1.
Кто предложил концепцию химической трансмиссии и термин "синапс"?
Концепция химической нейротрансмиссии была предложена Лэнгли в начале двадцатого века ( Langley, 1906 ), и примерно в то же время идея специализированной зоны для передачи сигналов между нейронами, называемой "синапсами", была введена Кахалем и Шеррингтоном (Cowan W. and Kandel E., 2001). С тех пор идея трансмиссии в синапсах стала центральной для изучения и понимания коммуникации нейронов между собой.
Что понимается под термином "нейротрансмиттеры" , как они классифируются и сколько их выделено?
Нейротрансмиттеры состоят из молекул, которые усиливают, передают и преобразуют сигналы в клетках, играя ключевую роль в функциях мозга, поведении и познании. С 1921 года было идентифицировано более 200 таких химических посредников, однако точное число их неизвестно. Это происходит особенно потому, что новые биомолекулы, проявляющие нейроактивность, продолжают добавляться в растущий список нейротрансмиттеров (Arumugasamy S.et.al., 2020). Для того чтобы нейроактивное соединение было классифицировано как нейротропный нейротропин, оно должно удовлетворять следующим требованиям: (i) вырабатываться и высвобождаться одним и тем же нейроном и накапливаться в пресинаптическом окончании; (ii) вызывать специфическое поведение в постсинаптическом нейроне; (iii) его экзогенное введение должно вызывать тот же эффект; и (iv) его индуцированное действие на постсинаптическую клетку может быть остановлено с помощью определенного механизма (Niyonambaza S., et.al., 2019). Иногда нейротрансмиттеры классифицируются на канонические (малые молекулы, которые широко приняты как нейротрансмиттеры) и неканонические (нейроактивные соединения, которые недавно были классифицированы как нейротрансмиттеры, но остаются спорными). С точки зрения химической природы нейротрансмиттеры обычно делятся на аминокислоты, амины и другие молекулы. В зависимости от их активности они могут быть двух типов: положительные и отрицательные, а по месту своего действи - центральные и периферические.
2.
Какие типы синапсов имеют нейроны?
Нейроны имеют два типа синапсов, которые обеспечивают связь между ними и их целями: электрические синапсы, где нейроны соединены кластерами межклеточных каналов, называемых "щелевыми контактами" ( Bennett M. and Zukin R., 2004 ) и которые позволяют ионам и небольшим молекулам перемещаться между клетками; и химические синапсы, где нейронам требуется химический медиатор для передачи сигналов.
Где синтезируются и хранятся нейромедиаторы и каким образом они поступают в пространство между нейронами?
Эти медиаторы, известные как нейротрансмиттеры, синтезируются в теле нейрона или в аксональных пресинаптических окончаниях, хранятся в пузырьках и высвобождаются, когда окончания деполяризуются при поступлении потенциала действия. Затем нейротрансмиттеры диффундируют через пространство между нейронами, связываются со специфическими белковыми рецепторами в нейронных мишенях и, наконец, изменяют мембранный потенциал.
О чем говорит принцип Дейла Экклзома и насколько он верен?
После того, как существование химических синапсов и нейротрансмиттеров было ясно продемонстрировано (Loewi O., 1921), было высказано предположение, что каждый нейрон использует один нейротрансмиттер во всех своих синапсах. Концепция одного нейрона - одного трансмиттера была названа "принципом Дейла Экклзома" на основе интерпретации концепции Дейла ( Eccles, 1957 ) и стала общепринятой в последующие десятилетия. В начале 60-х годов прошлого века некоторые открытия начали оспаривать принцип Дейла; например, продемонстрировав наличие более одного нейротрансмиттера в синаптических окончаниях переднего гипоталамуса крысы (de Iraldi A. P., et.al., 1963). Также было показано, что норадренергические симпатические нервы в шишковидной железе крысы также хранят 5-гидрокситриптамин ( серотонин) и ,таким образом,, содержат два типа моноаминов (Owman C., 1964). В следующем десятилетии было показано, что АТФ и норадреналин, два совместно локализованных нейротрансмиттера, были функциональны в гладких мышцах кишечника разных видов (Burnstock G., 1976 ), а позже было показано возникновение соматостатин-подобной иммунореактивности в некоторых симпатических норадренергических нейронах (Hökfelt T., et.al., 1977)
3.
В чем разница между классическими и контрансмиттерными нейротрансмиттерами?
G. Burnstock в 1976 ввел понятие котрансмиссии и классифицировал участвующие нейротрансмиттеры как классические и котрансмиттерные, первые, в основном небольшие молекулы, связывают ионотропные рецепторы и вызывают быструю деполяризацию или гиперполяризацию мембранного потенциала, а вторые, обычно пептиды, связывают метаботропные рецепторы и медленно модулируют действие классических нейротрансмиттеров. Несмотря на то, что в этой классификации есть исключения, некоторые вещества могут выполнять взаимозаменяемые роли как трансмиттер или модулятор, классические трансмиттеры способны модулировать действие других трансмиттеров, а пептиды - выполнять функции классических трансмиттеров (Svensson E., et.al., 2019). В последующие годы было продемонстрировано множество случаев котрансмиссии между классическими и котрансмиттерами в значительном количестве синапсов (Nusbaum M., et.al., 2017). Была выссказана гипотеза, что состав котрансмиттера демонстрирует значительную пластичность, в том числе в процессе развития и старения, при физиологических и патологических состояниях, а также после травм или хирургических вмешательств (Burnstock G., 2013). Было высказано предположение, что нейрональная котрансмиссия может осуществляться путем направления нейротрансмиттеров ко всем пресинаптическим окончаниям с последующим их совместным высвобождением (Burnstoc G., k, 1990), что привело к обновленной версии принципа Дейла, утверждающей, что нейрон высвобождает один и тот же набор трансмиттеров из всех своих окончаний. Если бы два классических трансмиттера были колокализованы и совместно высвобождались, это означало бы, что некоторые нейроны высвобождают быстрые возбуждающие и тормозные нейротрансмиттеры, и что такое одновременное возбуждение и торможение нижестоящих нейронов может способствовать балансу возбуждения/торможения в нейронных цепях (Saunders A.,et.al., 2015).
Каким образом нейроны могут регулировать специфическое действие каждого нейротрансмиттера?
Чтобы спровоцировать специфическое действие каждого трансмиттера, нейроны могут использовать специализированные механизмы, такие как локализация и высвобождение трансмиттеров из разных синаптических пузырьков, которые могут иметь разную вероятность высвобождения, разную связь с пресинаптическими каналами Ca 2+ и частотную зависимость (Silm K., et.al., 2019). В качестве альтернативы трансмиттеры, локализованные в одних и тех же пузырьках, могут по-разному высвобождаться с помощью различных механизмов типа «поцелуй и беги» (Liang K.,et.al., 2017). Даже если бы два классических передатчика были высвобождаемы одновременно, такие механизмы, как разные скорости диффузии или ферментативная деградация, позволили бы нейронам генерировать временные и пространственные специфические сигналы (de Wit J.,et.al., 2009).
Что означает термин "пространственная сегрегация нейротрансмиттеров"?
Один из механизмов для создания разных и специфических сигналов каждым нейротрансмиттером заключается в их направлении в разные отдаленные или соседние нейроны, что позволяет нейронам локализовать и высвобождать нейротрансмиттеры независимо на разных окончаниях отдельных нейронов. Эта модальность позволяет нацеливать каждый трансмиттер на различные постсинаптические отсеки и раздельную модуляцию каждого из них (Tritsch N., et al., 2016). Этот тип совместной передачи был назван "пространственной сегрегацией нейротрансмиттеров" или просто "сегрегацией" (Fortin G.., et.al., 2019) или "компартментализацией" (Galván E. J., Gutiérrez R., 2017). Первоначально большая часть работ по котрансмиссии согласовывалась с идеей совместной локализации и совместного высвобождения одной и той же смеси нейротрансмиттеров из всех окончаний аксона. Однако за последние несколько десятилетий было накоплено значительное количество доказательств, подтверждающих сегрегацию нейротрансмиттеров как у беспозвоночных, так и у млекопитающих, как в центральной, так и в периферической нервной системе (Granger A. et.al., 2020). Подобно котрансмиссии посредством колокализации, сегрегация нейротрансмиттеров может происходить между классическими трансмиттерами и котрансмиттерами, а также между двумя классическими трансмиттерами. Сегрегация нейротрансмиттеров может быть достигнута двумя способами: либо путем сортировки нейротрансмиттеров по отдаленным отросткам, которые иннервируют отдельные мишени, либо путем сортировки их по соседним аксональным бутонам, что повышает вероятность того, что некоторые из этих бутонов содержат разные нейротрансмиттеры и сталкиваются с близкими или даже одними и теми же мишенями. (Cifuentes F., Morales M., 2021).
Выводы
Каждый нейрон может использовать несколько нейротрансмиттеров во всех своих синапсах
Классические нейротрансмиттеры, в основном небольшие молекулы, связывают ионотропные рецепторы и вызывают быструю деполяризацию или гиперполяризацию мембранного потенциала, а вторые, обычно пептиды, связывают метаботропные рецепторы и медленно модулируют действие классических нейротрансмиттеров
Классические трансмиттеры способны модулировать действие других трансмиттеров, а пептиды - выполнять функции классических трансмиттеров
Нейрональная котрансмиссия может осуществляться путем направления нейротрансмиттеров ко всем пресинаптическим окончаниям с последующим их совместным высвобождением
Сегрегация нейротрансмиттеров может быть достигнута либо путем сортировки нейротрансмиттеров по отдаленным отросткам, которые иннервируют отдельные мишени, либо путем сортировки по соседним аксональным бутонам
Литература
Arumugasamy S.K., Chellasamy G., Gopi S., Govindaraju S., Yun K. Current advances in the detection of neurotransmitters by nanomaterials: An update. TrAC Trends Anal. Chem. 2020;123:115766.
Bennett M. V., Zukin R. S. (2004). Electrical coupling and neuronal synchronization in the mammalian brain. Neuron 41 495–511.
Burnstock G. (1976). Do some nerve cells release more than one transmitter? Neuroscience 1 239–248.
Burnstock G. (1990). Co-trasmission. The fifth Heymans lecture - Ghent. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 304 7–33
Burnstock G. (2013). “Cotransmission in the autonomic nervous system,” in Handbook of Clinical Neurology 117, eds Buijs R. M., Swaab D. F. (New York, NY: Elsevier; ), 23–35.
Cifuentes F., Morales M. Functional Implications of Neurotransmitter Segregation. Front Neural Circuits. 2021; 15: 738516.
Cowan W. M., Kandel E. R. (2001). “A brief history of synapses and synaptic transmission,” in Synapses, eds Cowan W. M., Südhof T. C., Stevens C. F. (Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press; ), 1–87
de Iraldi A. P., Duggan H. F., de Robertis E. (1963). Adrenergic synaptic vesicles in the anterior hypothalamus of rat. Anat. Rec. 145 521–531.
de Wit J., Toonen R. F., Verhage M. (2009). Matrix-dependent local retention of secretory vesicle cargo in cortical neurons. J. Neurosci. 29 23–37.
Fortin G. M., Ducrot C., Giguère N., Kouwenhoven W. M., Bourque M. J., Pacelli C., et al. (2019). Segregation of dopamine and glutamate release sites in dopamine neuron axons: regulation by striatal target cells. FASEB J. 33 400–417
Galván E. J., Gutiérrez R. (2017). Target-dependent compartmentalization of the corelease of glutamate and GABA from the Mossy fibers. J. Neurosci. 37 701–714.
Granger A. J., Wang W., Robertson K., El-Rifai M., Zanello A. F., Bistrong K., et al. (2020). Cortical ChAT+ neurons co-transmit acetylcholine and GABA in a target- and brain-region-specific manner. Elife 9:e57749.
Hökfelt T., Elfvin L. G., Elde R., Schultzberg M., Goldstein M., Luft R. (1977). Occurrence of somatostatin-like immunoreactivity in some peripheral sympathetic noradrenergic neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74 3587–3591.
Liang K., Wei L., Chen L. (2017). Exocytosis, endocytosis, and their coupling in excitable cells. Front. Mol. Neurosci. 10:109
Loewi O. (1921). Uber humorale Ubertragbarkeit der Herznerven-wirkung. Pflugers Arch. 189 239–242
Niyonambaza S.D., Kumar P., Xing P., Mathault J., De Koninck P., Boisselier E., Boukadoum M., Miled A. A Review of Neurotransmitters Sensing Methods for Neuro-Engineering Research. Appl. Sci. 2019;9:4719.
Nusbaum M. P., Blitz D. M., Marder E. (2017). Functional consequences of neuropeptide and small-molecule co-transmission. Nat. Rev. Neurosci. 18 389–403.
Owman C. (1964). Sympathetic nerves probably storing two types of monoamines in the rat pineal gland. Int J Neuropharmacol. 3 105–112
Saunders A., Oldenburg I. A., Berezovskii V. K., Johnson C. A., Kingery N. D., Elliott H. L., et al. (2015). A direct GABAergic output from the basal ganglia to frontal cortex. Nature 21 85–89.
Silm K., Yang J., Marcott P. F., Asensio C. S., Eriksen J., Guthrie D. A., et al. (2019). Synaptic vesicle recycling pathway determines neurotransmitter content and release properties. Neuron 102 786–800.
Svensson E., Apergis-Schoute J., Burnstock G., Nusbaum M. P., Parker D., Schiöth H. B. (2019). General principles of neuronal co-transmission: Insights from multiple model systems. Front. Neural Circuits 12:117.
Tritsch N. X., Granger A. J., Sabatini B. L. (2016). Mechanisms and functions of GABA co-release. Nat. Rev. Neurosci. 17 139–145.
Добавить комментарий