Нейрология и иммунология (точки пересечения)

Каким образом нервная и ммунная системы организма взаимодействуют между собой? Феномен условной иммуносупрессии? 

Для пациента

     Пациенты знакомые с моими методами диагностики и лечения психических расстройств , знают и о моем системном подходе , проявляющимся в детальной оценкой взаимосвязей нервной , иммунной и эндокринных систем организма наших пациентов . Попытка уйти от терапии психотропными препаратами , взгляд материалиста ( которым я, по большому счету, не являюсь , но принимаю его некоторые постулаты) на причины и механизмы возникновения психических расстройств , не как на "вселения дъявола" в человека , а как на конкретные структурно - функциональные нарушения мозга , вызванные конкретными факторами внешней среды - все это  и сформировало мой, по - своему , авторский стиль  работы с пациентами. Этот стиль не раз приводил меня к успешному лечению многих пациентов, от которых отказались врачи разных клиник, предпочитая назначения шаблонных нейролептиков и антидепрессантов по протоколам и стандартам вместо глубокого , вдумчивого и системного подхода к этим пациентам. В связи с вышесказанным, для меня особенно. интересны пересечения и параллели между нервной, иммунной и эндокринной системами организма, особенно, в контексте поиска мишеней для лечения. Эта заметка, как раз, и посвящена нейроиммунологии. 

Для врача 

   Из-за разделения дисциплин, которые сформировали академический ландшафт биологии и медицины в прошлом, физиологические системы долгое время изучались изолированно друг от друга. Особенно это касается иммунной системы. Вследствие своей связи с патологией и микробиологией иммунология как дисциплина во многом росла независимо от физиологии. Соответственно, иммунологам потребовалось много времени, чтобы принять концепцию, согласно которой иммунная система не саморегулируется, а функционирует в тесной связи с нервной системой. Эти ассоциации присутствуют на разных уровнях организации. На местном уровне имеются четкие доказательства продукции и использования иммунных факторов центральной нервной системой, а также продукции и использования нейроэндокринных медиаторов иммунной системой. Взаимодействия ближнего действия между иммунными клетками и окончаниями периферических нервов, иннервирующими иммунные органы, позволяют иммунной системе рекрутировать местные нейронные элементы для тонкой настройки иммунного ответа. И наоборот, иммунные клетки и медиаторы играют регулирующую роль в нервной системе и участвуют в элиминации и пластичности синапсов во время развития, а также в синаптической пластичности во взрослом возрасте. 

   На уровне всего организма дистанционные взаимодействия между иммунными клетками и центральной нервной системой позволяют иммунной системе вовлекать остальную часть тела в борьбу с инфекцией от патогенных микроорганизмов и позволяют нервной системе регулировать функционирование иммунной системы. Изменения в коммуникационных путях между иммунной системой и нервной системой могут объяснить многие патологические состояния, которые первоначально были связаны со строгой дисфункцией органов. Это относится, в частности, к психическим расстройствам и некоторым иммуноопосредованным заболеваниям.  Стоит отметить важность нашего понимания этого баланса между отдаленными  и близкими взаимодействиями между иммунной системой и центральной нервной системой , которые развивалось с течением времени, начиная с первых демонстраций иммунного влияния на функции мозга.  Также интересна и взаимодополняемость этих двух способов коммуникации. Можно найти множество примеров, которые  иллюстрируют, как дисфункция этих коммуникативных путей приводит к тому, что раньше в психиатрии и иммунологии считалось строго органной патологией. Это относится, в частности, к психическим расстройствам и некоторым иммуноопосредованным заболеваниям. 

    Наше понимание физиологии во многом улучшилось благодаря достижениям молекулярной биологии, которые послужили источником бурного развития генетики и омических методов. То, что несколько десятилетий назад было редкостью при изучении экспрессии и функции данной молекулы в другой физиологической системе, отличной от той, в которой она была впервые идентифицирована, теперь стало нормой. Коммуникационные сигналы и сигнальные пути обычно изучаются в разных физиологических системах с использованием одних и тех же инструментов. Так обстоит дело, например, с пуринергической передачей сигналов, которую иммунологи исследуют на предмет ее роли в функции и пластичности макрофагов , а нейробиологи- на предмет ее регуляторной активности в отношении синаптической пластичности. Стирание границ между дисциплинами, вероятно, является главным результатом этой волны исследований. Однако эта ситуация еще относительно новая, и переход к ней был очень медленным.

   То, что изначально представляло интерес лишь для немногих практиков психосоматической медицины -  влияние личностных факторов и эмоциональных состояний на чувствительность к болезни или, в более общем плане, взаимосвязь между разумом, телом и окружающей средой в состоянии здоровья и болезни — стало предметом научных исследований. В 50-х годах прошлого века , психосоматику  "принесли в лабораторию", однако, к сожалению. на первых порах лишь для того, чтобы подвергнуть редукционистскому подходу.  В то время еще тогда, , когда заядлым патологоанатомам было трудно признать единство нервной и иммунной систем организма , было обнаружено, что "биоповеденческие" факторы в форме воздействия четко определенных стрессоров влияют на инициирование и прогрессирование различных инфекционных и неинфекционных заболеваний в животных моделях патологии. Как только стало возможным оценивать иммунные функции рутинным способом с использованием методов, заимствованных из клинической иммунологии, эти влияния были приписаны модуляции иммунных ответов путем активации путей стресса. Преобладающими путями стресса, которые были тогда исследованы, были гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) ось, активация которой приводит к высвобождению кортизола или кортикостерона (в зависимости от вида), и симпатическая нервная система. 

   Изучение психологической модуляции иммунитета, первоначально проводившееся в Институте Пастера в Париже в 20-х годах ХХ века с использованием условных стимулов Павлова , было возобновлено в 70-х годах Адером и Коэном , которые заново открыли феномен условной иммуносупрессии. Работая в Медицинском центре Университета Рочестера, они показали, что можно усилить иммуносупрессивное действие циклофосфамида, дав крысам вкус раствора сахарина, предварительно сопряженный с воздействием ядовитых побочных эффектов циклофосфамида. Это были ключевые эксперименты, которые косвенно выявили существование сложной сети двунаправленных коммуникаций между центральной нервной и иммунной системами. Такие коммуникационные пути предполагались ранее, но еще не были продемонстрированы. Поэтому они не поддавались механистическому анализу. Область исследований, изучающая основные аспекты нервно-иммунных взаимодействий, по-разному обозначалась как нейроиммуномодуляция, нейроиммуноэндокринология или психонейроиммунология, в зависимости от того, какая научная дисциплина преобладала в то время. Однако эта новая волна междисциплинарных исследований набрала обороты в научном сообществе в целом только тогда, когда были выяснены пути связи между нервной системой и иммунной системой.  В несогласованных усилиях нейроанатомы продемонстрировали существование симпатической иннервации первичных и вторичных лимфоидных органов , нейроэндокринологи описали экспрессию и функцию нейроэндокринных рецепторов на иммунных клетках , а клеточные биологи показали, что активированные иммуноциты экспрессируют и высвобождают молекулярные факторы, ранее идентифицированные в нейроэндокринной системе, такие как адренокортикотропин, который процессируется из проопиомеланокортина в лимфоцитах таким же образом, как и в передней доле гипофиза. Акцент на коммуникационных путях между мозгом и иммунитетом, а не между иммунитетом и мозгом, был в основном связан с активным участием нейроэндокринологов в этой области и с прогрессом, достигнутым в выяснении химической природы и рецепторных механизмов большинства нейроэндокринных факторов. 

Для исследователя

       Беседовский и соавт. (1977) предположили, что существует коммуникативный путь между иммунитетом и мозгом. Элегантные исследования этих авторов   продемонстрировали активацию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и симпатической нервной системы во время пикового ответа антител у мышей, вакцинированных Т-клеточным антигеном, однако, для выяснения молекулярной природы этого пути связи потребовалось больше времени.Клонирование и рекомбинантная экспрессия цитокинов, аутокринных и паракринных факторов коммуникации между иммунными клетками, не происходили до начала 1980-х годов . О способности первого клонированного цитокина интерлейкина (IL)-1β активировать ось HPA и индуцировать некоторые физиологические изменения, наблюдаемые в мышиной модели ответа антител на бараньи эритроциты, сообщалось в 1986 г., вскоре после демонстрации пирогенного эффекта вследствие активности этого цитокина.  

       Как было представлено в Physiological Reviews , основные механизмы связи между нервной и иммунной системами включают : 1) иммунную продукцию и функцию нейроэндокринных пептидных гормонов , 2) эффекты нейроэндокринных гормонов на иммунную систему и 3) иннервацию лимфоидных органов симпатической нервной системой, а также 5)  регуляторные эффекты цитокинов на ось HPA.  Однако ,  удивитела и  взаимодополняемость между механизмами связи ближнего и дальнего действия между нервной и иммунной системами. 

    Первоначально предпочтение отдавалось изучению механизмов дальней связи, безусловно, из-за сильного преобладания нейроэндокринологии и нейроанатомии в зарождающейся области психонейроиммунологии. Считалось, что связь между нервной системой и иммунной системой осуществляется исключительно через циркулирующие гормоны, вырабатываемые нейроэндокринной системой (например, кортизол, а также гормон роста и пролактин), и через нейротрансмиттеры (например, адреналин и норадреналин), высвобождаемые вблизи иммунных клеток нервными окончаниями в первичных и вторичных лимфоидных органах. Однако открытие того, что иммунные клетки могут сами продуцировать и высвобождать нейроэндокринные факторы и нейромедиаторы, привело к смещению интереса от путей коммуникации дальнего действия к путям короткого действия.

  Точно так же связь иммунной системы с мозгом первоначально рассматривалась как вовлечение циркулирующих иммунных факторов, действующих косвенно на мозг посредством образования проникающих в мозг молекул (простагландинов) в областях мозга, где гематоэнцефалический барьер негерметичен, так называемые околожелудочковые органы. Таким образом, эндогенные пирогены воспринимались как ответственные за развитие лихорадочной реакции на инфекционные патогены. Нейробиологам потребовалось время, чтобы понять, что врожденные иммунные клетки мозга на самом деле продуцируют те же самые цитокины, что и те, которые изначально характеризовались как эндогенные пирогены, и что эти локально продуцируемые цитокины ответственны за различные компоненты ответа хозяина на инфекцию.

Иннервация лимфоидных органов 

       Имеется много анатомических и функциональных доказательств роли вегетативной нервной системы в регуляции иммунитета. Большинство нейроанатомических исследований иннервации лимфоидных органов было выполнено в 1970–1980-е годы. Они выявили наличие плотной симпатической иннервации всех лимфоидных органов. Симпатические нервы идут вместе с сосудами, но отделяются от них при входе в лимфоидные органы. Они заканчиваются в тесном контакте с паренхиматозными Т-лимфоцитами и плазматическими клетками, образуя так называемые «нейроэффекторные соединения». Нервные волокна, иннервирующие лимфоидные органы, содержат различные нейропептиды, локализованные или не локализованные с норадреналином, в том числе вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y, вещество Р, мет-энкефалин и нейротензин.