Нейротрансмиссия глутамата

       Глутамат был относительно недавно признан в качестве основного возбуждающего нейротрансмиттера в мозге млекопитающих, частично из-за его "повсеместного пристуствия" и разнообразных метаболических ролей в центральной нервной системе (ЦНС).  Большая  концентрация глутамата в тканях мозга  в сочетании с его эксайтотоксическим потенциалом требует жесткой физиологической регуляции уровней внеклеточного глутамата и передачи сигналов к рецепторам для того , чтобы обеспечить оптимальную возбудимость при нейротрансмиссии, но ограничивать при этом эксайтотоксический эффект. Для достижения этого высокого уровня контроля, нервная система "разработала" достаточно  сложную физиологию с множеством регуляторных процессов, модулирующих метаболизм глутамата, его высвобождение, рецепторную сигнализацию и захват ( поглощение).

     Моноаминергическая гипотеза патогенеза психических расстройств возникла после открытия того, что трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы позитивно влияют на настроение, тревогу и даже психоз посредством  моноаминовых нейротрансмиттеров  (дофамин, серотонин и норадреналин), обратный захват, деградацию и динамические процессы в рецепторах. В настоящее время доказательством того, что глутаматергическая система также способствует патогенезу  нейропсихиатрических расстройств, открывает возможности для разработки новых моделей патогенеза, усовершенствованных диагностических инструментов и новых стратегий лечения.

        Глутамат, как выяснилось более 75 лет назад проявлял возбуждающий  эффект на центральную нервную систему (ЦНС) , однако, только в 1984 году он был действительно признан как агент , отвечающий критериям нейротрансмиттера.  Первоначально предполагалось, что глутамат служит для реализации метаболической функции в ЦНС, поскольку он был обнаружен в многочисленных внутриклеточных структурах , включая цитозоль и митохондрии всех типов клеток ЦНС. Сегодня известно, что уровни внеклеточного глутамата действительно жестко регулируются, что позволяет глутамату функционировать как основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающих. Контроль глутаматергической нейропередачи - это "затратный" процесс, требующий множество регуляторных процессов и высоких уровней потребления глюкозы и кислорода.

          Как и все аминокислоты, глутамат имеет С-конец и N-конец; С-конец и углеродный скелет продуцируется из глюкозы. Глюкоза пересекает гематоэнцефалический барьер через астроцитарные конечные отростки  и, будучи внутриклеточной, разлагается через гликолиз до пировиноградной кислоты в цитозоле. Пирувиновая кислота входит в цикл трикарбойксиновой кислоты (TCA), который генерирует α-кетоглутарат и позднее трансаминируется для получения аминогруппы из донора аминокислоты с разветвленной цепью, например лейцина, изолейцина и валина и различных доноров аминогрупп, например аспартата, γ -аминомасляная кислота (ГАМК) и аланина. Важно отметить, что помимо своей  роли нейротрансмиттера, глутамат также служит метаболическим предшественником ГАМК и выступает , как компонент различных производных на основе аминокислот, например антиоксидантного глутатиона. В соответствии с ключевой ролью глутамата в различных аспектах физиологии мозга, метаболические исследования показали, что практически вся глюкоза, которая поступает в ЦНС, в конечном итоге превращается в глутамат.

       Цитозольный глутамат пересекает везикулярную мембрану посредством активности везикулярных глутаматных транспортеров (VGLUT) (Takamori , 2006 ). VGLUT являются мультимерными протонными / глутаматными антипортами. На сегодняшний день были клонированы три VGLUT. VGLUT1 и два в основном выражены в глутаматергических нейронах; тогда как VGLUT3 несколько уникален тем, что он был обнаружен в гамкергических, холинергических и моноаминергических нейронах, хотя функция VGLUT3 в этих не глутаматергических группах нейронов остаются непонятными.  Интересно, что VGLUT1 и остальные два антипорта  также экспрессируются в глиальных клетках и могут играть роль в недавно идентифицированном высвобождении глутамата из деполяризованных астроцитов. Изменение ( потеря)  экспрессии VGLUT посредством целевых стратегий " выбивания" приводит к потере сохранения ( "складирования" )  глутамата в синаптические везикулы и вызывает опасные  нейропсихиатрические осложнения. В Ca 2+ и растворимом N-этилмалеимид-чувствительном рецепторе белкового рецептора фактора (SNARE) , глутамат выделяется в синаптическую щель, чтобы  влиять на постсинаптические рецепторы. Последние исследования, демонстрирующие, что аккумулирование  и высвобождение везикулярного глутамата модулируются стрессом и психотропными препаратами ( Musazzi et al., 2010 ), приводят к предположению, что это,  возможно, критический сайт в отношении связанной со стрессом патогенезом  и, возможно, развитием нервной системы.

       Нарушение регуляции  нейротрансмиссии глутамта приводит к высокой концентрации внеклеточного глутамата, и особенно повышенных уровнях внесинаптического глютамата, что в свою очередь , ведет к разрушению клеток ( (отсюда термин «эксайтотоксичность»). Поэтому быстрое удаление внеклеточного глутамата должно происходить в миллисекундном масштабе времени, чтобы избежать повреждения клеток. Глутамат активно удаляется из синаптической щели и переносится в цитозоль против его градиента концентрации через возбуждающие переносчики аминокислот (EAAT), в основном обнаруженные при синаптически связанных астроцитарных  процессах. На сегодняшний день было идентифицировано пять таких высокоаффинных транспортеров.

         EAAT1 обильно обнаружен в неокортексе и мозжечке, но, по-видимому, он ограничен астроцитами. EAAT2, главный транспортер глутамата в переднем мозге, выражен в основном в астроцитах, но также в ограниченной степени в нейронах. EAAT3 специфичен для нейронов и обогащен  нервными гамкергическими окончаниями (GABAergic). EAAT4 обнаружен только в дендритах мозжечковых нейронов Purkinje. Наконец, EAAT5 специфичен для сетчатки. Расположение EAAT относительно геометрии синапса помещает их в значимую  позицию, чтобы предотвратить переполнение глутамата и активацию экстрасинаптических глутаматных транспортеров. Учитывая тот факт , что отдельные астроциты обслуживают большое количество синапсов с минимальным перекрытием в синапсах, обслуживаемых соседними астроцитами, отказ одного астроцита может нарушить удаление глутамата в тысячах синапсов в некоторых областях мозга. Интересно, что дисфункция EAAT специфически связана с патогенезом нескольких нейродегенеративных расстройств. Другие исследования выявили снижение уровней EAAT в мозге пациентов с расстройствами настроения и психотического спектра. 

          В цизотоле глутаминсинтетаза, астроцит и специфический для олигодендроцитов фермент превращает глутамат в глутамин в реакции АТФ с аммиаком. Как астроциты, так и нейроны содержат переносчики глютамина, которые при соответствующих электрофизиологических условиях приводят к чистому обмену глутамина от астроцитов к нейронам. В нейронах митохондриальный фосфатспецифический фермент, глутаминаза, реконструирует инертный глутамин-глутамат для последующей "переупаковки" в синаптические везикулы. Цикл глутамата / глутамина в астроцитах и ​​нейронах был назван «циклом глутамина»

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв