Некоторые нейростероиды способны модулировать рецепторы глутамата типа N-метил-D-аспартата (NMDA) . NMDA-рецепторы имеют по меньшей мере два отдельных участка для нейростероидной модуляции, один из которых опосредует эффекты положительных модуляторов, в то время как другой опосредует эффекты отрицательных модуляторов.
Показано, что сульфированные нейростероиды PS и DHEAS являются мощными аллостерическими агонистами в NMDA-рецепторном комплексе. Как правило, высокие микромолярные концентрации PS и DHEAS необходимы для достижения эффектов по токам, опосредованным NMDA-рецептором. PS может потенцировать NMDA-опосредованные ответы, что оценивается электрофизиологической записью или измерения индуцированного NMDA увеличения внутриклеточного Ca 2+ в культивируемых нейронах.
PS селективно дополняет опосредованную NMDA рецепторную деполяризацию глутаматом у нейронов спинного мозга цыплят, одновременно ингибируя ГАМК, глицин и не-NMDA-ответ. PS потенцирование ответа NMDA отличается от сайта модуляции глицина . Прогестерон и его производные потенцировали, в то время как сульфат 3α-гидрокси-5β-прегнан-20-он ингибировал индуцированные NMDA усиления во внутриклеточном Ca 2+ . Было также показано, что прогестерон (PS) усиливает NMDA-опосредованное увеличение внутриклеточного Ca 2+в культивируемых корковых нейронах.
PS модуляция NMDA-рецептора объясняется его способностью увеличивать фракционное время открытия каналов, активированных NMDA, путем увеличения частоты открытия и продолжительности открытия канала. PS-эффекты на рецепторы NMDA зависят от состава субъединицы, причем субъединицы NR2A и NR2B поддерживают потенцирующий эффект, тогда как NR2C и NR2D-субъединицы поддерживают ингибирование
Связывающие и фармакологические исследования показали, что нейростероиды, такие как прегненолон, DHEAS и PS, взаимодействуют с σ-рецепторами, отдельное семейство рецепторов, присутствующих в высокой плотности в головном мозге . Перекрестную фармакологию между эффектами σ 1 модуляторов и нейростероидов отмечалим раннее, ДЭГА и прогестерон ведут себя как агонисты и прогестерона еще выступает в качестве антагониста.
DHEAS потенцируют, тогда, как PS ингибирует NMDA-индуцированный [ 3 H] норадреналин, которые чувствительны к антагонистам σ-рецептора. DHEA потенцирует индуцированную NMDA возбудимость нейронов гиппокампа, эффект, который может быть заблокирован галоперидолом σ 1 и NE-100, а также прогестероном . Воздействие PS и DHEAS на рецепторы σ 1 может лежать в основе пресинаптического эффекта, вызывающего высвобождение глутамата.
Добавить комментарий