клетки для лечения нейропсихиатрических заболеваний, получают больше внимания, поскольку научное сообщество активно исследует автономный вклад клеток в развитие заболеваний центральной нервной системы. Трансплантация стволовых клеток из различных источников в настоящее время используется как для замены нейронов, так и для терапии глиальных клеток. Значительный прогресс достигнут в области биологии стволовых клеток с появлением таких инструментов, как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и методы визуализации, что обещает эффективность клеточной терапии нейропсихиатрических расстройств.
Рудольф Вирхов впервые ввел термин glia (клей) в 1895 году, рассматривая ее, как соединительную ткань, поддерживающая нейроны. С тех пор были обнаружены четыре основных подтипа глиальных клеток: астроциты, олигодендроциты, микроглия и нервные глиальные антигены 2 (NG2) клетки. Представляет интерес вопрос о том, как астроциты, олигодендроциты и клетки NG2 могут использоваться в качестве потенциальных терапевтических целей для стратегий замены клеток центральной нервной системы.
Астроциты
Астроциты представляют собой звездчатые клетки, обильно расположенные, как в сером веществе, так и в белом веществе центральной нервной системы (ЦНС). Исторический взгляд на астроциы в качестве опорных клеток для нейронов теперь трансформируется и сегодня включает функции от гомеостаза к "глиотрасмиссии" (gliotransmission), как было показано Cейфертом ( Seifert G., et.al) и его коллегами в 2006 году. Астроциты содержат множество различных рецепторов и транспортеров, которые помогают опосредовать ( реализовать) их основную функцию гомеостаза. Некоторые из ключевых рецепторов находятся на поверхности астроцитов представляясобой канал K + и рецептор аквапорин-4, который регулирует уровни калия и осмотические изменения соответственно. Некоторые из основных транспортеров на астроцитах представляют собой транспортеры глюкозы (транспортер глюкозы 1) и трансформаторы - глутамата - глютамат-аспартат-транспортер (GLAST) и трансактор 1 глутамата (GLT-1). Астроциты взаимосвязаны через щелевые соединения ( interconnected via gap junctions) . Кальциевые волны распространяются между астроцитами через эти щелевые соединения, которые могут дополнительно регулировать везикулярное высвобождение нейротрансмиттеров (таких как глутамат, АТФ и серин) из астроцитов. Этот процесс называется глиотрансмиссией и может быть основным регулятором синаптических входов в нейронах. Учитывая широкий репертуар каналов и транспортеров, присутствующих на астроцитах и их близость к нейрососудистой системе, легко понять, что потеря любой из этих функций может привести к клеточной дисфункции ( нейронов ).
Олигодендроциты
Олигодендроциты представляют собой миелинирующие клетки ЦНС, присутствующие в белом веществе (классические олигодендроциты) и в сером веществе (спутниковые олигодендроциты). Миелинизация является центральной ролью олигодендроцитов, а миелин служит для поддержания эффективной нервной проводимости, регулирования уровня активности аксонов и повышения выживаемости аксонов. Спутниковые олигодендроциты являются перинейрональными и регулируют местную активность нейронов.
Исследования, взаимодействия нейронов, свидетельствуют о взаимовыгодных отношениях, в которых олигодендроциты обеспечивают структурную и нейротрофическую поддержку нейронов, а в свою очередь нейроны / аксоны вызывают созревание олигодендроцитов. В настоящее время изучаются новые роли олигодендроцитов в нейропротекции, синаптическом тюнинге и более высоких когнитивных функциях в дополнение к их традиционным ролям в миелинизации.
Последние исследования картирования подтверждают , что NG2 клетки являются предшественниками зрелых олигодендроцитов и ко-локализуются с клеток - предшественников олигодендроцитов (ОРС) маркера тромбоцитарного фактора роста альфа-рецептора. Однако протеогликан NG2 также экспрессируется на других типах клеток, включая макрофаги и перициты сосудистой сети. Клетки NG2 составляют наивысшую долю деления клеток в нормальных взрослых ЦНС и при заболеваниях, включая повреждение спинного мозга и амиотрофический боковой склероз (ALS), в частности. Помимо своей функции в качестве клетки-предшественника, клетки NG2 экспрессируют ионные каналы и проводят электрические токи. Способность клеток NG2 самораспространяться, а затем дифференцироваться в олигодендроциты делает их потенциально привлекательной клеточной терапией для демиелинизирующих заболеваний.
Пассивная роль глиальных клеток, описанных в прошлом веке, теперь перечеркивается открытиями критических глиальных функций необходимых для нормального гомеостаза ЦНС.
Это представление позволяет разрабатывать стратегии замены клеток не только нейронов, но и замену глиальных клеток. Например, терапевтические стратегии лечения травмы спинного мозга развивались от попыток сохранить нейроны и аксоны, чтобы теперь дополнительно защитить и олигодендроциты, которые могли бы ремиелинировать и помочь сохранить выживающие аксоны. Нервная проводимость может быть восстановлена посредством ремиелинизации. Клинические испытания на повреждение спинного мозга , включающие трансплантацию клеток-предшественников олигодендроцитов, иллюстрируют быстрый темп замены глиальных клеток в качестве терапевтического подхода. Замена нейронов может быть сложной задачей, связанной с трансплантацией, выживаемостью нейронов, интеграцией и, в конечном счете, образованием правильных связей с клетками-мишенями / тканями. Стратегии сглаживания заменяют защиту существующих популяций нейронных.
Лейкодистрофия представляет собой группу заболеваний, вызванных генетическими мутациями, что приводит к нарушениям в производстве или поддержании миелина.
Болезнь Пелизы-Мерцбахер (PMD) - редкая лейкодистрофия с мутацией в гене протеолипидного белка 1, являющегося основным компонентом миелинового белка. Для изучения PMD использовались модели животных с мутациями в миелиновых генах, таких как мыши-шейтеры ( shi) . Ши мыши гомозиготные рецессивные для гена основного белка миелина погибают в течение 20-22 недель из-за аномального образования олигодендроцитов и отсутствия миелинизации . Поскольку у этих животных не функционируют олигодендроциты, стратегии замены клеток для образования новых олигодендроцитов используются в качестве терапии в моделях PMD.
Одним из источников стволовых клеток являются нейрональные стволовые клетки (NSC), мультипотентные стволовые клетки, возникающие из нейроэпителия, которые могут дифференцироваться в нейроны, олигодендроциты и астроциты. Элегантные исследования трансплантации с мышами NSC у ши-мышей при рождении показывают многообещающие результаты для выживания и широкого распространения трансплантированных клеток. Примерно 40% трансплантированных NSC дифференцируются в зрелые олигодендроциты, заменяя потерянные олигодендроциты и ремиелинизирующие клетки ши- мышей. В другом исследовании была протестирована замена олигодендроцитов трансплантацией OPCs, дифференциации клеток . Трансплантация OPC, полученных из взрослого и эмбрионального мозга человека, позволила генерировать олигодендроциты и новый миелин достаточно успешно. Удивительно, но взрослые OPC лучше генерируют олигодендроциты и более эффективны при миелинирующих аксонах, тогда как фетальные OPC приводят к значительной популяции астроцитов в дополнение к олигодендроцитам. Эти успешные исследования трансплантации продвинулись к клиническим испытаниям человека по безопасности и предварительной эффективности фазы I для внутримозговой трансплантации стволовых клеток человека.
Добавить комментарий