Нейротераностика

        Стандартный подход  к лечению, по определению,  не может быть эффективен для каждого больного. В настоящее время приобретает популярность концепция "комбинирования терапевтического агента"  с "диагностическим инструментом" для достижения персонализированного лечения.  Появились новые протоколы, которые способны  обеспечить более качественные результаты лечения, чем то, что сейчас называется стандартной терапией.  Персонализированные лекарства, полученные на основе ядерной и молекулярной визуализации сегодня являются новой  терапевтической стратегией. 

Терминология

     Термин "тераностика" описывает агенты , используемые для комбинированных приложений.  Тераностика может быть использована для выявления подгрупп пациентов с определенными клиническими профилями, которые могут реагировать на конкретные схемы лечения.   Те же подгруппы больных , которые могут иметь побочные реакции на эти виды лечения, также могут быть идентифицированы для выбора и применения оптимальных методов лечения. Лекарственные сресдтва для борьбы с болезнями могут использоваться для мониторинга прогрессирования заболевания в режиме реального времени с помощью диагностической визуализации. 

     Исторически принцип тераностики впервые был применен в 40-х годах прошлого века для визуализации и лечения рака щитовидной железы с использованием радиоактивного йода. Точно так же ¹³¹ I длительного действия использовали для терапевтического лечения болезни Грейвса.  Однако,  ¹²³ I можно использовать исключительно как диагностический инструмент, поскольку он не излучает β-частицу. Тераностика также применялась для выявления различий между нормальными и раковыми клетками, чтобы идентифицировать молекулярные мишени для доставки чувствительных и специфических цитотоксических полезных нагрузок при удалении опухолевых клеток. С такими молекулярными таргетированными  агентами впоследствии было разработано множество радиоактивных, флуоресцентных и парамагнитных визуализирующих агентов для использования с помощью  (PET) и (SPECT / CT), оптической визуализации и  магнитно - резонансной томографии  (MRI). Эти варианты  методов визуализации с использованием специальных тераностических зондов позволяют лечащему врачу визуализировать мишень заболевания, оценить его местоположение и размер и определить наилучшие способы контроля болезни или ее лечения. 

    Достижения в области исследований радиоактивных индикаторов привели к развитию 2D сцинтиграфии для облегчения локализации заболевания. Эта технология значительно улучшила наше понимание маркеров болезни и заложила основу для появления 3D и 4D рентгенологических методов визуализации. Примером клинического использования таких тераностических зондов является таргетирование  на рецептор эпидермального фактора роста человека (HER-2), выраженный в метастатических поражениях рака молочной железы с плохим прогнозом. Диагностический тест может выявить пациентов с опухолями, содержащими HER-2. Это позволило использовать терапевтическую терапию с использованием моноклональных антител против HER-2.направлять и уничтожать раковые клетки. В 2004 году открытие Питсбургского соединения B (PiB) для визуализации с помощью позитронно - эмиссионной томографии амилоидов  у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) привело к значительным успехам в области биоизображения.

        Еще одним тераностиком является сцинтиграфия пептидных рецепторов (PRS) и радионуклидная терапия пептидными рецепторами (PRRT), используемые для быстрой диагностики и лечения рака поджелудочной железы. 

        Без сомнения, взаимосвязь между тераностикой и персонализированной медициной совершенно очевидна. Будь то рак, дегенеративные или инфекционные заболевания, тераностические подходы позволяют врачу наиболее эффективно вмешиваться в борьбу с болезнями. 

Тераностические наночастицы

         За последнее десятилетие огромный спектр многофункциональных наночастиц «тераностические наночастицы» стали перспективными кандидатами для  биомедицинских применений благодаря их физико-химическим свойствам, химической стабильности и инженерной биосовместимости. Как предполагает термин «нано» , эти частицы имеют по меньшей мере один размер <1 мкм и могут быть столь же малы, как длина атомного масштаба около 0,2 нм.  Было исследовано и разработано множество тераностических платформ, включая конъюгаты полимер лекарственное средство , дендримеры, полимерные частицы , магнитные частицы , твердые липидные частицы , наночастицы золота и углеродные наноматериалы.  Многие наночастицы, такие как частицы золота, частицы оксида железа и углеродные нанотрубки, обладают собственными тераностическими возможностями. Другие, такие как мицеллы , дендримеры и неорганические наночастицы, могут быть функционализированы на поверхности для выражения диагностических свойств, а также целевых фрагментов. Такие наночастицы могут быть изменены, чтобы соответствовать любым желаемым физико-химическим свойствам. Приготовление водных наносуспензий может быть достигнуто с помощью небольших молекул, поверхностно-активных веществ, макромолекул и полимеров.   Однако,  наночастицы легко поглощаются печенью и выводятся из системного кровообращения.  Следовательно, необходимы модификации для увеличения времени полужизни и циркуляции лекарственного средства . Модифицируемая поверхность также может служить для облегчения пересечения частиц  через гемато - энцефалический барьер ( ВВВ) . Кроме того, можно исследовать "функционализацию наночастиц"  с помощью таргетированных  фрагментов, чтобы доставить частицу в соответствующие клетки и ткани пораженные болезнью, участки воспаления или инфекции. Поэтому изготовление и разработка водостойких, чувствительных к стимулам, биосовместимых, целевых наночастиц с контролируемыми размерами остается предметом многих исследований. Такие наночастицы классифицируются на основании их размера, формы, химических свойств и поверхностного заряда.

       Наносистемы на основе липидов широко оценивались как наноносители для различных биомедицинских применени, включая лечение нейродегенеративных расстройств.  Известно, что липиды образуют множество разновидностей везикулярных структур в водных средах, таких как твердые липидные наночастицы (SLN), однослойные мицеллы и двухслойные липосомы . SLN также широко используются в качестве тераностических агентов благодаря их высокой эффективности многокомпонентной загрузки и простоте функционализации для целевой доставки. 

Гемато - энцефалический барьер

         В 60-х годах прошлого века было обнаружено, что артериолы, венулы и капилляры мозга отличаются от структур, расположенных в других частях тела, несколькими важными аспектами. Плотные соединения между эндотелиальными клетками капилляров крови резко сокращают пространство между клетками, образующими  стенку. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга значительно снижают пиноцитоз, что затрудняет поглощение молекул в эти клетки. Кроме того, клеточные фенестрации и другие формы внутриклеточных разрывов практически отсутствуют в гемато - энцефалическом барьере. Эти три свойства гарантируют, что белки плазмы, например , такие как альбумин , не попадают из крови в ЦНС. Селективно расположенные перициты в базальной мембране также обеспечивают поддержку и метаболические функции. Также важно отметить, что сосудистая BBB - не единственная часть концептуальной BBB.  Сосудистое сплетение состоит из одинаково модифицированных эпендимных клеток, которые действуют как барьер для спинномозговой жидкости , крови и мозга.  Таницитарные барьеры, которые регулируют гормональный переход от гипоталамуса к кровотоку вместе со специализированными барьерами в сетчатке и черепно - мозговых  нервах, являются недавно обнаруженными компонентами гемато-энцефалического барьера.

          Таким образом, гемато - энцефалический барьер (BBB)  имеет сложную ультраструктуру и является своего рода "привратником"  для исходящих и входящих молекул, а также витаминов, минералов, биомолекул и гормонов. Он действует как ограничивающий скорость диффузионный барьер между мозгом и остальной частью тела.  Таким образом, ВВВ является серьезным препятствием для проникновения любых твердых частиц в мозг, что делает лечение нейропсихиатрических расстройств  и , в частности , нейродегенеративных заболеваний очень сложным. Даже в больших дозах локализация наночастиц в пораженных участках головного мозга минимальна. 

          Инъецированные наночастицы подвергаются модификации белками и ферментами и связываются с другими макромолекулами, что приводит к удаленному таргетированию , к « неспецифическому поглощению препаратов здоровыми клетками и тканями».  Таким образом, базовое понимание функциональных и структурных свойств ВВВ играет решающую роль в разработке тераностической наномедицины, таргетированной на мозг. Сложная структура ВВВ, таким образом, создает значительное препятствие, которое наночастицы должны преодолеть, чтобы достичь участков внутри мозга.  При этом стоит подчеркнуть, что что 100% макромолекулярных лекарств и более 98% низкомолекулярных лекарств не способны пересекать гемато - энцефалический барьер.  Мультимодальная природа разработанных наночастиц была использована различными исследователями для успешной доставки лекарств в мозг. 

           Перемещение любого лекарственного средства (лекарств) или терапевтических молекул через BBB может происходить посредством хорошо описанных механизмов, которые включают параклеточный, трансклеточный транспорт и адсорбционный трансцитоз.  Параклеточный транспорт происходит пассивно между эндотелиальными клетками, используя ко-транспорт малых ионов и растворенных веществ, и его скорость диктуется электрохимическим градиентом. Наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками серьезно ограничивает пассивный транспорт любых наноразмерных агентов через ВВВ. Растворимые в воде маленькие молекулы, такие как углекислый газ, кислород и маленькие растворимые в липидах молекулы, могут проникать через ВВВ путем межклеточной диффузии.  Во время активной транспортировки через BBB прохождение молекул во многом зависит от наличия и типа трансмембранных рецепторов гликопротеина . Этот процесс может облегчить скрещивание наночастиц, макромолекул, белков и пептидов, имеющих высокий поверхностный заряд, полярность и липофильность. 

           Таким образом, поверхностная функциональность наночастиц, помимо размера, будет играть важную роль в идентификации специфических рецепторов и облегчении прохождения любого агента через ВВВ.