Отчасти эта заметка является продолжением темы :"нейровирусные инфекции" в этиопатогенезе шизофрении. В то же время мой клинический опыт, показывает , что фенотип или клиническая картина "шизофрении" явно отличается от нейроинфекции, вызванной вирусом Эпштейн - Барр. И , действительно, даже при проведении нейровизуализации ( магнитно - резонасной томографии с диффузионно - тензорном изображение) , мы видим больше очагов - "следы цитомегаловирусной инфекции" или "дремлющие очаги" без перифокального отчета, вплоть до кист и дефицита волокон. Конечно , в этой заметке я не мог отказать себе в удовольствии затронут тему общего анализа крови при цитомегаловирусно йинфекции , полгаю , что это будет полезно для психиатров, неврологов и вообще тех специалистов , которые интересуются коррелятами лабораторных исследований с вирусными инфекциями.
Цитомегаловирусы представляют собой архаичные вирусы с двухцепочечной DNA, семейства герпесвирусов, которые инфицировали позвоночных на протяжении тысячелетий.
Вирус герпеса человека, особенно цитомегаловирус (CMV), представляет собой наиболее интересную часть вирома человека, при этом CMV может быть модельным вирусом в исследованиях вирома, поскольку CMV является очень иммунореактивным вирусом. Спектр CMV-инфекции широк: от реактивации CMV, проявляющейся в основном бессимптомной виремией, до CMV-заболеваний органов-мишеней, таких как эзофагит, гастроэнтерит, гепатит, ретинит, пневмония и энцефалит, но без строгих лабораторных критериев.
«Репликация CMV» описывалась как свидетельство размножения вируса без точных измерений, поэтому иногда вместо этого используется неправильно. «CMV-инфекции», как это описывается для пациентов после трансплантациию. Интересно, что линия тренда кумулятивной частоты реактивации CMV и CMV-заболевания имеет почти одинаковую форму, реактивация наблюдалась ранее (Styczynski J., et. al ., 2018).
CMV может вызывать патологию при тяжелых иммунодефицитных состояниях (например, после трансплантации органов или при запущенной HIV-инфекции), но у здоровых людей первичная инфицирование обычно остается бессимптомным. Тем не менее, CMV-инфекция значительно влияет на фенотип Т-клеток здоровых людей, в частности на CD8 + Т-клетки. Это приводит к заметному увеличению абсолютного числа CD8 + TEM и Т -клеток, реэкспрессирующих эффекторную память CD45RA (TEMRA).
Интересно, что два иммуносупрессивных препарата: микофеноловая кислота и мизорибин, обладают большей активностью против СMV, чем ганцикловир и обеспечивают хорошую приживаемость трансплантата. Некоторые иммунодепрессанты были разработаны для воздействия на специфические протеинкиназы, необходимые для репликации вируса. Среди них артесунат - препарат, который ингибирует передачу сигналов клеточной киназы, белки NF-κB и Sp1, а также сиролимус и эверолимус - ингибиторы рапамицина, нацеленные на клеточные сигналы. Было показано, что эти препараты активны против резистентных к ганцикловиру и фоскарнету штаммов CMV.
Установлено, что кроветворные клеточные линии являются основными местами латентного периода CMV – инфекции, при этом нервные стволовые клетки являются основными участками латентного периода CMV в головном мозге.
Общий анализ крови при цитомегаловирусной инфекции
Эритроциты
Цитомегаловирусная инфекция ( CMV) приводит к уменьшению RBC.
Лейкоциты
Несмотря на то, что адаптивный иммунный ответ на CMV является хорошо описанным явлением, в клинической ситуации врожденный иммунный ответ предшествует презентации антигена, привлечению лимфоцитов и эффекторному иммунному ответу (Zdziarski P., 2019). Латентная инфекция гранулоцитарно-макрофагальных предшественников имеет решающее значение для инфекционного процесса и последующей репликации (Kondo L., et.al., 1994). Это согласуется с данными, показывающими, что трансплантаты от CMV -серопозитивных доноров (D+) содержат больше противовирусных цитокинов: хемокинового макрофагального воспалительного белка 1β и FNO, связанного с противовирусным процессом, продуцируемого в основном активными моноцитами и макрофагами.
Отсутствие лейкопении при поздних субклинических инфекциях является новым открытием гематологов. Снижение количества лейкоцитов, которое происходит во время болезни CMV, по-видимому, не зависит от иммуносупрессивной терапии (с использованием циклоспорина А, микофенолата мофетила или азатиоприна и преднизона) ( Cooke et.al., 2006).
Моноциты
Несмотря на то, что в продромальном периоде острых легких вирусных инфекций отмечается лейкопения (лимфопения и нейтропения) с началом лихорадки с последующим моноцитозом, роль моноцитоза CMV-заболевании по большому счету не описана. Кроме того, под влиянием кортикостероидной терапии описаны реактивация СMV и моноцитоз, но без строгой зависимости от дозы стероидов (Zdzarski P., Gamian A., 2022), В работе этих авторов исследовался уровень моноцитов при CMV-инфекционном процессе. К сожалению, в невыбранной группе из 160 пациентов с высокой виремией CMV была отмечена высокая дисперсия уровня моноцитов, сравнимая со средним значением для здоровых лиц. Поэтому, авторы исследовали уровень моноцитов у больных CMV -инфекцией в зависимости от логарифмической фазы инфекционного процесса. Были протестированы образцы от пациентов с активной репликацией CMV (экспоненциальный рост виремии CMV). Наблюдался значительный моноцитоз (выше 1200/мкл) во время логарифмической фазы CMV-инфекции (с показателем степени от 3,23 до 5,77). Увеличение количества и процентного содержания моноцитов коррелировало с репликацией вируса в некоторых клинических ситуациях, за исключением случаев, когда имело место быстрое выздоровление без рецидива. глюкокортикоиды, эквивалентные 10 и 20 мг дексаметазона, в течение 2–3 недель вызывали моноцитоз — значительное увеличение (до 1604 и 2214/мкл соответственно).
CMV-мононуклеоз диагностируется по реактивным лимфоцитам под влиянием антигенпрезентирующих клеток, однако мало внимания уделяется функции моноцитов при этой вирусной инфекции. Короткоживущие моноциты циркулируют в кровотоке и проникают только во вторичные лимфоидные органы и различные ткани, но из-за биопотенции и иммунологической функции моноциты являются мишенями CMV, тем самым избегая и манипулируя иммунными ответами. Увеличение числа моноцитов может быть (помимо повышенного моноцитопоэза) результатом периода полувыведения более 3 дней и мобилизации периферического пула или сниженного рекрутирования в тканевые макрофаги.
Для ранней диагностики важно выявить снижение количества моноцитов, связанное с цитомегаловирусом (CMV), поскольку некоторые вирусные инфекции, например, такие как вирус Эпштейна-Барр, вызывают, напротив , моноцитоз ( и в том , и в другом случае отмечается лимфоцитоз, но в последнем случае он более выражен).
Лимфоциты
Большинство людей инфицировано CMV, причем, после заражения эта вирусная DNA остается в организме на всю оставшуюся жизнь. CMV редко вызывает тяжелое заболевание благодаря Т-клеткам, которые сдерживают вирус, предотвращая его репликацию.
Цитомегаловирусная (СMV) инфекция оказывает серьезное влияние на пул Т-лимфоцитов, что связано со старением иммунной системы. Влияние на пул Т-клеток интерпретировалось как влияние CMV на неспецифические в отношении CMV Т-клетки. Тем не менее, остается неясным, можно ли просто объяснить эффект CMV наличием больших, иммунодоминантных, CMV-специфических популяций CD8 + Т-клеток памяти. Повышенная экспрессия маркеров поздней стадии дифференцировки CD8 + T-клетками CMV + по сравнению с CMV- людьми не объясняется исключительно наличием больших иммунодоминантных CMV-специфических популяций CD8 + T-клеток. СMV индуцирует исключительно большое количество Т-клеток, но обычно не более 1% Т-клеток распознают определенный вирус, для CMV это может достигать 50%, поэтому CMV используется в вакцинах для индукции большого числа Т-клеток к другим вирусам или бактериям. Cчитается, что CMV приводит к более быстрому старению иммунной системы . CMV-инфекция может также поражать Т-клетки, специфичные для других вирусов. Т-клетки, специфичные для CMV, живут столько же, сколько Т-клетки, специфичные для других вирусов. Эти замечания важны для нашего понимания последствий CMV-инфекции и для разработки вакцин на основе CMV (van den Berg S., et.al., 2021).
Клеточно-опосредованный иммунитет, специфичный к CMV играет важную роль в контроле репликации CMV. Следовательно, мониторинг CMV-специфического Т-клеточного ответа можно использовать для прогнозирования лиц с повышенным риском заболевания CMV.
Врачи должны знать о возможности сопутствующей CMV-инфекции при аутоиммунных заболеваниях , например, при лечении пациентов с острым обострением язвенного колита, не отвечающих на традиционное лечение (Kalappurayil N., et.al., 2017).
Рецидивирующее цитомегаловирусное заболевание у реципиентов паренхиматозных органов часто возникает, несмотря на эффективную противовирусную терапию. B. Gardiner et.al., ( 2018) показали, что у пациентов с лимфопенией до трансплантации печени более вероятно развитие посттрансплантационных инфекционных осложнений, в том числе CMV.
Тромбоциты
При СMV -инфекции тромбоциты взаимодействуют с нейтрофилами, моноцитами и дендритными клетками, что указывает на взаимосвязь тромбоцитов с иммунной системой при заражении CMV ( Koupenova M., et.al., 2018). PLT ниже в группе инфицированных СMV детей, чем у здоровых.
Комбинированные показатели
Врожденная цитомегаловирусная инфекция представляет собой проблему общественного здравоохранения, которая может привести к тяжелым долгосрочным последствиям. Кроме того, до 85-90% CMV -инфекции клинически не проявляются и не могут быть идентифицированы в неонатальном периоде, хотя примерно у 10-15% разовьется поздняя потеря слуха и другие нарушения развития.
C. Zhan et.al. ( 2022) обнаружили, что N, NLR и PLR были значительно ниже у детей с CMV-инфекцией, чем у пациентов без нее, в то время как у пациентов с CMV-инфекцией наблюдалось более высокое WBC и L. Лучшими прогнозируемыми значениями CMV-инфекции, основанными на площади под кривой (AUC), были NLR и PLR с оптимальным пороговым значением 0,28 и 65,36. Оценка NLR-PLR для прогнозирования CMV -инфекции дала в этом исследовании более высокие значения AUC, чем только NLR или PLR. Авторы сделали вывод о том, что NLR в сочетании с PLR потенциально полезен в качестве предиктора CMV-инфекции у детей младше 3 месяцев.
Цитомегаловирусная инфекция, как причина возникновения и рецидивов шизофрении
Среди больных шизофренией положительная реакция на антитела к CMV была значительно связана с меньшей общей площадью поверхности коры мозга. Апостериорный анализ среди пациентов показал, что более высокие концентрации антител к CMV также были значительно связаны с меньшей общей площадью поверхности , и что положительный результат на антитела к CMV был значительно обратно связан с 14 левыми и 16 правыми регионарными участками поверхности коры мозга, главным образом в лобных и височных долях. CMV-инфекция не была связана с общей средней толщиной коры.
Латентная CMV-инфекция может осложняться периодическими реактивациями. У людей с ослабленным иммунитетом реактивация CMV обычно приводит к явному заболеванию, но есть доказательства того, что частые реактивации также происходят у иммунокомпетентных хозяев, обычно бессимптомны и могут быть связаны kbim с обострением хронического заболевания, в частности, шизофрении. Установлено, что кроветворные клеточные линии являются основными местами латентного периода CMV – инфекции, при этом нервные стволовые клетки являются основными участками латентного периода CMV в головном мозге.
Исследования врожденной СMV -инфекции, а также инфицирования лиц с иммунодефицитом выявили значительное поражение коры головного мозга. В частности, врожденная CMV-инфекция была связана с аберрациями МРТ, включая пороки развития коры и увеличение желудочков, а также нарушения белого вещества и гиппокампа. В невропатологическом исследовании головного мозга плода человека, инфицированного CMV, у большинства из них были широко распространенные аномалии коры, микроцефалия или аберрации гиппокампа. Исследователями была предложена гипотеза, что такое поражение коры присутствует даже при латентной форме CMV-инфекции среди иммунокомпетентных взрослых. Эта гипотеза основана на (а) кажущемся нейротропизме CMV и корковых аберрациях, связанных с CMV, когда мозг человека инфицирован внутриутробно или в контексте иммунодефицита и (б) звучащей хронической вирусной латентности у иммунокомпетентных лиц, инфицированных CMV. с непрерывной экспрессией белков и некодирующих РНК, а также повторяющимися событиями реактивации.
Объем коры является продуктом двух компонентов, площади поверхности коры (SA) и толщины коры (CT) с различными вариантами развития. Предполагают, что положительная реакция на циркулирующий иммуноглобулин G (IgG) CMV, показывающая предшествующую инфекцию CMV и текущую латентность, связана с меньшим SA или истончением коры.
О нарушениях иммунной системы неоднократно сообщалось при шизофрении , также считается , что это может привести к менее эффективному контролю CMV. Гиперпроницаемость гематоэнцефалического барьера (ВВВ) и воспалительная среда также связаны с шизофренией. Следует отметить, что дефицит BBB облегчает проникновение CMV в мозг, в то время как воспаление ускоряет скорость реактивации CMV. Отметим, что женская иммунная система может более эффективно контролировать латентный CMV у здоровых взрослых.
Интересно отметить, что данные ряда исследований свидетельствуют о том, что повышенный долгосрочный ответ антител на CMV и сниженный долгосрочный ответ антител на T gondii связаны с биполярным расстройством и субфенотипами биполярного типа I, поздним началом заболевания и маниакальным психозом в анамнезе. В отличие от одних исследований, которые выявили увеличение титров IgG к T gondii у пациентов с биполярным расстройством, недавно начавшимся психозом, шизофренией и родственными расстройствами, попытками самоубийства , другие авторы наблюдали не увеличение титров IgG, а снижение (т.е. менее серопозитивные) по сравнению с контрольной группой.
Было показано, что экспрессия белка CMV немедленно-раннего препятствует пролиферации и регенеративной способности нейрональных клеток-предшественников in vitro и индуцирует нефункциональные незрелые нейроны во время развития мозга in vivo/
Кроме того, в настоящее время проводятся клинические испытания для изучения эффективности лечения шизофрении моноклональными антителами.
Цитомегаловирусная инфекция и биполярной аффективное расстройство
. Трансляционная работа, возможно, подчеркивающая связь этих аномалий развития нервной системы, включает серопозитивность CMV и сероинтенсивность, связанную с меньшим объемом правого гиппокампа при биполярном расстройстве ; кумулятивное воздействие вируса простого герпеса типов 1 и 2, CMV и T gondii , связанное с нейрокогнитивными нарушениями; более короткие теломеры у пациентов с биполярным расстройством связаны с более высокими титрами CMV IgG; и повышенные титры ДНК вируса герпеса-6 человека у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с контрольной группой с концентрацией вируса в клетках Пуркинье или гамкергических (гамма-аминомасляная кислота) нейронах мозжечка. Эти трансляционные данные показывают ассоциации, а не причину и следствие или специфический патологический механистический вклад вируса в нейроанатомический или нейрокогнитивный дефицит.
Лечение цитомегаловирусной инфекции и профилактика ее рецидивов
В качестве мишени лечения летермовир представляет собой ингибитор вирусной терминазы, недавно одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для профилактики CMV среди пациентов с серопозитивными аллогенными трансплантатами гемопоэтических стволовых клеток. Менее известно, что и литий, и вальпроат натрия обладают противовирусными и анти- T gondii свойствами.
Добавить комментарий