Следует выделить нескольких нейропротективных факторов, которые в основном фокусируются на нейровоспалении, нейрогенезе и окислительном стрессе. Нейровоспаление в основном опосредуется провоспалительными цитокинами и нейроглией. В отличие от периферических воспалительных реакций, нейровоспаление играет роль в различных функциях нейронов , например, таких как нейрогенез. Потеря нейронов , ингибированный нейрогенез и выраженный окислительный стресс, цитотоксический отек , демиелинизация, ишемия - вот далеко не полный перечень факторов , негативно влияющих на течение , терапию и исход психических расстройств. Нейрогенез также является основным компонентом нейропротекции. У взрослого человека нейрогенез наблюдается главным образом в области гиппокампа, которая играет важную роль в формировании и обработке информации , процессах памяти. Считается, что ослабленный нейрогенез и неэффективный ответ на антипсихотические препараты показатели негативного течения шизофрении. Окислительный стресс и выраженная дофаминергическая нейротрансмиссия могут создавать порочный круг и, следовательно, нарушать NMDA-рецепторную глутаматергическую нейротрансмиссию.
Как правило, нейропротекция определяется как механизм поддержания гомеостаза и функциональной целостности центральной нервной системы (ЦНС), направленный против любых нейродегенеративных и нейротоксических процессов. Нейропротекции также может относиться к терапевтической интервенции , которая помогает восстановить функциональную целостность мозга в ответ на нейробиологическом стресс. Нейропротекции могут способствовать внутренние компенсаторные механизмы и внешние подходы к лечению.
Большинство антипсихотиков второго поколения (SGA), кроме клозапина, не имеют значительных преимуществ по сравнению с антипсихотическими препаратами первого поколения (FGA) даже в области терапии негативных и когнитивных симптомов. Хроническое течение болезни повышают вероятность того, что шизофрения может иметь нейродегенеративные аспекты. Этиологические ассоциации с пренатальным воздействием инфекции, акушерских осложнений и генетическая уязвимость поддерживают идею о том, что шизофрения имеет нейродегенеративную основу. Потеря серого вещества , по-видимому, при шизофрении медленно прогрессирует, что создает нейроанатомическую основу для плохого течения заболевания.
Воспаление считается этиологическим фактором шизофрении, которое, как было показано, связано с нарушением фунцкионирования системы цитокинов. Цитокины представляют собой плейотропные гликопротеины, продуцируемые как периферическими иммунными клетками, так и глиальными клетками в головном мозге. Цитокины обычно играют важную роль в опосредовании иммунных сигналов и воспалительных процессах в периферической системе и в мозге; цитокины также участвуют в различных взаимодействиях между нейронами , таких как нейрогенез и синаптическая пластичность. В связи с этим нейровоспаления отличается от системного воспаления. В частности, провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), в основном опосредуют и облегчают нейронную активность, а также воспалительные процессы. В частности, в ранний период развития заболевания активированные провоспалительные цитокины могут оказывать пагубное воздействие на мозг. Имеются свидетельства того, что пренатальное воздействие провоспалительных цитокинов вызывает нарушение пространственной памяти, потерю нейронов и глиоз в гиппокампе. Кроме того, развитие нервной системы после травмы из - за чрезмерного количества про-воспалительных цитокинов повышают восприимчивость к шизофрении.
Нейрогенез определяется как координирующий процесс генерации новых нейронов из нервных стволовых клеток. Нейрогенез состоит из многих этапов, включая пролиферацию стволовых клеток, дифференцировку нейронов, миграцию и, в конечном счете, интеграцию вновь генерируемых нейронов в функциональные нейронные схемы ( сети). Взрослый нейрогенез происходит в определенных регионах, включая субвентрикулярную зону (SVZ) в боковом желудочке и субгранулярную зону (SGZ) в зубчатой ( дентальной) извилине гиппокампа. Как правило, нейрогенез гиппокампа значительно и положительно связан с когнитивной функцией, такой как функция обучения и памяти, которые в основном обрабатываются в гиппокампе. Несколько исследований показали, что новорожденные нейроны во взрослой жизни играют роль в синаптической пластичности и когнитивных функциях при психических заболеваниях, включая депрессию и шизофрению. На сегодняшний день наиболее широко изучаемая психиатрическая болезнь с точки зрения нейрогенеза, вероятно, является основным депрессивным расстройством, хотя патогенетическая связь здесь все еще остается неопределенной. Важно отметить, что когнитивная дисфункция, которая не реагирует на антипсихотики, является отличительной клинической характеристикой шизофрении. На самом деле существует вероятность того, что специфическая молекулярная и клеточная дисфункция в гиппокампе способствует развитию шизофрении. Кроме того, уменьшение объема и снижение активности гиппокампа является наиболее последовательными результатами исследований нейровизуализации шизофрении. В одном из предыдущих исследований было обнаружено, что нарушение префронтально-гиппокампальной связи связано с нарушением пространственной рабочей памятью при шизофрении. Кроме того, в патологоанатомическом исследовании психически больных человека, нейронная пролиферации стволовых клеток в зубчатой извилине была нарушена только у пациентов с шизофренией, но не у больных с депрессией.
Другое посмертное исследование показало, что число делящихся клеток снижается в зоне SVZ у пациентов с шизофренией. Интересно, что нейрогенез тесно связан с провоспалительными цитокинами и нейровоспалением. Провоспалительные рецепторы цитокинов сильно агрегированы в областях, связанных с когнитивным функционированием, таких как гиппокамп. Показано, что IL-1β ассоциируется с нейрогенезом в головном мозге, особенно в области гиппокампа. Следует отметить, что ингибирование IL-1β блокирует процесс снижение нейрогенеза, вызванный острым стрессом, а также антинейрогенных эффектов хронического стресса. Последние исследования показали, что устойчивая экспрессия IL-1 гиппокампа оказывает отрицательное влияние на нейрогенез у взрослых. IL-1β также известно, участвует в подавлении IFN-гамма -индуцированного нейрогенеза. Фактор ингибирования лейкемии (LIF) также является важным цитокином, участвующим в патогенезе шизофрении. LIF делится гликопротеином 130 (gp130) с другими членами семейства цитокинов IL-6. LIF в основном модулирует активность нейронов, таких как активность глиальных клеток, воспалительный процесс, пути транскрипции и нейрогенеза. Соответствующее количество LIF важно для нормальной функции нейронов. В исследовании на животных мышей с нокаутом LIF показали снижение активности астроцитов и микроглиальных клеток по сравнению с мышами дикого типа. Различные поражени я ЦНС могут вызывать чрезмерную экспрессию LIF, что может привести к нейроповеденческим нарушениям, сходным с шизофренией. Кроме того, полиморфизм гена LIF связан с восприимчивостью к шизофрении и дефицитом рабочей памяти.
Другой цитокин, TNF-α, играет важную роль в активности нейронов в ЦНС. TNF-α обычно поддерживается на низком уровне в нормальных физиологических условиях. Однако, когда микроокружение в ЦНС изменяется при повреждениях мозга , таких как травма, инфекция и ишемическая атака, TNF-α активируется глиальными клетками. Интересно, что TNF-α играет ключевую роль в опосредовании нейрогенеза через его рецепторы, рецептор фактора некроза опухоли (TNFR) -1 и TNFR-2. Эти два рецептора различны в нескольких аспектах. Во-первых, TNFR-1 содержит внутриклеточный «домен смерти» и участвует в негативных эффектах, таких как апоптоз нейронов и нейродегенерацию, тогда как TNFR-2 обычно участвует в нейропротекции. Таким образом, TNFR-1 и TNFR-2 дифференциально участвуют в пролиферации и дифференцировке гиппокампальных нейральных стволовых клеток. TNFR-1 оказывает негативное влияние на нейрогенез взрослых гиппокампа, тогда как TNFR-2 участвует в развитии нейрогенеза. TNF-α также тесно связан с синаптической пластичностью, индуцируя рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), которые опосредуют глутаматергическую активност, потому что человеческие нервные стволовые клетки имеют как TNFR-1 , так и TNFR-2, усиливается ли нейрогенез или ингибируется зависит от микроокружения в ЦНС и контекста повреждения мозга.
Нейровоспаление тесно связано с выраженным окислительным стрессом. ЦНС более уязвима к окислительному стрессу, чем другие органы. Мозг потребляет большие колимчества кислорода, не обладает антиоксидантными соединениями, имеет высокое отношение площади поверхности мембраны к цитоплазматическому объему, имеет высокую концентрацию полиненасыщенных жирных мочевых кислот и содержит большое количество металлов. Существует много доказательств того, что нейровоспалительный процесс и окислительный стресс имеют тесные взаимосвязи и играют важную роль в патогенезе шизофрении. Реактивные виды кислорода (ROS), которые включают супероксид, оксид азота и перекись водорода, являются высокореактивными молекулами, а свободные радикалы естественным образом создаются как побочные продукты переноса электронов и энергетического обмена. Соответствующая продолжительность и количество активности ROS способствуют улучшению функционирования клеток. Однако, дисбаланс между количеством продуктов ROS и антиоксидантной системой может привести к окислительному повреждению. Сообщалось о чрезмерной активности окислителей и уменьшенного количества антиоксидантов у пациентов с шизофренией.
Антиоксиданты состоят из ферментативных и неферментативных материалов. Ферментативные антиоксиданты включают супероксиддисмутазу (SOD), каталазу и глутатиондисмутазу. Неферментативными антиоксидантами являются альбумин, мочевая кислота, билирубин, витамин С, витамин Е и -каротин. В частности, глутатион играет важную роль в окислительно-восстановительном процессе. Глутатион оказывает различные эффекты в ЦНС, включая непосредственно детоксицирующие эффекты, ROS и электрофильные ксенобиотики; хранение цистеина; стимулирование развития нервной системы; и усиление возбуждающей глутаматергической нейротрансмиссии.
Возможные эффекты, с помощью которых дефицит глутатиона способствует развитию шизофрении, могут осуществляться через NMDA-рецепторы. В качестве основных механизмов шизофрении рассматриваются дисрегуляция дофаминергической нейротрансмиссии и гипофункция активности рецептора NMDA. В нормальных физиологических условиях глутатион усиливает NMDA-рецепторную глутаматергическую нейротрансмиссию. Многие исследования на животных сообщили, что глутатион оказывает агонистическое действие на NMDA-рецепторы. Однако при наличии неконтролируемого и стойкого хронического окислительного стресса уровень глутатиона снижается и приводит к дисфункции NMDA-рецептора. Дефициты уровня глутатиона связаны с неврологическим дефицитом при различных нейропсихиатрических заболеваниях. Глутатион регулирует редокс-чувствительные сайты, такие как NMDA-рецептор. Кроме того, при окислительном стрессе уменьшается ключевой глютатион-синтезирующий фермент, модификатор глутатион-цистеин-лигазы (GCLM). Нарушение регуляции GCL и дефицит глутатиона ингибируют детоксикацию окислительного стресса, что является следствием метаболизма дофамина и, следовательно, приводит к нейронной травме, особенно в областях, богатых дофаминовыми нейронами. Глутатион снижается в префронтальной коре и стриатуме, которые тесно связаны с психопатологией шизофрении. Применение нейропротективных препаратов позволит уменьшить симптомы шизофрении.
Митохондриальная дисфункция, которая тесно связана с окислительным стрессом, также связана с нейродегенеративными изменениями при шизофрении. Митохондрии в основном участвуют в производстве энергии через электронную транспортную цепь в процессе окислительного фосфорилирования. Митохондрии также регулируют внутриклеточный гомеостаз кальция и апоптоз. Нейроны требуют большого количества энергии, которая в основном производится митохондриальной дыхательной системой, для поддержания ионного градиента между внеклеточными и внутриклеточными мембранами. В нескольких исследованиях сообщалось, что генетические и структурные аномалии митохондрий связаны с различными психическими заболеваниями. В частности, психоз и когнитивное ухудшение являются общими чертами митохондриальных заболеваний, таких как митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз и синдром инсульта (например, MELAS). Митохондриальный метаболизм также важен для производства ROS. В частности, митохондриальная ДНК уязвима для окислительного стресса, потому что она находится в митохондриальной внутренней мембране, где образуется значительное количество ROS. Митохондриальная травма и окислительный стресс образуют порочный круг. Митохондрии, пораженные чрезмерными окислителями, дают большее количество ROS, что приводит к тому, что они становятся более уязвимыми к окислительному стрессу. Например, перегрузка процессов окислительного стресса вызывает перекисное окисление липидов. Перекисное окисление липидов митохондриальной мембраны продуцирует токсичные молекулы, такие как 4-гидроксиноненальный и альдегид, что в свою очередь нарушает проницаемость митохондриальной мембраны. Нарушенная митохондриальная мембрана приводит к дисрегуляции в ионных балансах и чрезмерному внутриклеточному притоку кальция, что, следовательно, вызывает гибель нейронов и ухудшает синаптическую пластичность.
Рандомизированные контролируемые исследования показали эффективность адъювантного ингибитора СОХ-2 при лечении антипсихотиками шизофрении. Мета-анализ показал, что усилением противовоспалительных препаратов антипсихотиков является перспективным потенциальным терапевтическим вариантом терапии пациентов с шизофренией.
Несколько подходов к антиоксидантной терапии показали, что антиоксиданты эффективны для ослабления выраженности психопатологии при шизофрении. Поскольку глутатион не является биодоступным, его невозможно напрямую использовать. Вместо этого для пациентов с шизофренией использовался N-ацетилцистеин (NAC), который является предшественником глутатиона. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что NAC (2 г / сут) улучшает негативные симптомы, но не купирует позитивные симптомы у пациентов с хронической шизофренией. Еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что NAC улучшает отрицательный эффект рассогласования, который связан с рецепторной функцией NMDA, у пациентов с шизофренией. В нескольких исследованиях сообщалось, что гинкго билоба, дополненное к галоперидолу ослабляет негативные симптомы. В нескольких исследованиях сообщалось, что шизофрения связана с низким уровнем витамина С ( по нашим данным и витамина D) в сыворотке крови больных. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что добавка витамина С (500 мг / день) к атипичным антипсихотикам (оланзапин 10 мг / день, кветиапин 200 мг / сут или зипразидон 40 мг / сут) значительно снизила уровень малонового диальдегида (MDA) в сыворотке крови и уменьшило выраженность психопатологии шизофрении по сравнению с группой , в котрой добавлялось плацебо.
Считалось, что антипсихотики обладают противовоспалительными свойствами. В метаанализе пациентов с острым рецидивом или первой шизофренией уровни периферических провоспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-1β и IFN-γ, были значительно уменьшены после лечения антипсихотиками по сравнению с исходным уровнем. Как типичные, так и атипичные антипсихотики подавляют активацию микроглии, тем самым ингибируя воспалительные медиаторы.
Антипсихотические средства также усиливают нейрогенез. В одном исследовании хроническое лечение с низкой дозой клозапина (0,5 мг / кг) увеличивало количество bromodeoxyuridine (BrdU) -положительных клеток в зубчатой извилине через 24 часа после введения BrdU, тогда как галоперидол (0,05 или 2 мг / кг) или высокая доза клозапина (20 мг / кг) не оказывали значительного эффекта. Интересно, что увеличенные BrdU-положительные клетки с низкой дозой клозапина не могли выжить или интегрироваться в существующую сеть гиппокампа. Эти результаты свидетельствуют о том, что антипсихотические препараты влияют на пролиферацию нейронов, но не на их выживание. Предполагалось, что ограничения воздействия антипсихотических препаратов на нейрогенез могут быть связаны с недостаточной реакцией на лечение с точки зрения негативных и когнитивных симптомов, а также с ухудшением течения шизофрении. В то же время антипсихотики демонстрируют антиоксидантные эффекты. Хотя механизмы, с помощью которых антипсихотики оказывают антиоксидантное действие, еще не были четко определены, различия между типичными и атипичными антипсихотиками кажутся незначительными.
Добавить комментарий