Нейротрансмиттеры

Для пациента и его родственников

Что такое нейротрансмиттеры? Какую роль играют нейротрансмиттеры в центральной нервной системе и на периферии? Как влияют на поведение человека дофамин, серотонин и глутамат? 

Центральная нервная система обрабатывает информацию и доставляет ее в периферическую нервную систему путем передачи сигнала от одного нейрона к другому через синапсы. Посредством синаптической передачи (также известной как "нейротрансмиссия") мозг может контролировать гладкие, скелетные и сердечные мышцы, выделения тела и функции органов.  Важную роль в передаче информации в центральной и периферической нервной системах играют "нейротрансмиттеры" - эндогенные химические мессенджеры, которые переносят и усиливают передачу сигналов от нерва к нерву или сигналы между нервами и другими типами клеток. Эти небольшие молекулы имеют решающее значение для передачи сенсорных, моторных и интегративных нейрональных сообщений, влияя на многие функции, такие как эмоции, мысли, воспоминания, движения и режим сна. Нейротрансмиттеры играют важную роль в функционировании мозга, являясь фундаментальными регуляторами роста, дифференцировки и выживания нейронов, изменения уровня нейротрансмиттеров отражаются в нарушении регуляции функций мозга, что приводит к различным соматическим, неврологическим и психическим расстройствам.  С 1921 года было идентифицировано более 200 таких химических мессенджеров, однако точное их количество неизвестно. Это происходит особенно потому, что к растущему списку нейротрансмиттеров продолжают добавляться новые биомолекулы, обладающие нейроактивностью (Arumugasamy S., et,.al. 2020). Ниже приводится лишь краткая информация о некоторых нейротрансмиттеровЮ в качестве иллюстрации , а не выделения главных из них. 

   Дофамин можно считать нейротрансмиттером самых ранних появлений нервной системы, поскольку он появился более 500 миллионов лет назад, в кембрийский период (Cottrell G. 1967).  Дофамин играет важную роль в мотивационном компоненте поведения, связанного с вознаграждением, и помимо контроля движений регулирует уровни возбуждения и настроение и больше всего содержится в бананах. Серотонин обнаружен у всех двусторонних животных, включая червей и насекомых, а также в грибах и растениях, причем самые высокие его значения присутствуют в грецких орехах.  Большая часть серотонина синтезируется энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта. Пики серотонина могут повышать или понижать настроение и поведение человека в ответ на воспринимаемое изобилие или нехватку ресурсов для его социального роста и выживания. Субстанция Р высвобождается из окончаний специфических сенсорных нервов в областях головного мозга, регулирующих эмоции (гипоталамус, миндалевидное тело и периакведуктальный серое вещество). Известно, что передача сигналов субстанции Р связана с воспалением, восприятием боли, модуляцией поведения, реакциями на стресс, иммунной функцией и рвотным рефлексом. Более того, высвобождение субстанции Р  характерно для биологических процессов, связанных с хроническими воспалением, например, раке. L-глутамат является одним из наиболее распространенных возбуждающих нейромедиаторов, присутствующих у всех типов животных, имеющих нервную систему, включая низших морских беспозвоночных гребневиков. Благодаря своей роли в синаптической пластичности глутамат опосредует когнитивные процессы обучения и формирования памяти. Глутамат присутствует почти во всех органах и тканях организма в виде незаменимой аминокислоты. Гамма-аминомаслянная кислота - основной нейротрансмиттер томрожения головного мозга. В спинном мозге основным нейротрансмиттером торможения является глицин. Адреналин и норадреналин представляют собой две молекулы моноаминов, выполняющие двойную роль:  нейротрансмиттеров и гормонов. Как первые, они участвуют в автономной нервной системе (также известной как система «бей или беги»), состоящей из симпатической и парасимпатической систем. С точки зрения функциональности норадреналин играет роль в возбуждении и бдительности в состоянии бодрствования, обнаружении сенсорных сигналов, регулировании эмоций, памяти, обучении и внимании. 

Для врача

Какие молекулы можно считать нейротрансмиттерами? Какие аминоксилоты и какие амины можно отнести к нейротрансмиттерам?  Где вырабатываются серотонин , дрфамин, глутамат и субстанция Р? Как нейротрансмитеры регулируют работу внутренних орагнов? В патогенезе каких психоневрологических расстройств принимает участие гамма-аминомаслянная кислота и глутамат? В каких структурах мозга вырабатываются адреналин и норадреналин? В патогенезе каких расстройств принимает участие гистамин? 

    Чтобы нейроактивное соединение можно было классифицировать как нейротрансмиттер, оно должно удовлетворять следующим требованиям: вырабатываться и высвобождаться одним и тем же нейроном и накапливаться в пресинаптическом терминале; вызывать специфическое поведение постсинаптического нейрона; его экзогенное введение должно давать тот же эффект; и его индуцированное действие на постсинаптическую клетку может быть остановлено специфическим механизмом (Niyonambaza S. et.al., 2019). Первые классификации нейротрансмиттеров выделяли аминокислоты ( глутамат, гамма-аминомаслянная кислота, глицин, D-серин, L-аспартат) амины (дофамин, серотонин, эпинефрин, норэпинефрин, гистамин), и другие молекулы (ацетилхолин, пурины, растворимые газы и нейропептиды).

  Дофамин  синтезируется из L-тирозина тирозингидроксилазой в вентральной покрышке и крупных нейронах компактной черной части центральной нервной системы, а за ее пределами действует как экзокринный или паракринный посредник.  В головном мозге серотонин синтезируется в серотонинергических нейронах в ядрах шва, расположенных в стволе мозга, и опосредует различные формы поведения. Однако, нейрональный серотонин  ли 5-гидрокситриптамин (5-НТ) составляет лишь 10% от всего 5-НТ, вырабатываемого в организме. Субстанция Р действует как система непосредственной защиты, восстановления и выживания в ответ на вредные стимулы (стрессоры), которые могут поставить под угрозу биологическую целостность организма. При повреждении тканей, инфекции или других видах стресса субстанция Р высвобождается из клеток кожи, скелетно-мышечной системы, дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта и регулирует проницаемость и сократимость органов в этих системах (Nessler S, 2006). Глутамат синтезируется из глутамина в центральной нервной системе ферментом глутаминазой и из α-кетоглутаровой кислоты, образующейся в цикле лимонной кислоты. На его долю приходится более 90% синаптических связей у позвоночных (Meldrum B., 2000). В периферической нервной системе глутамат регулирует ноцицепцию, а также сердечно-сосудистые, дыхательные, репродуктивные и иммунные функции (Levite M., 2008). Поскольку избыток глутамата может вызвать эксайтотоксичность ( повреждение нейронов), вызывающую гибель клеток, он жестко регулируется как в мозге, так и на периферии и активно выводится из нервной системы с помощью транспортной системы с высоким сродством, которая поддерживает постоянную его концентрацию в мозговых жидкостях. Существует два семейства рецепторов глуамата: метаботропные рецепторы глутамата (mGluRs) и ионотропные рецепторы глутамата (iGluRs). Семейство метаботропов включает GPCR, действующие через системы вторичных мессенджеров, оказывая медленное и устойчивое воздействие на свои цели. Выделяют  восемь mGluR, разделенных на три подгруппы.  Гамма-аминомаслянная кислота  - основной ингибирующий нейротрансмиттер в головном мозге, которая образуется посредством глутаматдекарбоксилазного (EC 4.1.1.15) преобразования глутамата в гамма -аминомасялнную кислоту в интернейронах или продуцируется комменсальными микроорганизмами из микробиоты кишечника. Нейроны гамма-аминомаслянной кислоты составляют меньшую долю от общей популяции нейронов, чем глутамат. Тем не менее, поддержание баланса между тормозной и возбуждающей передачей необходимо для нормального функционирования мозга. Следовательно, измененная гамкергическая нейротрансмиссия связана с многочисленными расстройствами, такими как нарушение поведения, боль и сон , в то время как стресс и депрессия нарушают функцию гамма-аминомасялнной кислоты. Очевидно, что нарушение ее гомеостаза связано с различными неврологическими и психическими расстройствами, например, расстройствами аутистического спектра, шизофренией, эпилепсией и нейродегенеративными и нейроиммунными заболеваниями мозга, например, рассеянным склерозом. Нейроны норадреналина обнаруживаются в голубом пятне, откуда они проецируются в различные области мозга, включая лимбическую систему. Нейроны адреналина локализуются в разных областях мозга, включая латеральную покрышку и продолговатый мозг. Однако, его роль как нейротрансмиттера плохо изучена. Гистамин синтезируется и высвобождается гистаминергическими нейронами туберомаммилярного ядра гипоталамуса, которые в дальнейшем проецируются в другие области головного мозга (например, миндалевидное тело, кору головного мозга, черную субстанцию, полосатое тело, таламус) и спинной мозг. Исследования также связали активность этого нейротрансмиттера с такими расстройствами, как болезнь Альцгеймера и шизофрения. 

Для исследователя

Какие физиологические и биохимические процессы регулирует серотонин? Почему глумата долгое время не считали нейротрансмиттером? Как и почему почему гамма аминомаслянная кислота меняет направление своей активности во взрослом возрасте?

Cеротонина кишечника главным образом регулирует его перильстатику, помимо контроля костной массы и активности эндотелиальной синтазы оксида азота (Berger M, et.al., 2009). Функцию глутамата нейротрансмиттера было трудно принять до тех пор, пока его инъекции в желудочки головного мозга собак не вызывали у них судорог (Hayashi T., 1952). Он высвобождается из синапсов в высоких концентрациях (10 ^-3 М) или циркулирует в плазме крови при более низких концентрациях (10 ^-5 -10 ^-4 М).   α-аминокислоты, такие как глутамат и глицин, и γ-аминокислоты, такие как γ-аминомасляная кислота , участвуют в фундаментальных процессах мозга и патогенезе ряда заболеваний (например, эпилепсии, инсульта, деменции), влияющих на нормальное функционирование мозга. Гамма - аминомаслянная кислота  изначально является возбуждающим нейротрансмиттером, поскольку она вызывает деполяризацию вместо гиперполяризации в различных областях нервной системы (например, неокортексе, гиппокампе, гипоталамусе, мозжечке, спинном мозге). Это вызвано существованием более высокой концентрации хлоридов в нейронах на ранних стадиях развития организма человека, что выражается в направленном наружу, а не входящем потоке хлоридов. Напротив, у взрослых наблюдается изменение экспрессии котранспортеров хлорида натрия-калия и котранспортеров хлорида калия, что изменяет действие гамма - аминомаслянной кислоты с возбуждающего на ингибирующее. Таким образом, признано, что низкие уровни гамма -аминомасялнной кислоты ответственны за повышенную возбудимость нейронов. Эта аминокислота оказывает свою ингибирующую активность посредством двух типов специфических рецепторов, называемых ионотропными и метаботропными.  Глицин действует как нейротрансмиттер в стволе мозга и мозговом веществе, являясь коагонистом глутамата для рецепторов глутамата (NMDA). Подобно гамма-аминомаслянной кислоты , глицин обладает возбуждающей активностью на раннем этапе развития, участвуя в дифференцировке, пролиферации и связности нейронов. Было замечено, что у взрослых глицин участвует в произвольном моторном контроле, сенсорной обработке, слуховых, сердечно-сосудистых и дыхательных функциях (Kölker S., et.al., 2018). Другая аминокислота - нейротрансмиттер D-серин - молекула, выделяемая глиальными клетками, функциональная роль которой в высших организмах относительно нова. D-серин вырабатывается из L-серина серинрацемазой , особенно в областях мозга, богатых NMDA-глутаматными рецепторами (Neame S., et.al., 2019).  

Литература 

Arumugasamy S.K., Chellasamy G., Gopi S., Govindaraju S., Yun K. Current advances in the detection of neurotransmitters by nanomaterials: An update. TrAC Trends Anal. Chem. 2020;123:115766.

Berger M, Gray JA, Roth BL. The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med. (2009) 60:355–66.

Cottrell GA. Occurrence of dopamine and noradrenaline in the nervous tissue of some invertebrate species. Br J Pharmacol Chemother. (1967) 29:63–9.

Hayashi T. A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics. Jpn J Physiol. (1952) 3:46–64.

Kölker S. Metabolism of amino acid neurotransmitters: The synaptic disorder underlying inherited metabolic diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2018;41:1055–1063.

Levite M. Neurotransmitters activate T-cells and elicit crucial functions via neurotransmitter receptors. Curr Opin Pharmacol. (2008) 8:460–71.

Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr. (2000) 130(4S Suppl.):1007S–1

Neame S., Safory H., Radzishevsky I., Touitou A., Marchesani F., Marchetti M., Kellner S., Berlin S., Foltyn V.N., Engelender S., et al. The NMDA receptor activation by d-serine and glycine is controlled by an astrocytic Phgdh-dependent serine shuttle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116:20736–20742.

Nessler S, Stadelmann C, Bittner A, Schlegel K, Gronen F, Brueck W, et al.. Suppression of autoimmune encephalomyelitis by a neurokinin-1 receptor antagonist–a putative role for substance P in CNS inflammation. J Neuroimmunol. (2006) 179:1–8.

Niyonambaza S.D., Kumar P., Xing P., Mathault J., De Koninck P., Boisselier E., Boukadoum M., Miled A. A Review of Neurotransmitters Sensing Methods for Neuro-Engineering Research. Appl. Sci. 2019;9:4719. 

Автор: доктор медицинских наук, профессор Минутко В.Л.