Нейротоксичность психотропных препаратов и антибиотиков

 История 

Приводит ли естественное течение шизофрении к деградации клеток мозга?  

Истоки гипотезы о нейротоксическом характере не леченного психоза, вероятно, восходят к ставшей классической статье Уайатта о нейролептиках и естественном течении шизофрении (Wyatt, R. J., 1991). С его слов, "«хотя психоз, несомненно, деморализует и стигматизирует, он также может быть биологически токсичным»". Данные исследований этого автора подтвердили устойчивый положительный эффект лечения антипсихотиками не только в отношении кратковременной ремиссии симптомов, но и в отношении долгосрочного результата. Однако, с точки зрения клинического течения мы можем сказать, что активный психоз не является нейротоксичным, потому что ухудшение состояния при шизофрении не заходит «до конца», как при других нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера или хорея Хантингтона. После достижения плато позитивные симптомы шизофрении не становятся более выраженными и боле резистетными к терапии после каждого рецидива. 

О чем говорит гипотеза нарушения пластичности синапсов при шизофрении? 

"Гипотеза пластичности синапса" предполагает, что патология шизофрении сосредоточена вокруг значительно уменьшенного нейропиля, то есть, синцития синапса между нейронами (Feinberg, I., 1982). Было показано, что формирование симптомов шизофрении (например, галлюцинаций) можно смоделировать на компьютерах путем уменьшения связей внутри предполагаемой нейронной сети.

Этиология нейротоксичности

Какие основные причины нейротоксичности? 

Причинами нейротоксичности могут стать психотропные ( антипсихотики) и психооактивные препараты ( экстази, метафметамин и др.)  , лекарства , используемые для терапии онкологических заболевания и микроэлементы, инфекции и интоксикации. 

Какие факторы повышают риск нейротоксичности лекарственных средств?

Многие генетические и метаболические факторы, влияющие на действие лекарственных средств, могут повышать восприимчивость к нейротоксичности (Chow, K. et., al., 2005): 

• генетические факторы,
• пищевой статус
• местный кровоток и поглощение тканями,
• состояние гематоэнцефалического барьера,
• скорость абсорбции лекарственного средства,
• путь доставки лекарственного средства к целевой ткани,
• активация и выведение лекарственного средства и его метаболитов
• защитные реакции организма
• измененную фармакокинетику лекарственных средств в случаях почечной недостаточности

Синдром нейротоксичности ассоциированный с эффекторными иммунными клетками

Какая иммунотерапия может вызвать нейротоксичность? 

Терапия с использованием эффекторных иммунных клеток, включая терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) и антитела, активирующие Т-клетки, связана с синдромом нейротоксичности, ассоциированным с эффекторными иммунными клетками (ICANS) клинически признанным иммуноопосредованным нейротоксическим действием. 

Какое влияние оказывают антихолинергические препараты на токсичность мемантина? 

Антагонисты NMDA-рецепторов обладают как нейропротекторными, так и нейротоксическими свойствами; последние усиливаются препаратами, такими как пилокарпин, которые повышают холинергическую активность. В эксперименте совместное применение мемантина с донепезилом значительно усиливает эту нейротоксическую реакцию, вызывая повреждение нейронов при более низких дозах мемантина и приводя к распространению токсической реакции и ее летальному исходу для нейронов во многих областях мозга. Эти результаты ставят под сомнение целесообразность использования данной комбинации препаратов при болезни Альцгеймера, особенно в отсутствие доказательств ее эффективности или того, что какой-либо из препаратов останавливает или обращает вспять развитие заболевания (Creeley, C., et.al., 2017).

Микроэлементы

Почему избыток цинка может привести к нейротоксичности? 

Несмотря на свою важность для нормального функционирования мозга, избыток цинка нейротоксичен и вызывает нейродегенерацию после транзиторной глобальной ишемии, а также играет решающую роль в патогенезе сосудистой деменции 

Маркеры нейротоксичности

Какие клинические симптомы нейротоксичности? 

Традиционными клиническими маркерами нейротоксичности считаютсся выраженная седация и судороги.

Почему нарушения письма может служить маркером нейротоксичности? 

Среди неврологических ICANS проявлений нарушение письма (дисграфия), включая палиграфию и другие формы нарушений письма, рассматриваются как потенциально чувствительный клинический маркер дисфункции коры головного мозга высшего порядка. По сравнению с иммунотерапией эффекторными клетками, классические химиотерапевтические препараты реже ассоциируются с нарушениями письма более высокого порядка (Kareem, S, et.al., 2022). Напротив, появление иммунотерапии, такой как CAR-T-клетки и активаторы Т-клеток, сопровождалось сообщениями о дисграфии в контексте ICANS. 

Лобная энцефалопатия 

Клиника

Какие основные симптомы лобной энцефалопатии? 

ICANS часто связана с дисфункцией лобной доли. Как клинические наблюдения, так и нейрофизиологические данные здесь демонстрируют признаки, соответствующие лобной энцефалопатии, включая изменения поведения, исполнительную дисфункцию и моторную персеверацию. 

Патогенез 

Какой патогенез лобной энцефалопатии? 

Базовое неврологическое обследование позволяет выявить незначительные признаки поражения лобной доли, такие как ладонного-подбородочные рефлексы, моторная неустойчивость и снижение скорости саккад. Одно из предложенных объяснений поражения лобной доли включает опосредованное цитокинами воспаление тканей мозга, приводящее к нарушению барьера между ним и  кровью, а также дисфункцию кортикальной нейронной сети. Этот регион особенно восприимчив к воспалительным сигнальным путям, включая реакции, опосредованные NF-κB. 

Какие клетки мозга особенно чувствительны к нейротоксичности? 

В литературе описана связь между активацией микроглии и нейротоксичностью. Так, например, нейротоксическое воздействие с применением метамфетамина приводят к реактивности микроглии и астроцитов в полосатом теле.

Нейротоксичность антипсихотиков 

Обладают ли нейротоксичностью такие антипсихотики как сульпирид и респиридон? 

Нейролептики обладают различной токсической активностью по отношениям к клеткам мозга с более высокой чувствительностью опухолевой ткани. Порядок токсичности выглядит следующим образом. Нейротоксичность не зависит от дофамина и связана с остановкой клеточного цикла и апоптозом. За исключением клозапина, нейротоксичность, по-видимому, имеет отношение к нейролептически индуцированным экстрапирамидным расстройствам и тардивной дискинезией.

• перфеназин > галоперидол = клозапин;
• сульпирид и рисперидон не токсичны. 

Нейротоксичность антибиотиков

Почему у больных с психоневрологическими заболеваниями антибиотики более нейротоксичны?

Нейротоксические побочные эффекты антибиотиков могут иметь множество неврологических проявлений. Пациенты с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы, почечной недостаточностью и пожилым возрастом в этом плане особенно уязвимы. Опасность для врачей и пациентов заключается в том, что, не распознавая нейротоксическое воздействие антибиотиков, неврологические проявления токсичности могут быть ошибочно приняты за другое неврологическое заболевание. Лечение состоит в прекращении приема вызывающего заболевание препарата, применении противоэпилептических препаратов в случае судорог или эпилептического статуса и гемодиализе в некоторых случаях. 

Чем проявляется нейротоксичность аминогликозидов? 

Известно, что аминогликозиды чаще всего вызывают ототоксичность, хотя также сообщалось о периферической нейропатии, энцефалопатии и нервно-мышечной блокаде. В случае с гентамицином в одной серии случаев были описаны периферическая нейропатия и энцефалопатия, при этом биопсия нерва выявила лизосомальную аномалию, аналогичную изменениям, наблюдаемым при нефротоксичности, вызванной гентамицином (Bischoff, A., et.al., 1977).  

Какие возможны проявления нейротоксичности при лечении цефалоспоринами? 

Нейротоксичность была зарегистрирована при применении цефалоспоринов первого поколения, таких как цефазолин, второго поколения, таких как цефуроксим, третьего поколения, таких как цефтазидим, и четвертого поколения, таких как цефепим, и может варьироваться от энцефалопатии до неконвульсивного эпилептического статуса. Клинические проявления нейротоксичности, связанной с цефалоспоринами, включают поздние судороги, миоклонус, туловищный астериксис, судороги, и даже кому (Grill, M. et.al., 2008). 

Чем может быть опасен прием пенициллинов? 

Известно, что пенициллины вызывают широкий спектр нейротоксических проявлений, включая энцефалопатию, изменения поведения, миоклонус, судороги, а также неконвульсивный эпилептический статус ). Наличие в анамнезе заболеваний центральной нервной системы описано как фактор риска энцефалопатии, связанной с применением бета-лактамов. В литературе также описана нейротоксичность, вызванная ампициллином, у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Считается, что эта группа подвержена риску нейротоксических эффектов вследствие повышенной концентрации препарата в сыворотке крови, что приводит к повышению его концентрации в спинномозговой жидкости (из-за незрелости транспортных механизмов и незрелости почек), а также повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (возможно, из-за воспаления мозговых оболочек, незрелости цереброваскулярной системы или основного заболевания центральной нервной системы) (Shaffer, C. et.al., 1998).

Как часто встречается нейротоксичность при лечении карбанемами?

Карбапенемы связаны с судорогами, частота которых оценивается в 3% . Факторами риска, связанными с этой нейротоксичностью, являются пожилой возраст, наличие в анамнезе заболеваний центральной нервной системы, почечная недостаточность, а также низкая масса тела. К более новым бета-лактамным антибиотикам относятся дорипенем, цефтобипрол и цефтаролин. Постмаркетинговые исследования показывают, что дорипенем может быть связан с потенциальной эпилептогенностью, наблюдаемой при применении других карбепенемов. Как и в случае с другими антибиотиками со схожей химической структурой, эта судорожная провокация карбепенемами, вероятно, связана с ингибированием рецепторов ГАМК-А и, возможно, связыванием с глутаматом (Koppel, B. et.al, 2001). 

Какеое влияние на центральную нервную систему могут оказать тетрациклины? 

Тетрациклины связаны с токсическим воздействием на черепные нервы и нервно-мышечной блокадой. Кроме того, некоторые случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии были связаны с нейротоксическим эффектом, вызванным тетрациклином (Kesler, A., et.al., 2004). 

Литература

Bischoff, A., Meier, C., & Roth, F. (1977). Gentamicin neurotoxicity (polyneuropathy--encephalopathy). Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 107(1), 3-8.

Chow, K. M., Hui, A. C., & Szeto, C. C. (2005). Neurotoxicity induced by beta-lactam antibiotics: from bench to bedside. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 24(10), 649-653.

Creeley, C. E., Wozniak, D. F., Nardi, A., Farber, N. B., & Olney, J. W. (2008). Donepezil markedly potentiates memantine neurotoxicity in the adult rat brain. Neurobiology of aging, 29(2), 153-167.

Feinberg, I. (1982). Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence?. Journal of psychiatric research, 17(4), 319-334.

Grill, M. F., & Maganti, R. (2008). Cephalosporin-induced neurotoxicity: clinical manifestations, potential pathogenic mechanisms, and the role of electroencephalographic monitoring. Annals of Pharmacotherapy, 42(12), 1843-1850.

Kareem, S. S., Viswanathan, N., Sahebjam, S., Tran, N. D., Gatewood, T., Tobon, K., ... & Mokhtari, S. (2022). Leukoencephalopathy during daratumumab-based therapy: a case series of two patients with multiple myeloma. OncoTargets and Therapy, 15, 953.

Kesler, A., Goldhammer, Y., Hadayer, A., & Pianka, P. (2004). The outcome of pseudotumor cerebri induced by tetracycline therapy. Acta neurologica scandinavica, 110(6), 408-411.

Koppel, B. S., Hauser, W. A., Politis, C., Van Duin, D., & Daras, M. (2001). Seizures in the critically ill: the role of imipenem. Epilepsia, 42(12), 1590-1593.

Shaffer, C. L., Davey, A. M., Ransom, J. L., Brown, Y. L., & Gal, P. (1998). Ampicillin-induced neurotoxicity in very-low-birth-weight neonates. Annals of Pharmacotherapy, 32(4), 482-484.

Wyatt, R. J. (1991). Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophrenia bulletin, 17(2), 325-351.