Количество открытых нейропептидов и их соответствующих рецепторов постоянно увеличивалось в течение последних сорока лет: сначала пептиды выделяли из кишечника или мозга (например, субстанция P, соматостатин), затем путем целенаправленной поиска в определенных регионах (например, кортизатин, орексин в головном мозге), или путем деорфанизации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR; орексин, рецепторы грелина) и , наконец , посредством работы с геномом человека. Нейропептиды (и их рецепторы) имеют регионально ограниченные распределения в центральной и периферической нервной системе.
Передача нейропептидных сигналов более различна ( таргетирована ) в пространственном отношении, чем передача сигналов классическими нейромедиаторами с низкой молекулярной массой, которые более широко экспрессируются, и, следовательно, предполагается, что лекарственные средства, действующие на нейропептидные рецепторы, могут оказывать более избирательное фармакологическое действие с возможно меньшим количеством побочных эффектов, чем лекарственные средства, действующие на глутаматергическую, гамкергическую, моноаминергическую или холинергическую системы.
Нейропептидные рецепторы, которые могут иметь несколько подтипов и вариантов сплайсинга, принадлежат почти исключительно к семейству GPCR, также известному как семитрансмембранные рецепторы (7TM) - основному классу лекарственных мишеней фармацевтической промышленности. Большинство нейропептидов совместно хранятся и совместно высвобождаются с классическими нейротрансмиттерами, хотя часто только при более высоких частотах стимуляции или "взрывной активности", что ограничивает передачу сигналов нейропептидов конкретными обстоятельствами и является еще одной причиной для предположения, что имитаторы нейропептидных лекарственных средств могут иметь меньше побочных эффектов, чем классические психотропные средства.
Нейропептиды обладают широким спектром функций от нейрогормона, нейротрансмиттеров фактора роста, до ключевых медиаторов воспаления. Нейропептиды становятся «активными», когда нервная система подвергается воздействию, например, из-за стресса, травмы, злоупотребления наркотиками или психоневрологических расстройств с генетическими, эпигенетическими и / или средовыми компонентами. Открытие нейропептидов и их родственных рецепторов дает возможность идентифицировать новые цели для лечения расстройств как центральной, так и периферической нервной системы.
Сегодня разрабатываются, как селективные антагонисты, так и агонисты подтипов рецепторов. Очевидны успехи терапии антагонистами соматостатина, ангиотензина и эндотелина. Кроме того, ожидается от антагонистов рецепторов NK-1/2/3 ( субстанция P, CRF, вазопрессин, NPY, нейротензин), антагонистов орексинов или модуляторов нейропептидных рецепторов. Эти лиганды эффективны в доклинических или клинических моделях , используемых для исследования терапии боли и других нейропсихиатрических расстройств, таких как мигрень, хроническая / невропатическая боль, беспокойство ( тревога ) , нарушения сна, депрессия и шизофрения.
Как положительные, так и отрицательные аллостерические модуляторы были описаны с интересными активностями in vivo (например, в отношении рецепторов галанина). Эта область стала более сложной в настоящее время, поскольку сегодня описывается все большее число гетеромерных нейропептидных рецепторов, например, рецепторов грелина с 5-НТ (2С) или дофаминовых D (1), D (2) рецепторов. Открытие лекарств на основе структуры пептидов несомненно принесет пользу теперь, поскольку кристаллическая структура или структура растворов GPCR и комплексов GPCR-лиганд, включая пептидные рецепторы демонстрирует явную пользу. Стоит отметить, что большинство соединений, действующих на пептидные рецепторы, все еще являются пептидомиметиками. В последнее десятилетие наблюдалось появление низкомолекулярных непептидных лигандов (например, для рецепторов орексина, грелина или нейрокинина), и был достигнут прогресс в терапии β- и γ-пептидами как очень стабильными и сильными миметиками, например, соматостатином (SRIF), в котром нативный SRIF имеет период полураспада, ограниченный 2-3 мин.
Добавить комментарий