Клинические и доклинические исследования показывают, что тревожно-депрессивные симптомы связаны с измененной нейропластичностью в корково-лимбических областях мозга. В частности, сообщается о различных ответах; атрофия нейронов и потеря синапсов в префронтальной коре и гиппокампе, а также гипертрофия нейронов и увеличение плотности синапсов в миндалевидном теле и прилежащем ядре. Более того, клинические исследования показывают, что многие симптомы тревоги и депрессии развиваются или усиливаются в своей выраженности после воздействия психосоциального стресса и стресса, связанного с окружающей средой. Действительно, несколько моделей стресса, включая повторяющиеся социальные поражения и хронический непредсказуемый стресс, резюмируют ключевые изменения нейропластичности, которые способствуют восприимчивости и развитию тревожного и депрессивного поведения. Совпадая с измененной нейропластичностью, повторяющееся стрессовое воздействие приводит к нарушению регуляции нейроиммунных систем, которые вызывают расстройства психического здоровья.
Микроглия
Микроглия — это резидентные в тканях макрофаги головного мозга, которые интегрируют вызванные стрессом нейроиммунные сигналы. После воздействия стресса микроглия подвергается динамическим изменениям морфологии и функции в корково-лимбических областях мозга, связанных с тревожными и депрессивными симптомами. Исследования показывают, что микроглия играет неотъемлемую роль в формировании нейронных ответов (т. е. активности) и синаптических элементов (т. е. дендритов и дендритных шипов), которые поддерживают адаптивное поведение и когнитивные процессы. Таким образом, связанные со стрессом изменения во взаимодействиях нейрон-микроглия могут играть важную роль в патогенеза психических расстройств.
Клинические исследования с использованием гистологического анализа показывают, что микроглия изменяет морфологию и функцию у людей с депрессией. Кроме того, клиническое исследование с помощью нейровизуализации показало, что у людей, переживающих большой депрессивный эпизод, наблюдается усиленная позитронно-эмиссионная топография (PET) маркировки транслокаторного белка (TSPO), предполагаемого маркера нейровоспаления и активации микроглии. Дальнейшие исследования с использованием анализа экспрессии генов на микрочипах демонстрируют усиление путей цитокинов и комплемента в префронтальной коре и гиппокампе посмертных образцов, полученных от людей с депрессией. Напротив, клинические отчеты по исследованию спинномозговой жидкости не показали изменений в иммунных маркерах у пациентов с депрессией , что позволяет предположить, что нейроиммунная дисрегуляция может представлять собой патогенетический механизм в подгруппе пациентов с депрессией. . Примечательно, что клинические данные показали, что у лиц с атипичной депрессией уровень воспалительных маркеров в кровотоке был выше по сравнению с контрольной группой и лицами с меланхолической депрессией.
Поскольку исследователи демонстрируют постоянно меняющуюся форму и функции микроглии, становится ясно, что морфологические характеристики могут отражать несколько фенотипов. Таким образом, микроглия, по-видимому, демонстрирует специализированные ответы, которые зависят от области мозга и диктуются моделью и продолжительностью стресса. Эти специфичные для области мозга фенотипы микроглии могут играть роль в дивергентной нейропластичности, наблюдаемой в корково-лимбических областях мозга после воздействия стресса.
Нейроны - микроглия
Сопутствующая дистрофия нейронов и активация микроглии связаны с реципрокными взаимодействиями нейронов и микроглии в нарушении поведения, и эти реакции могут не приводить непосредственно к нейровоспалению как таковому. Также важно отметить, что нейроиммунные изменения, вызванные стрессом, незначительны по сравнению с другими патологическими ситуациями. Эти нейроиммунные процессы, опосредованные микроглией, обычно не приводят к нейротоксичности, но могут способствовать дистрофии нейронов после стресса. В этом контексте связанные со стрессом функциональные изменения микроглии могут свидетельствовать об иммунном ответе, сходном с паравоспалением, а не «нейровоспаление».
Bзаимодействия нейрон-микроглия играют неотъемлемую роль в обеспечении гомеостаза в головном мозге, а также то, как нарушения во взаимодействиях нейрон-микроглия приводят к нарушению нейропластичности.
Нейроны , как регуляторы функции микроглии
Центральная нервная система млекопитающих развивает цепи взаимосвязанных нейронов, которые лежат в основе сложных функций, включая мышление и поведение . Несколько типов клеток, находящихся в головном мозге, способствуют развитию и поддержанию этой нейросхемы. Важным клеточным аналогом нейронов является микроглия, представляющая собой резидентные в головном мозге макрофаги, которые управляют гомеостатическими функциями и опосредуют иммунные реакции на патологические состояния. Микроглия распределена по всему мозгу, но, по-видимому, играет различную роль в определенных областях и развивает уникальные особенности, основанные на тканеспецифических молекулярных сигналах. Последние исследования показывают, что микроглия поддерживается в мозге за счет самообновления , предполагая, что эти долгоживущие макрофаги, обитающие в мозге, поддерживают долгосрочные взаимодействия с проксимальными нейронами. Взаимодействия нейрон-микроглия опосредуются растворимыми факторами, а также контактно-зависимыми механизмами , и взаимная связь необходима для адаптивной нейропластичности и поведения. Эти особенности делают микроглию критическим медиатором нейронной функции как в положительную, так и в отрицательную сторону.
СX3CR1 - CX3CL1
Нейроны регулируют функцию микроглии с помощью растворимых факторов, включая хемокины, цитокины и нейротрансмиттеры. Фракталкин, полученный из нейронов (CX3CL1 ), регулирует активацию микроглии посредством связывания с CX3CR1 , которым обогащена микроглия. CX3CL1 экспрессируется нейронами в двух формах (связанные с мембраной или расщепленные растворимые белки), которые могут передавать различные молекулярные сигналы. Показано, что путь CX 3 CL1–CX 3 CR1 имеет решающее значение для правильного развития нервной системы, а отсутствие этого пути значительно ухудшает связь мозга, что приводит к дефициту социального взаимодействия.
Трансформирующий фактор роста (TGF)-β и другие
Микроглия развивает уникальный фенотип, основанный на растворимых молекулярных сигналах, вероятно, происходящих от проксимальных нейронов. Например, трансформирующий фактор роста (TGF)-β способствует уникальному профилю транскрипции, который организует пути транскрипции в микроглии. Другие исследования показывают, что колониестимулирующий фактор (CSF)-1 и интерлейкин (IL)-34 сигнализируют микроглии через рецептор CSF1, чтобы регулировать их развитие и жизнеспособность. Действительно, микроглия не развивается у мышей, лишенных рецептора CSF1 , а недавняя работа показывает, что фармакологическая блокада рецептора CSF1 вызывает истощение микроглии в головном мозге. Эти исследования выдвигают на первый план некоторые из растворимых сигналов, происходящих от нейронов, которые формируют морфологию и функцию микроглии.
Нейромедиаторы и микроглия
Отличительный фенотип клеток микроглии позволяет им быстро реагировать на возмущения в их микроокружении наряду с отклонениями в гомеостазе и активности нейронов . Эти реакции частично опосредованы высвобождением нейронами нуклеотидов (например, UDP, АТP) и нейротрансмиттеров , например, глутамата, GABA и норадреналина (NE). В самом деле, острое высвобождение глутамата индуцирует хемотаксис микроглии и конвергенцию отростков микроглии к местам повышенной активности нейронов. Другие исследования показывают, что на морфологию микроглии и подвижность отростков влияют внеклеточный глутамат, GABA и NE.
Рецепторы P2Y12
Хемотаксические свойства АТФ, по-видимому, преимущественно опосредованы микроглиальной экспрессией рецептора P2Y12. Например, микроглия, лишенная рецепторов P2Y12, демонстрирует сходное наблюдение за региональным микроокружением; однако , подвижность микроглии нарушается во время реакции на повреждение, когда высвобождаются нуклеотиды. Подобные сообщения предполагают, что колебания в передаче сигналов кальция наряду с передачей сигналов АТФ через рецепторы P2Y12 также приводят к конвергенции процессов микроглии. Подобные сообщения предполагают, что колебания в передаче сигналов кальция наряду с передачей сигналов АТФ через рецепторы P2Y12 также приводят к конвергенции процессов микроглии. Подобные сообщения предполагают, что колебания в передаче сигналов кальция наряду с передачей сигналов АТФ через рецепторы P2Y12 также приводят к конвергенции процессов микроглии. Эти данные указывают на то, что нуклеотиды, высвобождаемые после активности нейронов, действуют как аттрактанты для процессов микроглии, и в отсутствие этих взаимодействий наблюдается нарушение регуляции нейропластичности.
Микроглия направляет и формирует нейронную функцию
Микроглия высвобождает растворимые факторы, включая цитокины и простагландины, которые взаимно влияют и модулируют функцию нейронов. Существуют важные первичные исследовательские отчеты и обзоры, в которых описывается, как цитокины и другие иммунные медиаторы, высвобождаемые микроглией, влияют на функцию нейронов и нейропластичность. Действительно, низкие уровни IL-1β необходимы для долгосрочного потенцирования, в то время как базовые уровни TNFα необходимы для надлежащего гомеостатического переноса рецепторов AMPA и GABA A , называемого синаптическим масштабированием. На основании этих исследований становится очевидным, что опосредованный микроглией синтез цитокинов и простагландинов может модулировать ответы нейронов при физиологических и патологических состояниях. Дальнейшие исследования показывают, что цитокины, полученные из микроглии, могут косвенно воздействовать на нейроны посредством глиотрансмиссии, опосредованной астроцитами . На основании этих исследований становится очевидным, что опосредованный микроглией синтез цитокинов и простагландинов может модулировать ответы нейронов при физиологических и патологических состояниях. Например, высвобождение TNFα активированной микроглией потенцирует высвобождение глутамата астроцитами, что может модулировать синаптическую пластичность и даже приводить к нейротоксичности. Кроме того, показано, что АТФ, высвобождаемый микроглией, индуцирует высвобождение глутамата астроцитами, тем самым быстро возбуждая проксимальные нейроны.
Недавние исследования также показали, что микроглия управляет нейрональной функцией посредством контактно-зависимых механизмов, включая поглощение синаптических и дендритных элементов. Основные исследования показали, что микроглия активно фагоцитирует синапсы во время развития нервной системы. Устранение синапсов во время развития нервной системы опосредуется факторами комплемента 3 и 1b, которые связывают синапсы с пониженной активностью, инициируя опосредованный микроглией фагоцитоз через рецептор комплемента 3 (CR3; CD11b). Другие формирующие исследования показали, что микроглия выполняет регулярную, но кратковременную «выборку синапсов», контактируя с синапсами во взрослом мозге. Следует отметить, что в естественных условиях визуализация показала, что микроглия собирала образцы проксимальных синапсов один раз в час и чаще привлекалась к активным синапсам. Более того, эти исследования показывают, что длительные взаимодействия микроглии приводят к потере синапса. Более того, эти исследования показывают, что длительные взаимодействия микроглии приводят к потере синапса. В этих исследованиях растворимые факторы, которые модулируют взаимодействия нейрон-микроглия, могут играть заметную роль в качестве пуринергической передачи сигналов наряду с высвобождением нейротрансмиттеров, которые быстро направляют отростки микроглии к повышенной активности нейронов. Например, освобождение глутамата вызывало притяжение отростков микроглии, которые впоследствии окружали гиперактивные нейроны, что приводило к контактно-зависимому снижению активности нейронов . Хотя ясно, что микроглия может физически удалять синапсы, еще предстоит определить, какие механизмы способствуют опосредованному микроглией снижению активности нейронов. Эти данные демонстрируют, что микроглия управляется растворимыми сигналами, полученными от нейронов, чтобы инициировать контактно-зависимую регуляцию нейронной активности.
Периферические иммунные клетки
Другим важным медиатором нейроиммунных функций являются периферические иммунные клетки, которые распространяют иммунные сигналы в головном мозге и влияют на поведение. Действительно, исследования показывают, что определенные поведенческие проблемы, такие как патологический груминг, могут быть связаны с периферическими гемопоэтическими иммунными клетками. В контексте стресса недавние данные демонстрируют роль периферических миелоидных клеток (моноцитов и гранулоцитов) в «нейровоспалении» и тревожном или депрессивном поведении . В этих исследованиях социальное поражение увеличивало рекрутирование моноцитов в мозг через канонические пути хемокинов (CCL2-CCR2 и CX3 CL1 -CX3 CR1 ). В контексте нейровоспаления вполне вероятно, что это попытка восстановить гомеостаз, поскольку сигналы нейронов, связанные со стрессом, достигают верхних пределов паравоспаления . Первоначальные исследования показывают, что стресс вызывает проникновение периферических моноцитов в мозг при определенных условиях; однако дальнейшая работа показала, что периферические моноциты не вносят значительного вклада в популяции резидентной микроглии головного мозга. Кроме того, фармакологические или генетические методы ограничения переноса моноцитов в мозг и нейровоспаления предотвращают тревожное поведение, вызванное социальным поражением. Вместе эти исследования показали, что периферические моноциты усиливают нейровоспалительные процессы и выдвигают на первый план новую нейроиммунную ось, которая способствует нарушениям настроения. Дальнейшие исследования должны быть выполнены с использованием специфичных для микроглии или моноцитов генетических методов или истощения, чтобы различать вклады, специфичные для типов клеток, в сообщаемые нейроиммунные механизмы и их влияние на нейронные ответы.
Добавить комментарий