Нейропептиды являются нейромодуляторами эмоциональности, связанной со стрессом. Все больше доказательств подтверждают роль нейропептида Y (NPY) в качестве защитного нейрохимического вещества, которое обеспечивает устойчивость к стрессу. На периферии NPY экспрессируется преимущественно в симпатических ганглиях, мозговом веществе надпочечников и в тромбоцитах. NPY является наиболее распространенным и широко распространенным нейропептидом в мозге человека
Основные участки экспрессии NPY и рецепторов NPY в головном мозге включают гипоталамус, locus coeruleus (LC), кору головного мозга, миндалины и гиппокамп. Эффекты NPY опосредованы по меньшей мере 5 различными рецепторами, связанными с G-белком (Y1, Y2, Y4, Y5 и Y6), где активация Y1 посредством NPY или экзогенного лиганда наиболее последовательно связана с анксиолитическим эффектом. Высокие уровни NPY в плазме связаны с появлением чувства опасности от экстремального психологического стресса, тогда как низкие уровни NPY в плазме и спинномозговой жидкости (CSF) связаны с синдромом постравматического стрессового расстройства (ПТСР). NPY обратно связан с симптомами ПТСР, при этом низкий NPY в CSF коррелирует, в частности, с наличием "навязчивых травматических воспоминаний" и более низкой экспрессией NPY, управляемой гаплотипом, у людей с повышенной реакцией миндалины на угрозу. Усиление (увеличение) передачи ( трансмиссии ) сигналов NPY в ЦНС представляет собой перспективную терапевтическую стратегию для лечения синдрома посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) или других связанных со стрессом расстройств.
Достижение адекватного воздействия на мозг является основным препятствием для разработки нейропептидной терапии из-за чувствительности пептидов к деградации в желудочно-кишечном тракте и отсутствию транспорта через гематоэнцефалический барьер. Доставка пептидов через интраназальный прямой путь от носа к мозгу может быть полезной стратегией для лечения расстройств ЦНС. Доклинические модели прямой доставки из носа в мозг указывают на быстрый транспорт пептидов в ЦНС через внутриклеточные нейрональные обонятельные и внеклеточные тригеминально-ассоциированные пути. В модели ПТСР на животных с одиночным пролонгированным стрессом (SPS) было показано, что NPY поступал в ключевые области мозга, включая миндалины и вентральный гиппокамп при назальном введении, предотвращение вызванной стрессом дисрегуляцию оси "гипоталамус- гипофиз - надпочечники (HPA). В исследованиях на людях было показано, что проникновение в ЦНС, вводимое интраназальным путем эффективно , для пептидов с молекулярной массой, сопоставимой с размером NPY, включая инсулин.
Некоторые авторы рекомнедуют устройство для назальной доставки лекарств (технология Kurve), которое было разработано для максимизации транспорта лекарств в ЦНС и ранее использовалось в клинических испытаниях, включающих прямую доставку пептидов из носа в мозг ( Craft et al., 2012). Устройство выпускает дозированную дозу в камеру, закрывающую нос субъекта, которую затем вдыхают, равномерно дыша, пока не будет достигнута заданная доза; электронный распылитель распределяет капли в виде вихревой ткани в верхние пазухи для оптимизированного доступа к пути доставки из носа в мозг через обонятельный эпителий. Максимальная переносимая доза (DLT) вводится в действие в соответствии с протоколом, определяющим ограничивающую дозу токсичность (DLT), составляющую 20%. DLT был определен как неблагоприятное событие или клинически значимое изменение показателей жизнедеятельности. Используют комбинацию традиционной схемы повышения дозы «3 + 3» ( Le Tourneau et al., 2009 ) и адаптивный метод "непрерывной переоценки" эффекта (CRM). Определенные протоколом фиксированные уровни дозировки нейропетида Y составляют: 1,4 мг, 2,8 мг, 4,6 мг, 6,8 мг и 9,6 мг. NPY, как правило, хорошо переносится вплоть до самой высокой изученной дозы 9,6 мг. Имеет место зависимость доза-ответ NPY от симптомов тревоги, причем каждое увеличение дозы NPY на 1 мг дает дополнительное преимущество NPY по сравнению с плацебо в 2 балла на BAI.
Известно, что NPY противодействует анксиогенному действию кортикотропин-рилизинг-гормона, который усиливается в ответ на стресс, а анксиолитические реакции наблюдаются после системного или внутрижелудочкового введения NPY или после избыточной экспрессии NPY, вызванной вирусным вектором, в миндалине. Исследования с участием пациентов с ПТСР показывают изменения как в периферическом, так и в центральном уровнях NPY. Например, уровни NPY в CSF были ниже у ветеранов с ПТСР, связанных с боевыми действиями, по сравнению со здоровыми контролями . Уровни NPY были выше у солдат спецназа по сравнению с солдатами не спецназа, и эти уровни негативно ассоциировались с диссоциацией во время учений. Интраназально вводимый NPY может ослаблять или последствия стресса в контексте SPS-модели ПТСР. Интраназальный NPY также блокирует вызванную стрессом повышенную регуляцию тирозин-гидроксилазы в LC, наблюдаемую в контрольных условиях
Добавить комментарий