Нейроинфекции приводят к нейровоспалению, которое включает инфильтрацию иммунных клеток в центральную нервную систему (CNS) с периферии, хроническую активацию астроцитов и микроглии, повышенную экспрессию хемокинов и цитокинов для контроля или устранения патогенов, но также может быть вредным для хозяина.
Эпилепсия
Нейровоспаление, вызванное вирусом иммунодефицита человека (HIV), туберкулезом, церебральной малярией, нейроцистицеркозом, церебральным токсоплазмозом, способствует патогенезу эпилепсии, возникающей во время или после этих инфекций. Международная лига по борьбе с эпилепсией (ILAE) недавно выделила шесть основных категорий этиологии эпилепсии: структурная, генетическая, инфекционная, метаболическая, иммунная и неизвестная этиология.
Во время начального повреждения головного мозга провоспалительные цитокины (в основном IL-1β, IL-2 и IL-6), продуцируемые глиальными клетками и нейронами, могут вызывать повреждение головного мозга . Следует отметить, что высвобождаемые цитокины также активируют астроциты и микроглию, что приводит к увеличению продукции цитокинов последними, создавая тем самым порочный круг. Кроме того, провоспалительные молекулы могут достигать SNC гематогенным путем при диссеминированном системном воспалении, особенно при нарушении гематоэнцефалического барьера (BBB). Между временем начального поражения и развитием эпилепсии (латентный период) происходит несколько процессов, включая повышенную возбудимость нейронов головного мозга, облегчаемую как рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA), так и другими механизмами, опосредованными глутаматом, потерю нейронов и глиоз, молекулярную и структурную реорганизацию и эпигенетическое перепрограммирование; все эти процессы могут в конечном итоге привести к повторяющимся неспровоцированным эпилептическим припадкам.
Деменция
Исследования, проведенные в различных группах населения и географических регионах, постоянно подтверждают, что пожилой возраст является основным фактором риска развития деменции . Действительно, распространенность деменции составляет 2% среди лиц в возрасте 65–69 лет, что намного ниже, чем 20% в возрасте 85–89 лет. Другие факторы риска развития деменции включают женский пол, низкий уровень образования, курение сигарет, чрезмерное употребление алкоголя, диабет и гиперлипидемию. Во время нейроинфекции начальная патогенная инвазия в СNS вызывает диффузный воспалительный процесс, который изменяет функцию нейронов. Активированная микроглия высвобождает цитокины (IL-1, IL-6 и TNF-α) и нейротоксические агенты, которые еще больше усугубляют повреждение CNS. При хроническом нейровоспалении, продолжающемся от нескольких недель до месяцев, как и в случае некоторых подострых или хронических инфекций, активация микроглии может сохраняться в течение длительного времени, высвобождая количество цитокинов и нейротоксических молекул, которые способствуют длительной нейродегенерации. Инфекции CNS, связанные с деменцией (или, по крайней мере, когнитивными нарушениями) при нейроинфекции, включают HIV, нейросифилис и менингит или энцефалит, вызванные бактериями, вирусами, паразитами или грибками. Несколько инфекций могут возникать у одного и того же человека (например, нейросифилис у человека, инфицированного HIV), и часто имеет место деменция со смешанной инфекционной и неинфекционной этиологией, потенцирующими друг друга. Несколько инфекций могут возникать у одного и того же человека (например, нейросифилис у человека, инфицированного HIV), и часто имеет место деменция со смешанной инфекционной и неинфекционной этиологией, потенцирующими друг друга. Гипотеза «посева» описывает возможный механизм атопического дерматита, при котором бета-амилоид агглютинирует в бляшки, пытаясь поймать микроб. Микробы вторгаются в CNS и стимулируют микроглию, чтобы вызвать иммунную реакцию, которая повышает уровень фермента, который помогает производить амилоидные белки. Амилоидный белок должен действовать как защитный механизм, поглощая и выводя из строя микробы. Однако неспособность очистить эти амилоидные белки усиливает воспаление и, в конечном итоге, накопление амилоида, что является отличительной чертой развития болезни Альцгеймера.
Энцефалит, вызванный нейротропными патогенами (вирусы герпеса, Borrelia burgdorferi , вызывающая болезнь Лайма, гепатит С, T. solium , вызывающий нейроцистицеркоз, может вызывать когнитивные осложнения, которые развиваются в синдромы деменции у иммунокомпетентных лиц.
Типичные результаты CSF для некоторых деменций, вызванных протеинопатиями, включают: снижение амилоида-β, увеличение тау и Р-тау при AD; сниженный α-синуклеин при деменции с тельцами Леви; преобразование, вызванное толчками в реальном времени, увеличение количества белка 14-3-3, нейрон-специфической енолазы и тау-белка при болезни Крейтцфельдта-Якоба
Головные боли
С 1970-х годов предполагалось, что иммунная система играет роль в развитии хронических головных болей. Некоторые ключевые элементы иммунной системы вовлечены в патогенез головных болей. Пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), представляет собой воспалительный нейропептид, который способствует патогенезу головной боли, вызывает нейрогенное воспаление и активирует периферический тригеминоцервикальный нейрон во время инициации мигрени на уровне ствола или коры головного мозга. Это вызывает нейрогенную вазодилатацию, экстравазацию белков плазмы и приток тучных клеток и других провоспалительных клеток. На основании этих результатов были разработаны антагонисты рецепторов CGRP для блокирования нейрогенной вазодилатации в мозговых оболочках. Другие недавние исследования показали, что CGRP запускает секрецию цитокинов, стимулируя рецепторы CGRP, обнаруженные на Т-клетках, что приводит к воспалению, которое может быть вовлечено в патогенез головных болей .
Плазменные уровни как про-, так и противовоспалительных цитокинов повышаются во время приступов мигрени. Уровни TNF-α быстро увеличиваются, а затем постепенно снижаются с течением времени после начала приступа мигрени. Плазменные уровни другого провоспалительного цитокина, IL-1β, также увеличиваются после начала головной боли. Высвобождение IL-1β индуцируется TNF-α и может привести к гипералгезии. У небольшого числа пациентов с ежедневной персистирующей головной болью симптомы могут развиться после вирусной инфекции. В таких случаях провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, могут инициировать и поддерживать воспаление CNS даже после разрешения инфекции. Фактор некроза опухоли-α является важным компонентом патогенеза некоторых состояний, таких как синусит и ринит, а также головных болей. Разработка препаратов, модулирующих TNF-α, может помочь при всех этих состояниях.
Считается, что адипонектин, который секретируется жировой тканью при ожирении, модулирует несколько воспалительных медиаторов, важных при мигрени. Адипонектин оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования продукции IL-8, индуцированной IL-6 и TNF-α. Адипонектин также индуцирует выработку цитокина IL-10, обладающего противовоспалительным действием. Хотя адипонектин уменьшает мигрени, как это ни парадоксально, внезапное повышение его уровня может усилить головную боль. Таким образом, это возможный биомаркер или терапевтическая мишень при мигрени.
Другим возможным иммунным маркером являются тучные клетки; это гранулированные иммунные клетки, которые при стимуляции дегранулируют и вызывают местное воспаление. Обильные тучные клетки во внутричерепной твердой мозговой оболочке дегранулируют свое содержимое в местную среду, активируют окружающие тригеминальные менингеальные ноцицепторы и способствуют длительному состоянию возбуждения. Молекулы, высвобождаемые тучными клетками, активируют менингеальные ноцицепторы, за которыми следует каскад активации нейронов, опосредованный высвобождением нейропептидов (например, CGRP, субстанцию Р), которые дополнительно дегранулируют остаточные тучные клетки и продлевают мигренозную головную боль. При вторичных головных болях, вызванных инфекциями, механизм, лежащий в основе симптома головной боли, обычно неспецифичен, поскольку они в значительной степени зависят от самого причинного заболевания и сопутствующего воспаления. Литературы по патогенезу головных болей, вызванных системной инфекцией, мало; однако роль лихорадки обсуждается. Предполагается, что при системных инфекциях происходит прямая активация механизмов, вызывающих боль, либо микроорганизмами, либо вторичная по отношению к лихорадке, либо их комбинация, с последующим выбросом провоспалительных веществ, играющих роль в возникновении головной боли. При местных инфекциях CNS, таких как менингит и энцефалит, инфекционный микроорганизм или его токсины непосредственно вторгаются в менингеальные сенсорные ноцицепторные окончания, вызывая воспаление и высвобождая провоспалительные медиаторы (например, брадикинин, простагландины и цитокины). Возникающее в результате септическое воспаление мозговых оболочек, вызывающее головную боль при менингите, сравнимо с предполагаемым асептическим воспалением нервно-сосудистых соединений менингеальных/дуральных кровеносных сосудов во время приступов мигрени. Следовательно, фенотипические характеристики вторичных головных болей и мигрени существенно перекрываются.
Нарушение сна
Сон — это сложное физиологическое, повторяющееся и обратимое состояние сниженного метаболизма, реакции на внешние раздражители и двигательной активности, регулируемой циркадным ритмом . Нейрофизиологические стадии сна можно оценить с помощью полисомнографии, которая включает ЭЭГ для электрической активности мозга, электромиограмму (ЭМГ), измеряющую мышечный тонус, и электроокулограмму (ЭОГ), которая оценивает движение глаз . Сон обычно состоит из двух широких чередующихся стадий: сна с медленным движением глаз (NREM) и сна с быстрыми движениями глаз (REM). NREM далее делится на три этапа N1, N2 и N3. От бодрствования глубина сна увеличивается с N1, N2, N3 до REM, каждый из которых имеет свои нейрофизиологические характеристики. N1 и N2 считаются легким сном, а N3 также известен как медленный сон. Гипнограмма представляет собой график, построенный на основе стадий бодрствования и сна в зависимости от времени, и включает эти различные стадии сна, количество эпизодов, их ритмичность и продолжительность сна.
Существует двунаправленная связь между сном и иммунной системой . Сон считается важным восстановительным и регулирующим процессом для нормального функционирования иммунной системы. Лишение сна изменяет функционирование иммунных клеток и экспрессию цитокинов. Например, экспериментальное лишение сна снижало активность натуральных клеток-киллеров у людей, хроническая бессонница снижает уровни CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток ), а лишение сна увеличивало провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, IL-6 и TNF-α . Иммунная система также влияет на сон. Исследования на животных показали, что введение провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α увеличивает медленный сон , тогда как противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-10 уменьшают медленный сон . Системные инфекции обычно вызывают сонливость как часть болезненного поведения, возможно, из-за повышенного уровня воспалительных цитокинов и PGD. Увеличение медленного сна, сокращение быстрого сна и бодрствование во время инфекции важны для сохранения энергии и поддержки иммунной системы для борьбы с инфекциями.
Недавнее исследование, проведенное в Соединенных Штатах Америки , не обнаружило значительной связи между бессонницей и растворимым маркером активации моноцитов CD14 (sCD14) или провоспалительным цитокином IL-6. У HIV-позитивных мужчин, не получавших АРТ, высокие концентрации TNF-α были связаны с обструктивным апноэ во сне от умеренной до тяжелой степени, независимо от количества клеток CD4+ и концентрации RNA HIV в плазме .
Лечение
Иммуномодуляторы, снижающие экспрессию воспалительных цитокинов и/или ингибирующие их сигнальные пути, могут иметь терапевтическое применение для профилактики и лечения невропатической боли у PLWHA. B-кариофиллен (BCP), каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2R)-селективный фитоканнабиноид, предотвращал развитие и ослаблял ddC-индуцированную аллодинию и экспрессию провоспалительных цитокинов и сигнальной молекулы Erk1/2. Другие иммуномодуляторы, такие как миноциклин и пентоксифиллин, также предотвращали развитие ddC-индуцированной аллодинии и облегчали установленную ddC-индуцированную гипералгезию и аллодинию. Введение IL-10 уменьшало механическую аллодинию и обращало вспять повышенную регуляцию p-p38 MAPK, TNF-α, SDF-1α и CXCR4 в модели gp120 и ddC-индуцированной HIV-сенсорной невропатии и ATN.
Добавить комментарий