Гиппокамп имеет важное значение для нормального функционирования мозга, особенно, для кодирования и поиска мультимодальной сенсорной информации.
Нейропсихиатрические расстройства, такие как височная эпилепсия, амнезия и деменция, связаны со структурными и функциональными отклонениями в конкретных нейронов гиппокампа. В последнее время появились доказательства роли гиппокампа в патогенезе шизофрении. Представляет интерес клеточная и молекулярная основа меньшего объема гиппокампа при шизофрении. В отличие от нейродегенеративных расстройств, общее количество клеток гиппокампа не заметно снижается при шизофрении.
Два рецептора нейротрансмиттеров - рецепторы GABAA и AMPA / каината глутамата, как представляется, являются патологическими при шизофрении, тогда как изменения со стороны рецептора глутамата NMDA менее надежны для димагностики и лечения. Экспрессия нескольких генов, в том числе связанных с гамкергической системой, развитием мозга и синаптической функцией, снижается при шизофрении. Последние исследования числа клеток гиппокампа, экспрессии белка и регуляции генов указывают на аномалию архитектуры гиппокампа при шизофрении.
Вентромедиальная область височной доли содержит миндалину, область гиппокампа и поверхностные области коры, которые покрывают область гиппокампа и образуют парагиппокампальную извилину. Область гиппокампа может быть подразделена на три субрегиона: зубчатая извилина, аммонов рог (сornu Ammonis) и субикулум ( subiculum ). Некоторые авторы определяют область гиппокампа и тесно связанную с ней энторинальную кору, расположенную на передних участках парагиппокампальной извилины, как формирование гиппокампа.
Объем гиппокампа примерно на 5% меньше при шизофрении, что делает его одним из самых надежных и реплицированных результатов диагностики шизофрении, в частности, по данным нейровизуализации мозга. Значительное количество структурных исследований нейровизуализации при шизофрении была посвячщена изучению объем гиппокампа в начале и во время болезни. Такие исследования свидетельствуют о том, что гиппокамп меньше у пациентов с шизофренией уже на ранней стадии заболевания ( первый психотический эпизод). Это согласуется с гипотезой о том , что шизофрения не является дегенеративным процессом, который приводит к заметной потере клеток и последующим изменениям объема. Однако обнаружение медленной прогрессии объема гиппокампа в течение всего процесса болезни, выявленноен в некоторых , но не во всех исследованиях можно интерпретировать как свидетельство дегенеративного процесса болезни (например, стресса) или лечения шизофрении.
Исследования показали, что меньший объем гиппокампа предсказывает, будут ли дети подвержены риску развития шизофрении. Кроме того, взрослые родственники пациентов с шизофренией, у которых не развивается полноценная картина шизофрении (но могут проявляться более тонкие признаки психопатологии) также имеют меньший объем гиппокампа. Эти исследования подтверждают гипотезу о том, что меньший гиппокамп является эндофенотипом (т.е. аномалия мозга, связанная с генетическим фактором риска возникновения шизофрении).
На макроскопическом уровне анатомии гипокампа можно рассмотреть два важных вопроса. Во-первых, являются ли передняя и задняя части гиппокампа дифференциально затронуты при шизофрении? Некоторые исследователи использовали структурную МРТ для изучения этого вопроса. Учитывая различные афферентные и эфферентные связи и данные о функциональной сегрегации переднего и заднего гиппокампального образования , этот вывод может указывать на то, что некоторые, но не все функции гиппокампа нарушаются при шизофрении. Для надежного оценивания региональных объемов гиппокампа необходимы структурные МРТ с высоким разрешением, обеспечивающие 1 миллиметровый срез через гиппокамп..
Гиппокамп обрабатывает мультимодальную сенсорную информацию через цепь глутаматергических нейронов в зубчатой извилине, CA2 / 3, CA1 и субикулуме. Дефициты в каждом из этих узлов схемы гиппокампа могут приводить к совершенно различным образцам нейронной дисфункции. Исследователи сообщали о выборочном снижении объема гиппокампа в субикулуме, но этот вывод не был основан на идентификации подразделений гиппокампа, а скорее на картировании карт объема гиппокампа на ожидаемой карте нормального гиппокампа человека.
В гиппокампе человека существуют два типа нейронов: крупные, пирамидальные нейроны (основные клетки) и меньшие, непирамидальные нейроны ( второстепенные клетки). Эти два типа клеток имеют различную нейрохимическую активность: основные клетки - глутаматергические, а подавляющее большинство второстепенных клеток - гамкергические. Класс "GABAergic nonprincipal cells" ( гамкергические неосновные клетки) также упоминается как интернейроны гиппокампа. Гиппокампальные интеренейроны могут быть подразделены далее на основе их колокализации с белками, такими как кальций связывающие белки : парвальбумин (parvalbumin), калбиндин (calbindin) и калалретинин (calretinin). Эти подклассы гамкергических нейронов в гиппокампе человека распределены по-разному в разных частях гиппокампа и в их соответствующих трех слоях (страты,синусоидальные и слоистые радиусы / лакуносомы). Уменьшение объема гиппокампа может быть связано с потерей нейронов, что побудило нескольких исследователей оценить распределение, плотность и количество нейронов гиппокампа при шизофрении.
Большинство исследований нейронов гиппокампа основывались на анализе отдельных гиппокампа. Такие оценки могут не отражать истинную плотность или количество клеток гиппокампа. Кроме того, исследования плотности клеток уязвимы для «контрольной ловушки», т.е. невозможно знать истинное количество клеток в области мозга, для которых нет достоверной оценки общего объема в норме). Например, настоящая потеря нейронов гиппокампа может быть связана с обнаружением уменьшенной плотности нейронов (при отсутствии значительного изменения объема гиппокампа) или при обнаружении нормальной плотности (при установлении уменьшенного объема гиппокампа). Это затрудняет интерпретацию исследований плотности клеток, поскольку отрицательный вывод (нормальная плотность) может привести к неверному выводу о том, что общее число клеток не изменяется.
Большинство исследований клеток гиппокампа при шизофрении не сообщили о значительном изменении плотности клеток. Единственное исследование, в котором даны оценки общего количества клеток, обнаружило небольшое уменьшение объема (5% слева, 2% справа) и отсутствие изменений плотности нейронов, в результате чего были получены оценки общего количества клеток, которые не отличались между шизофренией и здоровым контролем. Уменьшение объема гиппокампа из-за изменений серого вещества (пирамидального клеточного слоя) или отделений белого вещества (слоистые и слоисто-радиальные / лакуносумные / молекулярные) гиппокампа. Также было обнаружено , что небольшое уменьшение объема гиппокампа было полностью обусловлено уменьшением объема белого вещества гиппокампа, что, возможно, указывает на потерю собственных или внешних гиппокампальных соединений. Это похоже на данные исследователей ,которые сообщили о снижении содержания белого вещества в парагиппокампальной извилине при шизофрении. Кроме того, возможно, подмножества нейронов гиппокампа избирательно влияют на шизофрению. Такой дефицит не может быть обнаружен при исследованиях общего количества клеток. Некоторые авторы сообщали о селективном снижении плотности непирамидальных клеток, но без изменения плотности пирамидальных клеток. Поскольку подавляющее большинство нейронов в гиппокампе являются пирамидальными клетками, выборочная потеря непирамидальных клеток может остаться незамеченной при исследовании общего числа нейронов. Исследования экспрессии белка и генетические исследования , которые позволяют нам исследовать подмножества нейронов гиппокампа, дают возможность проверить гипотезу о выборочной потере нейронов гиппокампа при шизофрении.
Метаболические и сигнальные функции нейронов касаются огромного количества белков. Некоторые белки выражены конститутивно, тогда как другие подвергаются модуляции, как правило, в ответ на экологические стимулы. Небольшое количество белков было визуализировано в срезах посмертной мозговой ткани для характеристики нейронов с использованием методов иммуногистохимии и связывания рецептора высокого разрешения. Каждая клетка гиппокампа также снабжена полным набором генетической информации в форме ДНК. Однако только фракция ДНК транскрибируется в мРНК, а еще меньшая фракция выражается конститутивно. Профиль экспрессии генов регулируется несколькими факторами, включая схему связности и количество и тип сенсорной информации, поступающей из коры. Некоторые исследователи изучили влияние долгосрочного лечения антипсихотическими препаратами на экспрессию белка и гена в мозге шизофреника с использованием статистических методов .
Первоначальные исследования системы GABA гиппокампа при шизофрении сосредоточены на мишенях гамкергических нейронов, т. е. гамкэргических рецепторов. Эти исследования выявили региональную специфическую регуляцию связывания GABA (А) рецепторов в секторах СА2-4, но не СА1. Это может указывать на компенсаторную регуляцию гамкергических рецепторов (А) в нейронах в ответ на снижение гамкергического входа. Отметим, что большинство гамкергических рецепторов в гиппокампе человека выражены в глутаматергических основных клетках, но значительная доля также выражена на интернейронах. Значительное увеличение рецептора GABA (А) в СА2 / 3 было обнаружено на интернейронах, что указывает на снижение гамкергической регуляции других интернейронов. В отличие от регуляции рецепторов GABA (А) исследование бензодиазепинового рецептора (расположенного на одном и том же рецепторном комплексе GABA (А) / BZD) выявило минимальные изменения гиппокампа при шизофрении. Это согласуется с дифференциальной регуляцией двух субъединиц рецепторного комплекса, ответственных за GABA и BZD-связывание соответственно.
Активирующими ферментами гамкергических нейронов являются две изоформы декарбоксилазы глутаминовой кислоты, GAD65 и GAD67, т. е. ферменты, которые синтезируют GABA. Некоторые исследователи оценивали уровень экспрессии белка и гена GAD65 и GAD67 в гиппокампе при шизофрении. Одно исследование иммунореактивных терминалов GAD65 в гиппокампе показало отсутствие измененной регуляции шизофрении, но значительная положительная корреляция иммунореактивности GAD65 была отмечена с дозой антипсихотических препаратов. Это свидетельствует о том, что экспрессия белка GAD65 регулируется антипсихотическими препаратами. Исследования показали значительное снижение экспрессии мРНК GAD65 (и в меньшей степени GAD67) при биполярном аффективном расстройстве и менее значительных изменениях при шизофрении. Изменения были наиболее выраженными в секторах CA2 / 3 и CA4. Это контрастирует с исследованиями экспрессии мРНК кортикальной GAD при шизофрении, которые в основном показали изменения экспрессии мРНК GAD67.
Антитела, связывающие кальций, паравальбумин, кальбиндин и кальретинин, экспрессируются в основном неперекрывающихся субпопуляциях интернейронов в гиппокампе человека, поэтому изучение этих белков позволяет сделать вывод о селективных изменениях гамкергической нейротрансмиссии при шизофрении. Послдение исследования гиппокампа показали значительно уменьшенную плотность парвальбумин-положительных нейронов во всех областях гиппокампа, тогда как плотность клеток, устойчивых к кальретинину, была нормальной. Это первое доказательство специфического дефицита подмножества интернейронов гиппокампа при шизофрении.
Подавляющее большинство нейронов гиппокампа являются глутаматергическими. Глутамат контролирует возбуждение нейронов и глии через активацию различных глутаматных рецепторов. Большинство исследований глутаматергических нейронов при шизофрении были сфокусированы на экспрессии этих рецепторных комплексов. Глутаматные рецепторы включают ионные каналы (ионотропные глутаматные рецепторы) и рецепторы, связанные с G-белком (метаботропные глутаматные рецепторы). Ионнотропные глутаматные рецепторы названы в честь их отличительных лигандов и классифицированы в NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат), AMPA-рецепторы (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота) и каинатные рецепторы. Экспрессия различных подтипов глутаматного рецептора изменяется в гиппокампе при шизофрении . В ряде исследований было показано, что субъединицы AMPA GluR1 и GluR2 снижены в гиппокампе и парагиппокампальной извилине. В согласии с этими данными лиганд, связывающийся с рецепторами AMPA, был снижен. Подтипы рецептора каината GluR6 и KA2 также были значительно снижены в гиппокампе больных шизофренией. Исследования плотности каинатных рецепторов, проведенные с радиоактивно меченым каинатом, продемонстрировали снижение этих рецепторов в гиппокампе.
Первоначальные исследования рецептора NMDA, которые были сосредоточены на сайте связывания PCP, расположенном внутри ионного канала, не обнаружили заметных изменений в гиппокампе при шизофрении . Недавнее исследование субъединиц NMR-рецепторов NR1, NR2A и NR2B обнаружило увеличение мРНК NR2B и уменьшение мРНК NR1 в гиппокампе при шизофрении. В совокупности эти исследования являются хорошим доказательством селективных изменений глутаматергических рецепторов в гиппокампе при шизофрении. В контексте морфометрических исследований, оценивающих число клеток при шизофрении, эти изменения, по-видимому, не указывают на потерю глутаматергических нейронов, а скорее функциональную адаптацию.
Анатомическая организация синапса имеет решающее значение для оптимальной передачи сигнала от пресинаптического к постсинаптическому нейрону. В нескольких исследованиях исследовалась экспрессия белков и генов, участвующих в построении функциональных синапсов при шизофрении. Наиболее часто изучаемыми белками являются синапсин и синаптофизин, которые участвуют в образовании синаптических везикул. Большинство исследований сообщили об уменьшенной генной и белковой экспрессии этих двух синаптических белков при шизофрении. Один интригующий вывод связан с исследованиями двух синаптических белков, комплексообразования I и комплекса II. В гиппокампе complexin I мРНК экспрессируется в основном в интернейронах, тогда как комплексная мРНК экспрессируется в основном в пирамидальных нейронах . При шизофрении комплексные мРНК снижены, но, тем более, это характерно для комплекса II. Кроме того, на уровне экспрессии белка только complexin II был уменьшен, что было интерпретировано как свидетельство преимущественного участия возбуждающих нейронов в медиальной височной доли при шизофрении. Комбинированный подход количественной нейроанатомии, протеомики и профилирования экспрессии генов может предоставить некоторые убедительные новые данные, чтобы лучше понять эти изменения синаптической организации в гиппокампе.
Мы рассмотрели три линии доказательств патологии гиппокампа при шизофрении: снижение объема гиппокампа, селективное снижение нейронов гиппокампа и снижение экспрессии белков и генов, связанных с гамкергическими нейронами, глутаматергическими нейронами и синаптической организацией. Преждевременно делать какие-либо выводы о клеточной патологии гиппокампа при шизофрении, но представляется справедливым сделать следующие утверждения:
- Гиппокамп меньше при шизофрении.
- Общее число нейронов гиппокампа не уменьшается до степени, наблюдаемой при болезни Альцгеймера или эпилепсии височной доли.
- Количество интернейронов, по-видимому, больше, чем количество основных клеток.
- Изменения гамкергической и глутаматергической нейротрансмиссии указывают на снижение активности гамкергических нейронов и снижение функции рецептора глутамата AMPA.
- Аномалии синаптических белков указывают на аномальную синаптическую функцию в гиппокампе
Гиппокамп получает высоко обрабатываемую мультимодальную сенсорную информацию через два входа от энторинальной коры (один прямой путь к CA1, другой через DG → CA2 / 3 → CA1), сравнивает два входа и отправляет информацию обратно в кору через энторинальную кору и лимбические структуры через прямые проекции. Эта уникальная схема соединений имеет решающее значение для памяти (совместно с ассоциативными кортексами) и влияет на регуляцию (в сочетании с гипоталамусом, таламусом, миндалины и передней коры головного мозга), обе эти функции нарушены у большинства пациентов с шизофренией. Однако неясно, какую роль гиппокамп играет в патогенезе когнитивных и аффективных изменений при шизофрении. Маловероятно, что гиппокамп - единственный или даже первичный очаг патологии при шизофрении. Имеются убедительные доказательства того, что все три региона, тесно связанные с гиппокампом ( энторинальная кора, мультимодальная ассоциативная кора и лимбическая система), являются аномальными при шизофрении. Например, нарушенная архитектура энторинальных нейронов коры может привести к аномальным проекциям гиппокампа. Кроме того, на проекции медиальной височной доли могут влиять первичные нарушения коры . Наконец, дисфункция гиппокампа может быть вызвана первичными изменениями в миндалине, коре головного мозга или таламусе. Только интегрированный подход к изучению более чем одной области мозга (как в исследованиях нейровизуализации, так и посмертные исследования ) сможет пролить свет на роль каждого из этих узлов широко распределенной цепи. Отклонения от структуры гиппокампа при шизофрении могут быть первичными для признаков шизофрении, или они могут быть вторичными вследствие процесса болезни, стресса, связанного с инвалидностью в течение жизни, или различными видами лечения шизофрении.
Добавить комментарий