Нейропатическая боль определяется как боль, вторичная по отношению к повреждению или дисфункции нерва. Нейропатическая боль вызвана повреждением или воспалением нервной системы. Это сложный синдром, и его биологические механизмы, включающие воспалительные и иммунологические теории, не ясны.
Тучные клетки присутствуют в периферических нервах и могут активироваться после увеличения концентрации аденозина или брадикинина в месте повреждения. Это вызывает высвобождение гранул, содержащих гистамин, протеазы (триптазы и рецепторы PAR-2), цитокины и нейротрофические факторы (NGF), способные к: прямому возбуждению ноцицепторов и ганглиозных клеток дорсального корешка; облегчить действие SP и CGRP; и провоцировать спонтанную жгучую боль. Синтез, транскрипция, трансляция и секреция простагландинов, цитокинов и хемокинов в месте повреждения нерва, кроме рекрутирования лейкоцитов, включая нейтрофилы и макрофаги, которые непосредственно влияют на нейровегетативную нервную систему, также могут иметь место.
Нейтрофилы прилипают к эндотелию сосудов и мигрируют к месту воспаления в поврежденном нерве, высвобождая липоксигеназы и цитокины, которые непосредственно влияют на болевые рецепторы. Таким образом, истощение циркулирующих нейтрофилов до экспериментального поражения нерва ослабляет результирующую гипералгезию. Нейтрофилы выделяют хемокины и дефензины, которые являются хемотаксическими для макрофагов и лимфоцитов. С другой стороны, макрофаги, которые находятся в центральной и периферической нервной системе, дегенерируют фагоцитами или мертвыми нейронами и клетками Шванна. Макрофаги высвобождают простагландины, цитокины (интерлейкин-6 - IL-6, TNF α и интерлейкин 1 β IL-1 β), и супероксидные радикалы, которые влияют на нейропатическую боль, а истощение макрофагов у мышей с поврежденными нервами уменьшает гипералгезию.
Лимфоциты, ответственные за клеточно-опосредованный иммунитет (Т-клетки), можно найти на поврежденном участке в моделях нейропатической боли, выражая себя на периферии и в центральной нервной системе. Таким образом, у мышей, у которых отсутствуют Т-клетки, развивается меньшая механическая аллодиния и термическая гипералгезия, когда они подвергаются повреждению седалищного нерва. Т-клетки могут быть разделены на CD4+ (хелпер) и CD8+ (цитотоксический), которые вызывают специфические реакции TH1 и TH2, соответственно, в соответствии с секретируемыми цитокинами. Ответ TH1 высвобождает интерферон-гамма и IL-2 и участвует в клеточных воспалительных реакциях, тогда как ответ TH2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 и IL-10) участвует в аллергическом ответе с продукцией антител и ингибированием синтеза провоспалительных цитокинов. Эти ответы могут иметь противоположные эффекты в развитии нейропатической боли, поскольку перенос CD4+ лимфоцитов увеличивает реакцию на болезненные раздражители у мышей, в то время как перенос CD8+ клетки уменьшают гипералгезию.
Клетки Glial и Schwann взаимодействуют с нейронами, способствуя поддержанию гомеостаза, регулируя концентрацию нейротрансмиттеров и ионов и внеклеточный pH. При нейропатической боли клетки микроглии, по-видимому, играют фундаментальную роль в начале поражения, а астроциты - в его поддержании. Микроглия активируется несколькими нейромедиаторами, такими как АТФ, брадикинин, вещество P, фракталкин и Toll-подобный рецептор 4 (TLR 4). АТФ активирует рецепторы P2X4 в центральной нервной системе; фракталкин представляет собой хемокин, экспрессируемый на поверхности спинномозговых нейронов, который активирует микроглиальный рецептор CX3CR1 и TLR4 рецепторы распознают молекулы различных структур, выделяющихся при повреждении нерва. Однако неизвестно, как нейропатическая боль развивается после активации микроглии. Возможно, глиальные клетки высвобождают несколько возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как простагландины, оксид азота, цитокины и хемокины, непосредственно активируя чувствительный афферент. Активация также может происходить на противоположной стороне тела путем распространения кальциевых волн между нервными соединениями, облегчая высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. С другой стороны, клетки Шванна взаимодействуют с Т-клетками, экспрессирующими молекулы МНС класса II . Шванновские клетки секретируют цитокины (IL-6, IL-1, FNO- α ), нейротрофические факторы (NGF), простагландин Е2, и АТФ . Они также экспрессируют ионные каналы, рецепторы глутамата и цитокинов . Таким образом, не исключено, что они способствуют возникновению невропатической боли.
Брадикинин и калидин образуются в крови и тканях. Брадикинин оказывает воздействие на рецепторы В1 и В2, вызывает сенсибилизацию периферических ноцицепторов (дезингибирующих ваниллоидные рецепторы - TRVP1), потенцирует глутаминергическую синаптическую передачу в спинном мозге , стимулирует высвобождение цитокинов макрофагами, секретирует нейтрофильные и моноцитные хемотаксические факторы, а также хемотаксические факторы и моноциты, высвобождение гистамина тучными клетками. У мышей повреждение седалищного нерва увеличивает экспрессию рецепторов B2 и B1 в ганглии дорсального корешка, с преобладанием рецепторов B1 в соме миелиновых аксонов. Это говорит о том, что рецепторы B2 участвуют в центральной сенсибилизации.
АТФ является классическим нейротрансмиттером, но он также выделяется поврежденными ненейронными клетками и тканями. Он оказывает свое действие на пуринергические рецепторы (P1 или P2). Р2-рецепторы могут быть разделены на P2X и P2Y, которые связаны с белком G и ионными каналами, соответственно. В экспериментальных моделях невропатической боли рецепторы P2X3 уменьшены (после аксотомии или частичной перевязки нерва) или увеличены (хроническое сужение); однако даже в условиях снижения эти рецепторы показывают повышенную чувствительность. Блокада рецепторов P2X3 ослабляет термическую и механическую аллодинию у мышей. Выражение Р2Х4 рецепторов также увеличивается в микроглии после повреждения нерва, и его фармакологическая блокада меняет аллодинию. Р2Х7 рецепторы могут быть найдены в Т - клетках и макрофагах. У мышей, которые не экспрессируют этот рецептор, не развивается невропатическая боль. С другой стороны, P2Y1 рецепторы показывают 70% увеличение после повреждения седалищного нерва у мышей.
Серотонин является нейротрансмиттером, синтезируемым и высвобождаемым нейронами центральной нервной системы (ганглия дорсального корешка, цитоплазмы и клеток Шванна). На периферии серотонин высвобождается тромбоцитами и вызывает гипералгезию путем прямого воздействия на первичный афферент через рецепторы 5HT1А. При частичном поражении нервов у мышей серотонин способствует механической гипералгезии через рецепторы 5HT2А и 5HT3.
Метаболиты арахидоновой кислоты включают простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Простагландины PGE2 и PGI2 оказывают воздействие на рецепторы, связанные с белком G (EP14 и IP, соответственно), и вызывают гипералгезию в периферических и ноцицепторах центральной нервной системы . Экспрессия циклооксигеназы (ЦОГ-2) в поврежденной области, в спинном мозге (ЦОГ2 и ЦОГ1) и в таламусе повышена на моделях невропатической боли, связанной с увеличением числа макрофагов и продукцией PGE2 тучными клетками . Это явление связано с действиями IL1 β , TNF α , фактор роста нервов (NGF), MCP-1 (белок-1 хемоаттрактанта моноцитов) и активные формы кислорода (ROS). Таким образом, PGE2 может непосредственно деполяризовать клетки с широким динамическим диапазоном в дорсальном роге спинного мозга, активировать резистентные к тетродотоксину натриевые каналы и кальциевые каналы, зависящие от напряжения, ингибировать калиевые каналы и увеличивать выделение глутамата, вещества P или CGRP. или блокировать ингибирование глицином специфических ноцицептивных нейронов. Лечение культур дорсальных роговых нейронов с помощью PGE2 повышает экспрессию рецепторов вещества P NK1, а в моделях нервных поражений индуцирует большую экспрессию основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора роста нервов, синтазы оксида азота (NOS), натриевых каналов Nav 1.7 и 1.8, рецепторов TRVP1 (транзиторных) потенциал рецепторов (vanilloid-1) и металлопротеиназы (MMPs), участвующие в дегенерации аксонов, потере миелиновой оболочки, рекрутировании лейкоцитов и макрофагов в область повреждения и разрушении гематоэнцефалического барьера. Эти факторы способствуют поддержанию постоянной хронической боли. Несмотря на изменение термической и механической гипералгезии после подкожного введения противовоспалительных средств у лабораторных животных у людей противовоспалительные средства неэффективны в клинической практике для лечения невропатической боли.
Цитокины представляют собой небольшие молекулы, которые обеспечивают взаимодействие между клетками на расстоянии. IL1 β , IL-6 и TNF α являются провоспалительными, индуцируют последовательную продукцию каждого из них и являются синергетическими. Экзогенное введение этих веществ также может вызывать боль и гипералгезию. Связывание IL1 β с рецептором IL1-RI запускает серию внутриклеточных событий, активирующих транскрипционные факторы, индуцирующие экспрессию COX-2, синтазы оксида азота, IL1 β , IL-6 и TNF α . Таким образом, IL1 β воздействует на ноцицепторы прямо и косвенно. При повреждении нерва его продукция увеличивается в периферических нервах, а у мышей введение антител к рецептору IL-1 облегчает нейропатическую боль. Интерлейкин-6 синтезируется тучными клетками, моноцитами, лимфоцитами, нейронами и глией. Поражения седалищного нерва способствуют локальному увеличению экспрессии IL-6, а также в дорсальном роге спинного мозга. У мышей инъекция IL-6 в боковые желудочки вызывает термическую гипералгезию. Несмотря на противоречивые исследования, у мышей, которые не продуцируют IL-6, развитие механической аллодинии после поражения периферических нервов задерживается.
Нейротрофины - это димерные белки, синтезируемые и высвобождаемые несколькими иммунными клетками (тучными клетками и лимфоцитами), и они необходимы для нормального развития нервной системы у позвоночных. Это семейство включает фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), а также нейтрофин 3 и нейтрофин 4/5. Нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии (GDNF), является другим белком с недимерными нейротрофическими свойствами. Нейротрофины действуют на специфические рецепторы - тирозинкиназы (TrK) A, для NGF, B, для BDNF и NT-4/5 и C, для NT-3, и их экспрессия выше у эмбриона. Повреждение нерва вызывает изменения в выражении факторов роста. Это изменение затрагивает ткани без иннервации, клетки Шванна, спинной рог спинного мозга и ганглии дорсального корешка. Однако после повреждения нерва синтез этих веществ, а также их рецепторов увеличивается. В эксперименте L5 SNL повреждение нейротрофического фактора (GNF) увеличивается в L4 -иннервированная территория с ретроградным транспортом нейротрофинов к дорсальному корешковому ганглию, модифицирующая экспрессию нейротрофических факторов, происходящих из мозга (BDNF). Следовательно, наблюдается влияние нейротрофических факторов на поврежденные и интактные нейроны. Нейротрофические факторы (NGF) увеличивают экспрессию каналов, связанных с трансдукцией механического стимула (TRPV4). Таким образом, холодная гипералгезия может быть вторичной по отношению к аномальной экспрессии каналов TRPA1 и TRPM8. Фактор роста нервов помимо того, что вызывает прямую сенсибилизацию периферических ноцицепторов, влияет на иммунные и симпатические клетки, тогда как BDNF облегчает возбуждение нейронов дорсального рога, В экспериментальных моделях экспрессия этих веществ увеличивается в области, связанной с поврежденным нервом, вторичным по отношению к сужению, а также в соответствующем ганглии дорсального корешка. Эндоневральная инъекция нейротрфического фактора вызывает появление синапсов и признаки термической гипералгезии, а периневральное введение этого вещества определяет предстоящую механическую гипералгезию.
Факторы роста играют фундаментальную роль в развитии и поддержании малых нейронов и симпатической нервной системы. После повреждения нерва, альфа- адренергические рецепторы увеличиваются в соме в интактных аксонах с последующей чувствительностью этих нервов к циркулирующему адреналину. В моделях на животных блокада поврежденных волокон под действием местных анестетиков значительно снижает их спонтанную активность и нервные отростки в симпатической нервной системе вплоть до пяти недель после поражения с блокированием продукции NGF путем ингибирования тирозинкиназы.
После воздействия на специфические рецепторы TNF α активирует факторы транскрипции (p36 MAPK и NFk β ) и высвобождает COX-2-зависимые факторы. Инъекции ФНО & alpha у грызунов вызывают механические гипералгезий и после местного и интраневрального введения он вызывает тепловую гипералгезию и аллодинию механической. Поражение первичного афферента приводит к увеличению TNF α в дорсальном роге спинного мозга, locus ceruleus и гиппокампе . С другой стороны, лейкотриен B4 (LTB4) вызывает гипералгезию, высвобождая нейромедиаторы из нейтрофилов. Кроме того, нейротрофические факторы (NGF) также вызывают гипералгезию, индуцируя высвобождение LTB4 из тучных клеток и увеличивая рекрутирование нейтрофилов.
Супероксидные радикалы выделяются тучными клетками и глией (астроцитами и микроглией). С другой стороны, оксид азота имеет конститутивные эндотелиальные и нейрональные формы, тогда как индуцированная форма экспрессируется в клетках иммунологической системы. Оксид азота вызывает гипералгезию после инъекции в кожу и суставы и участвует в центральной сенсибилизации , усиливая эффекты PG2 в моделях нейропатической боли.
Лизофосфатидная кислота (LPA) происходит от метаболизма липидов, она высвобождается после повреждения тканей и может быть вовлечена в невропатическую боль. Тромбоциты являются крупнейшими производителями LPA, а плазма является их основным источником. Рецепторы лизофосфатидной кислоты (LPA1-4) распределяются в центральной и периферической нервной системе. Они также связаны с белком Ga12/13 и при активации они активируют GTPase и RHoA и ряд вторичных мессенджеров, включая Rho-киназу или ROCK. Интратекальное введение LPA у животных вызывает механическую аллодинию и термическую гипералгезию. Наблюдается резкое снижение количества миелин-ассоциированных белков (основного и периферического белка миелина, MPB и PMP 22 соответственно) и увеличение экспрессии фосфокиназы С и кальциевых каналов (CaV α2 δ 1) с дегенерацией нервов, синаптической почкой , повышенная возбудимость нейронов.
Приток кальция является одним из первых событий после повреждения нерва. Кальций инициирует рубцевание тканей, группируя пузырьки в аксолеме вокруг поврежденных дистальных и проксимальных нервных окончаний. Увеличение внутриклеточного кальция также активирует кальций-зависимые протеинкиназы и другие протеазы (UPS), которые облегчают высвобождение цитокинов и разрушение микротрубочек и микрофиламентов, которые важны для аксонального транспорта веществ и в механизме нейропатической боли. Это приводит к накоплению SP, CGRP, оксида азота, нейротрофических факторов и натриевых каналов, которые вместе усиливают возбудимость нейронов. Несмотря на то, периферические поражения волокон C приводит к уменьшению SP, нейротрофины (BDNF), рецепторы (VR1 и Р2Х3), и типа N высоковольтные кальциевые каналы в заднем роге спинного мозга, существует возрастанию регулирование типа III TTX-чувствительные (TTXs) каналы и транслокация TTX-устойчивых (TTXr) натриевых каналов из сомы в неврому, повышая нервную возбудимость. Экспрессия каналов Nav 1.3 TTX, кинетическая характеристика которых легко активируется и инактивируется, может увеличиваться в два-30 раз в моделях аксотомии дорсального корешкового ганглия, лигатуры спинного нерва, хронического сжимающего повреждения, диффузного повреждения нерва, диабетика невропатия и постгерпетическая невропатия. Когда нервное волокно не повреждено (воспаление), возбуждающие нейромедиаторы увеличиваются в дорсальном роге спинного мозга, а также экспрессия натриевых каналов (TTXr), что способствует повышенной возбудимости нейронов и препятствует реакции на лечение местными анестетиками. В обеих описанных ситуациях, особенно при поражении волокон C, также может наблюдаться увеличение SP и BDNF в волокнах A β (низко-пороговые механорецепторы), а также отрастание этих волокон в месте афферентных соединений волокон C (пластинка) II), расширяя рецептивное поле нейрона и приводя к интерпретации безвредных периферических механических раздражителей как агрессивных. Это объясняет, например, механическую аллодинию, которая наблюдается при постгерпетической невралгии. Прорастание симпатического норадренергического аксона ганглия дорсального корешка вокруг нейронов большого калибра (A δ волокон) была бы другая возможность, предполагающая гипотезу активации чувствительных афферентных волокон после симпатической стимуляции. Кроме того, может иметь место некоторая диспропорция между возбуждающим и болеутоляющим путями, со снижением ингибирующей активности глицина, ГАМК и опиоидов.
В моделях невропатической боли у животных ингибирующий эффект нисходящих волокон, происходящих из серого вещества в периакведуке и локуса церулеуса, может показать снижение на 50% от исходного уровня. Снижается эффективность опиоидной системы в спинном мозге, снижается уровень β- эндорфинов в головном и спинном мозге, что приводит к снижению обезболивающего действия морфина как при системном, так и при спинном введении. Это говорит о том, что опиоидные рецепторы или другие факторы, которые необходимы для активации опиоидной системы позвоночника, подвергаются риску после повреждения нерва. С другой стороны, запрограммированная гибель клеток может происходить в нейронах дорсального рога, которые экспрессируют c-jun, Это включает исследования семейств генов Bcl-2 и Bax, которые ингибируют и способствуют гибели клеток соответственно. У мышей с разрезанным нервом и у которых повышена экспрессия c-jun , связь Bcl-2 / Bax снижается, что указывает на тенденцию к апоптозу и деафферентации постсинаптических спинальных нейронов. Разрушение заднего мозга или ядра gracilis, ипсилатерального к поражению, может устранить механическую аллодинию у мышей. С другой стороны, аллодиния также может быть ингибирована избирательным разрушением нисходящих путей ствола мозга и дорсолатерального шнура, что указывает на роль восходящих и нисходящих путей в изменениях, вторичных по отношению к невропатической боли. Термическая аллодиния может быть устранена путем инъекции антагонистов рецепторов лидокаина или холецистокинина (CCK) в вентромедиальную область продолговатого мозга (ядро Raphe Magnus). Нисходящее облегчение, вовлекающее ядро срединного шва в продолговатый мозг (NRM) и CCK, может произойти при повреждении нерва. Следовательно, разрыв нисходящих волокон может значительно снизить механическую или термическую аллодинию у животных.
Что касается нейрофизиологических аспектов нейропатической боли при СНЛ, то спонтанная нейрональная активность соматосенсорных областей таламуса (вентральное постеромедиальное ядро, VPM и вентральное заднее латеральное ядро, VPL) повышена и может быть ингибирована веществами, которые блокируют экспрессию Нав 1,3 натриевые каналы. С другой стороны, функциональная визуализация таламуса, противоположного невропатической боли, показывает снижение метаболизма. В коре головного мозга поведение 10% нейронов аналогично таламическим нейронам, особенно расположенным на периферии деафферентированной зоны первичной соместетической коры. Электроэнцефалограмма показывает увеличение частоты тета (от 4 до 5 Гц) и метаболизма или коркового выхода островкового, заднего теменного, префронтального, и поясные области повышены. Противоположное наблюдается в медиальной (область 24 Бродмана) и передней и перигенуальной (области 32 и 35 Бродмана) поясной извилины коры. Некоторые исследователи продемонстрировали, что увеличение перигенуальной продукции после моторной кортикальной стимуляции ганглия Гассера уменьшает выраженность боли. Это укрепляет гипотезу о связи между перигенными изменениями и неудачей нисходящего тормозного контроля. Наблюдается также снижение опиоидных рецепторов в периакведукальном сером веществе, в медиальном таламусе, префронтальной коре и инсула вследствие интернализации.
Добавить комментарий