Введение
Читатель моего Блога и моих статей с сотрудниками нашей клиники ( ООО "Психическое расстройство ) , опубликованных в отечественных и международных журналах, вероятно, знает , что нейровирусной инфекции и вирусу Эпштейн - Барр мы придаем большое значение в этиопатогенезе шизофрении. Кроме того, в Нейропсихиатрической ассоциации , которую я возгавляю; под руководством профессора В. А. Орловой активно работает секция нейроинфекции в нейропсихиатрии . Эта заметка , как раз и посвящена некоторым аспектам вируса Эпштейн - Барр ( EBV) и лабораторной диагностике инфекционного мононуклеоза, который , как и его последствия, к сожалению , часто просматриваемых врачами общей практики . Еще одна тема , котрой я интересуюсь уже более трех лет , касается роли общего анализа крови в биологии и медицине, поэтому и в этой статье уделено внимание этому простому и дешевому анализу в связи инфекционным мононуклеозом. Полагаю, что это также позволит легко выявить вирус Эпштейн - Барр, обеспечить раннюю диагностику не только инфекционного мононуклеоза и его осложнений , но также мониторировать течение и эффективность терапии этого заболевания.
Вирус Эпштейн - Барр и шизофрения
Известно, что у больных шизофренией повышен уровень антител к некоторым, но не ко всем белкам EBV, что указывает на аномальный ответ на инфекцию EBV. Этот аберрантный ответ может способствовать иммунопатологии шизофрении и связанных с ней расстройств. Стоит особенно отметить, что EBV считается лимфотропным вирусом, вызывающим латентные инфекции с иммуномодулирующим эффектом. После острой инфекции вирус сохраняется в В- и Т-лимфоцитах, моноцитах и эпителиальных клетках человека. Бессимптомное выделение вируса через слюну приводит к его дальнейшей передаче. EBV может установить латентность во многих участках тела, включая головной мозг, где реактивация может быть связана с энцефалитом и специфическими для мозга иммунными реакциями.
Иммунный ответ на инфекцию EBV
Иммунный ответ на инфекцию EBV можно контролировать путем измерения уровней антител, направленных против антигенов, полученных из вирионов, а также специфических белков EBV. Обычно определяемые анти-EBV-антитела включают: анти-ранний антиген (ЕА), который возникает на ранних стадиях инфекции и снижается через 3–6 месяцев; вирусное капсидное антитело (VCA), которое также возникает на ранней стадии инфекции, но сохраняется в течение длительного периода времени; анти-EB ядерный антиген (EBV NA или EBNA), который не возникает до поздних стадий инфекции, но сохраняется в течение продолжительных периодов времени. Реакцию на дополнительные белки EBV можно измерить с помощью методов вестерн-блоттинга для дальнейшего определения иммунного ответа на инфекцию.
Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания
Вирус Эпштейна-Барр (EBV), носительство которого выявляется у более 95% населения во всем мире, представляет собой вирус герпеса человека γ-1. Этот вирус , как известно, обладает онкогенным потенциалом, способствующим развитию лимфопролиферативных заболеваний В – лимфоцитов и карциномы носоглотки. Этот вирус является не только причиной ряда лимфоидных и эпителиальных злокачественных новообразований, но также и аутоиммунных заболеваний (Salvetti M., et.al., 2009). Инфекции EBV связаны с рядом аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, системную волчанку, аутоиммунный энцефалит и фибромиалгию. Во многих случаях иммунный ответ на EBV у лиц с этими нарушениями является аберрантным и отличается от иммунного ответа, наблюдаемого у здоровых людей, с точки зрения ответа на антигены EA, VCA и EBNA. Многие люди EBV-ассоциированными расстройствами имеют психические симптомы в течение болезни. Например, сообщается, что при системной волчанке когнитивная дисфункция возникает более чем у 80% пациентов, а психоз — у более чем 20%. Лица с рассеянным склерозом также имеют относительно высокие показатели когнитивных нарушений и психопатологических симптомов, включая психоз.
Исследователи обнаружили, что у лиц с шизофренией повышен уровень антител IgG к вирионам EBV. Различия не зависели от демографических переменных, которые, как известно, влияют на воздействие EBV, таких как возраст, пол, раса и социально-экономический статус, измеряемый уровнем образования матери. Эти исследования показали, что у людей с шизофренией был аберрантный иммунный ответ на EBV в виде повышенных уровней антител к EBV VCA, но не к EBNA-1. Вполне вероятно, что большинство большинство больных шизофренией перенесли первичную инфекцию EBV в какой-то момент в прошлом, о чем свидетельствует наличие низких уровней антител к раннему антигену EBV (EA). Антитела к другим герпесвирусам, включая HSV-1, HSV-2, CMV, VZV и HHV-6, не были значительно повышены в той же популяции людей с шизофренией. Как отмечалось выше, у здоровых людей обычно вырабатываются и поддерживаются примерно одинаковые уровни антител как к белкам VCA, так и к белкам EBNA после разрешения острой инфекции. Таким образом, обнаружение повышенных уровней антител VCA, но не антител EBNA-1 у лиц с шизофренией, отражает аномальный иммунный ответ на инфекцию EBV. Аберрантные реакции на EBV были описаны при ряде заболеваний, связанных с EBV, включая аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз и системная волчанка, а также неопластические состояния, такие как карцинома носоглотки.
Повышенные уровни антител к вириону EBV и белкам VCA не были связаны с когнитивным функционированием или оценкой симптомов, но были связаны с повышенной распространенностью синдрома дефицита. Антитела к вириону EBV также были значительно повышены у людей, которые получали вальпроат, стабилизирующий настроение. Этот вывод, который следует проверить на более крупных выборках, представляет интерес в свете иммуномодулирующих эффектов этого препарата, которые, вероятно, связаны с его влиянием на деацетилирование гистонов. Вальпроат также использовался для лечения опухолей, связанных с EBV, благодаря его способности модулировать экспрессию гена EBV. Повышение уровня антител к EBV также незначительно ассоциировалось с увеличением распространенности курения сигарет.
Паттерн реактивности к белкам EBV у больных шизофренией был дополнительно проанализирован путем проведения вестерн-блоттинга, направленного на антитела IgG, направленные на 12 белков EBV. Эти анализы подтвердили значительную реактивность к белкам VCA и другим белкам EBV, а также отсутствие реактивности к EBNA-1. Интерес представляет значительное увеличение реактивности на p27 у лиц с шизофренией по сравнению с контрольной группой (вирусный штамм, используемый для производства полосок для блоттинга, представляет собой P3HR1). Хотя еще не подтверждена идентичность этого белка массой 27 кДа, присутствующего на полосках блотов, вполне вероятно, что этот p27 представляет собой укороченную форму лидерного белка EBNA, о которой Garibal et al. писал , что он продуцируется штаммом P3HR1 EBV, но не преобладающими штаммами дикого типа, что позволяет предположить, что люди, страдающие шизофренией, могли подвергаться дифференциальному воздействию варианта EBV с мутацией, сходной с этим штаммом.
Как будет сказано ниже, первичная инфекция EBV обычно возникает в подростковом возрасте после передачи вируса при оральном контакте. Инфекция у подростков часто проявляется синдромом лихорадки, фарингита, лимфаденопатии и спленомегалии, обычно именуемым инфекционным мононуклеозом. Большинство случаев инфекционного мононуклеоза самокупируются и сопровождаются повышением уровня антител к белкам VCA и EBNA. Сроки первичной EBV-инфекции представляют интерес с точки зрения первых проявлений шизофрении, которые также часто возникают в подростковом возрасте. В этой связи следует отметить, что Khandaker et al. обнаружили, что предыдущее воздействие EBV, измеренное с помощью антител VCA, было связано с последующими психотическими переживаниями в подростковом возрасте.
Источник антигена EBV в иммунологическом тесте важен для оценки связи между воздействием EBV и диагнозом шизофрении. Причины измененных уровней антител к белкам EBV и специфическим белкам EBV точно не известны. Возможные механизмы этой ассоциации включают механизмы, связанные с вирусом и реакцией хозяина. Что касается вируса, дифференциальный ответ на инфекцию может быть связан с изменением времени первичного воздействия EBV, геномным составом и патогенностью заражающего EBV, а также возможным повторным воздействием различных штаммов EBV.
Измененный иммунный ответ на инфекцию EBV также может быть основан на факторах хозяина, таких как генетика или другие факторы окружающей среды. Исследователи обнаружили аддитивный эффект повышенного уровня антител к EBV и повышенного генетического риска с комбинированным отношением шансов 8,86 для лиц со значениями ≥75-го процентиля обоих показателей. Однако не было выявлено статистически значимого ассоциативного взаимодействия между уровнями антител к вирионам EBV и показателями полигенного риска, что позволяет предположить, что риски, связанные с генетической предрасположенностью и повышенными уровнями антител к вирионам EBV, являются независимыми. Что касается других факторов окружающей среды, следует отметить, что исследователи обнаружили связь между уровнями антител к белкам вириона EBV и курением сигарет у больных шизофренией. Взаимодействие между воздействием EBV и курением сигарет также было отмечено при других связанных с EBV расстройствах, таких как рассеянный склероз, возможно, на основе многих иммуномодулирующих эффектов курения сигарет.
Нейробиологические механизмы, с помощью которых повышенные уровни антител к вириону EBV могут быть связаны с шизофренией, полностью не известны. Один из возможных сценариев заключается в том, что люди с аберрантным иммунным ответом на EBV ранее подвергались репликации EBV в центральной нервной системе. Эта возможность согласуется с сообщениями о психозах у лиц, перенесших энцефалит EBV, и обнаружением повышенных уровней антител EBV VCA в спинномозговой жидкости некоторых лиц с психическими расстройствами. Также возможно, что симптомы ibpjahtybb связаны с нейровоспалительными эффектами на мозг, включая изменения во взаимодействии нейротрансмиттерных рецепторов, как это было обнаружено при ряде аутоиммунных заболеваний, поражающих мозг.
Несмотря на то, что EBV инфицирует около 95% человеческой популяции,у большинства иммунокомпетентных лиц EBV сохраняется в скрытой форме и не вызывает какого-либо значительного заболевания. Основным резервуаром скрытой инфекции EBV в организме являются "лимфоциты памяти" В, но механизмы распространения от клеток в кровеносном сосуде к эпителию слизистой оболочки не известны. Кроме того, эпителий носоглотки может поддерживать как латентную, так и литическую репликацию EBV, при этом литическая репликация EBV и межклеточное распространение вирионов ограничиваются исключительно терминально дифференцированным слоем spinosum и granulosum (stratum spinosum и granulosum) .
EBV обычно инфицирует В-клетки в лимфоидной ткани ротоглотки, а затем вызывает стойкую инфекцию в циркулирующих В-клетках памяти.
Инфекционный мононуклеоз (IМ) является типичной формой первичной EBV-инфекции и обычно поражает детей, подростков и молодых взрослых пациентов. Клинически он характеризуется лихорадкой, фарингитом, лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Местная или генерализованная сыпь обычно возникает в начале или в конце заболевания и сохраняется в течение 1–6 дней.
Таким образом, IM следует подозревать у пациентов в возрасте от 10 до 30 лет, которые страдают от болей в горле и выраженной усталости, небных петехий, выраженной аденопатии, особенно, шейной, ушной аденопатии или паховой.
Высокое содержание вируса EBV в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) может свидетельствовать о широком спектре заболеваний, от бессимптомной инфекции до рака со смертельным исходом. К осложнениям EBV инфекции относят : гемолитическую анемию, нейтропению и тромбоцитопению.
EBV также может вызывать гемофагоцитарное заболевание, которое попеременно упоминается в литературе как EBV-ассоциированный гемофагоцитарный синдром или EBV-ассоциированный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH). Заболевание характеризуется лихорадкой, спленомегалией и цитопенией, хотя ключевыми лабораторными признаками являются высокие уровни ферритина и растворимого CD25 ( Jordan et al. 2011; Janka 2012 ).
Симптоматическое лечение, включает анальгетики, жаропонижающие средства и отдых. Постельный режим не должен соблюдаться, а уровень энергии пациента определяет его активность. Кортикостероиды, ацикловир и антигистаминные препараты не рекомендуются для обычного лечения инфекционного мононуклеоза, хотя кортикостероиды могут помочь пациентам с респираторными проблемами или тяжелым отеком гортани. Пациенты с инфекционным мононуклеозом должны быть выведены из контактных видов спорта в течение не менее четырех недель после появления симптомов. Усталость, миалгия и потребность во сне могут сохраняться в течение нескольких месяцев после того, как острая инфекция прошла.
В клинике противовирусную терапию в основном применяют при IM у детей, осложненном нарушением функции печени. Необходимо раннее прогнозирование и вмешательство при нарушениях функции печени у детей. Биопсия печени у пациентов с IМ может объяснить причину повышения уровня трансферазы.
Общий анализ крови при инфекционном мононуклеозе
Эритроциты
На фоне инфекционного мононуклеоза часто выявляется анемия, характеризующаяся снижением RBC и HB
Лейкоциты
Моноциты и растворимые продукты, которые они выделяют, значительно усиливают индуцированную вирусом пролиферацию В-клеток, продукцию Ig и иммортализацию.
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) инфицирует В-клетки человека и заставляет их пролиферировать, продуцировать иммуноглобулин (Ig) и генерировать "бессмертные клеточные линии" в отсутствие Т-клеток и / или моноцитов. Интересно, что во многих случаях хронического активного EBV за пределами США, особенно в Японии, EBV поражает Т- или NK-клетки, а не свой обычный резервуар В-клеток.
Иммунная система позвоночных развивает и демонстрирует как врожденные, так и адаптивные реакции, которые вместе обеспечивают их хозяевам надежную защиту. Тем не менее, многие вирусы используют иммуносупрессию для сохранения и размножения в своем хозяине. Например, вирус простого герпеса 1 (HSV-1) отменяет противовирусную активность белка-хозяина, hZAP , а цитомегаловирус человека (CMV) подавляют противовирусный иммунный ответ, индуцируя экспрессию IL-10 в инфицированных CD4 + T-клетках человека. Кроме того, альфа-вирусы используют 3'-нетранслируемый регион (NTR) своего генома, чтобы уклониться от иммунной системы, ингибируя репликацию макрофагов (Mφ) и дендритных клеток (Dc).
Вирус Эпштейна-Барр (EBV) - это вирус герпеса, который поражает отдельных приматов, включая людей. EBV избегает иммунного надзора благодаря miRNA-управляемому ингибированию противовирусного ответа CD4 + T-клеток. EBV был обнаружен и изолирован от лимфомы Беркитта и признан причиной инфекционного мононуклеоза, B-клеточной лимфомы, NK / T-клеточной лимфомы, назофарингеальной карциномы (NPC) и ряда других расстройств. Во всем мире более 90% взрослых инфицированы EBV. Несмотря на то, что эта инфекция является относительно доброкачественной в нормальных условиях, она может вызывать рак у некоторых людей, и это связано с его иммуносупрессивной активностью. В некоторых В-клеточных лимфомах EBV-положительные случаи имеют худший прогноз, чем те, которые EBV-отрицательные. Кроме того, NPC и NK / T-клеточные лимфомы часто наблюдаются в Восточной Азии и имеют более плохой прогноз.
Во время инфекционного мононуклеоза, когда имеется очень большое количество циркулирующих CD8 Т-клеток, многие из этих клеток являются EBV-специфичными и направлены на литически экспрессированные белки с непосредственных ранних и ранних стадий литического цикла с особой склонностью к непосредственно ранним. Клетки, специфичные к некоторым поздним антигенам, имеют тенденцию появляться только после того, как пациент был инфицирован в течение некоторого времени, что было обнаружено путем создания клонов Т-клеток у пациентов с инфекционным мононуклеозом ( Abbott R., et al. 2013 ). Несмотря на то, что общее число CD4-лимфоцитов при инфекционном мононуклеозе заметно не увеличивается, существуют данные, подтверждающие концепцию того, что Т-лимфоциты CD4 активируются и помогают контролировать инфицированные В-лимфоциты. Используя тетрамеры главного комплекса гистосовместимости (MHC) II, было показано, что несколько литических антигенов распознаются Т-клетками CD4 во время острой инфекции и что эти клетки поддерживаются на низких уровнях в крови инфицированных EBV хозяев ( Long H., et al. 2013 ).
NK –клетки также становятся важными игроками при инфекционном мононуклеозе. Некоторые иммунодефициты, связанные с Т- и NK-клетками и/или путями их цитолиза, приводят к тяжелым последствиям, связанным с EBV (Menasche G., et al. 2005; Parvaneh N., et al. 2013).
Экзосомы, которые являются секретируемыми везикулами, происходят из EBV-трансформированных лимфобластоидных клеточных линий (LCL) и содержат кодируемые EBV miRNAs; эти миРНК индуцируют иммунорегуляторный фенотип при Mφ и усиливали онкогенез.
Представляет интерес влияние инфекции EBV на кроветворение, особенно на дифференцировку миелоидных клеток. Ткани-резидентные макрофаги имеют различное происхождение и потенциал для самообновления в определенных тканях, например, считается, что микроглия в мозге и макрофаги в печени, легких и эпидермисе дифференцируются от предшественников в желточном мешке и печени плода во время эмбрионального развития, соответственно. Напротив, макрофаги в кишечнике, дерме, сердце и поджелудочной железе происходят из моноцитов крови, которые дифференцируются в костном мозге (BM). В соответствии с увеличенным количеством Mφ в лимфомной ткани соотношение моноцитов периферической крови (hCD45 + , hCD14 +) увеличивается у EBV-инфицированных. Кроме того, гранулоцитарная клеточная популяция резко увеличивается в BM у EBV-инфицированных лиц.
Интересно, что увеличение количества гранулоцитов сопровождается более высоким числом незрелых предшественников в BM у EBV-инфицированных. Это увеличение иммунных предшественников коррелирует с повышенным уровнем человеческого GM-CSF - цитокина, который поддерживает развитие миелоида. Эти результаты отражаются в статусе пациентов-людей с нарушениями, связанными с EBV.
Незрелые миелоидные клетки с иммуносупрессивной функцией также упоминаются как «миелоидные клетки-супрессоры» (MDSC) и, как сообщается, поддерживают выживание опухолевых клеток в некоторых моделях опухолей. Исследователями было показано, что EBV обладает потенциалом вызывать аберрантный гранулопоэз.
Многие исследования показывают, что вирусная инфекция изменяет иммунитет хозяина. Иследователи продемонстрировали, что иммунный регулятор M φ обостряет злокачественный фенотип. Полученные данные свидетельствуют о том, что EBV вызывает комплексное изменение гемопоэза человека. Предполагается, что EBV поддерживает раннее, но не позднее созревание гранулоцитов.
Атипичный лимфоцитоз по меньшей мере на 20% плюс лимфоцитоз по меньшей мере на 50% полностью подтверждают диагноз, как и положительный тест на гетерофильные антитела. Ложноотрицательные результаты тестов на гетерофильные антитела относительно распространены на ранних стадиях инфекции. Пациенты с отрицательными результатами могут иметь другую инфекцию, такую как токсоплазмоз, стрептококковая инфекция, цитомегаловирусная инфекция или другая вирусная инфекция.
Тромбоциты
В исследование H. Han et.al. ( 2019) было включено 141 педиатрических пациентов с инфекционным мононуклеозом (IM) и 146 здоровых субъектов. WBC, L, AST, GGT, UA, TG, MPV и соотношение MPV / PLT у пациентов были значительно выше по сравнению с контрольной группой, тогда как RBC, HB, мочевина, TC, PLT и PDW были значительно ниже у этих пациентов.
IМ часто проявляется гепатоспленомегалией, а увеличение селезенки сильно коррелирует с количеством тромбоцитов (PLT) в периферической крови. Поражение печени также часто встречается у пациентов с IМ, причем, многочисленные исследования показали, что повышение уровня аланинаминотрансферазы (АLТ), аспартатаминотрансферазы (АSТ) и γ-глутамилтрансферазы (GGТ) встречается даже чаще, чем повышение уровня билирубина.
Регрессионный анализ с пошаговой корректировкой показал, что PLT и MPV/PLT были значительно связаны с инфекционным мононуклеозом. Кроме того, индекс MPV/PLT положительно коррелировал с ALT, AST, GGT, UA и TC. При анализе рабочих характеристик чувствительность 83,7% и специфичность 76,0% в отношении прогнозирования IM у детей с использованием отношения MPV/PLT были достигнуты при пороговом значении MPV/PLT(%)=3,42. Таким образом, соотношение MPV/PLT может быть новым диагностическим показателем педиатрического IM и косвенно предсказывать повреждение функции печени (Han X., et.al., 2019). Интересно отметить , что больный IM имеет более высокий MPV и более низкий PDW , что редко наблюдается в медицине. Увеличение MPV и тромбоцитопения приводят к увеличению MPV/PLT; однако это обычно происходит через одну-три недели после вирусной инфекции.
Добавить комментарий