Исходя из моего опыта , как минимум в 10 % случаев , причиной ряда нейропсихиатрических расстройств является нейровирусная инфекция
Процесс репликации вируса, который является чрезвычайно быстрым по сравнению с большинством клеток млекопитающих, оказался наиболее уязвимой точкой для атаки на вирусы, поэтому большинство противовирусных препаратов являются аналогами нуклеозидов.
Ацикловир (ациклогуанозин) и пенцикловир (активный продукт перорального препарата фамцикловира), которые используются для лечения простого герпеса, достигают своего противовирусного эффекта путем преобразования в клетке в производное трифосфата. В случае ацикловира и пенцикловира первоначальное фосфорилирование с образованием ацикловира или пенцикловира монофосфата осуществляется тимидинкиназой, кодируемой самим вирусом. Соответствующая клеточная тимидинкиназа фосфорилирует эти соединения очень неэффективно, и поэтому поражаются только клетки, несущие вирус. Более того, трифосфаты ацикловира и пенцикловира ингибируют вирусную ДНК-полимеразу более эффективно, чем клеточный фермент, что является еще одной особенностью их избирательной активности.
Токсичность для гемопоэза и лимфоцитарной функции - главные факторы, влияющие на клиническое использование противовирусных средств.
Наиболее частые побочные эффекты противовирусных препаратов включают симптомы гриппа и гематологические нарушения, такие как анемия и нейтропения.
Пролиферативные реакции лимфоцитов подавляются различными лекарственными средствами в более низких концентрациях, чем цитотоксическая активность. Ацикловир и (E) -5- (2-бромовинил) -2 ' -дезоксиуридин оказался наименее токсичным из протестированных препаратов, его противовирусные показатели превышали 10 000. Видарабин и трифтортимидин более токсичны, с антивирусными индексами обычно от 10 до 100. (S) -9- (2,3-дигидроксипропил) аденин был самым токсичным, с несколькими противовирусными индексами от 1 до 10.
Во всем мире гидроксихлорохин, фавипиравир, лопинавир, ремидесивир, тоцилизумаб и анакинра являются основными препаратами, используемыми для лечения COVID-19. Согласно литературным данным, уровни лимфоцитов и тромбоцитов при тяжелых инфекциях COVID-19 ниже, чем при легких инфекциях COVID-19. (тромбоцитопения связана со смертностью пациентов с COVID-19)
Ацикловир
Ацикловир - ациклический аналог пуринового нуклеозида, широко используется при лечении инфекций , вызванных вирусом герпеса и ветрянной оспы. Ацикловир обладает минимальной токсичностью по отношению к нормальным клеткам-хозяевам, поскольку препарат адсорбируется только инфицированными вирусом клетками .
Ацикловир очень специфичен для клеток, инфицированных герпесвирусом. Попав внутрь клетки, ацикловир избирательно активируется вирусной тимидинкиназой в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса и ветряной оспой. В активной форме ацикловир действует специфически, ингибируя репликацию вируса, действуя в качестве конкурентного субстрата для вирусной DNA-полимеразы и в качестве обязательного терминатора цепи, эффективно предотвращая любое дальнейшее удлинение вирусной цепи DNA. Активность и селективность ацикловира являются результатом его уникального способа действия и отражена в профиле клинической безопасности ацикловира и валацикловира.
Мутации в геноме вируса простого герпеса могут приводить к дефициту или изменению активности вирусной тимидинкиназы, препятствуя фосфорилированию ацикловира и, таким образом, становясь резистентным к терапии . Это наиболее распространенный механизм придания устойчивости к ацикловиру и может также сделать вирус перекрестно устойчивым к другим аналогам нуклеозидов, которые зависят от тимидинкиназы для фосфорилирования до активной формы (например, пенцикловир, ганцикловир). Иногда штаммы вируса простого герпеса изменяют тимидинкиназу и поддерживают способность фосфорилировать природный субстрат, тимидин, но селективно теряют способность фосфорилировать ацикловир. Другие сохраняют лишь часть нормальной активности тимидинкиназы (1-15%), но считаются устойчивыми к ацикловиру в анализах чувствительности . Мутация гена вирусной DNA-полимеразы, приводящая к неспособности включить ацикловиртрифосфат в молекулы DNA потомства, является альтернативным, но нечастым механизмом, который может привести к устойчивости вируса простого герпеса к ацикловиру
Исследования показали , что ацикловир в дозе 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней сокращает продолжительность выделения вируса генитального герпеса, время до заживления, а также время до прекращения возникновения новых поражений, и способен полностью предотвратить повреждение от прогрессирование после стадии макулы или папулы, если лечение начато в течение 24 часов после первых признаков или симптомов рецидивирующего эпизода вируса генитального герпеса.
Ацикловир разрешен к применению у детей, в некоторых странах он продается без рецепта в составе крема для лечения герпеса, и его мониторинг проводился более чем на 1000 беременных.
Побочные эффекты, такие как нейротоксичность, расстройства почек и психические расстройства фиксировались редко и в основном были связаны с внутривенным введением высоких доз этого препарата.
Общие побочные эффекты ацикловира включают тошноту, диарею, головную боль, головокружение и психические изменения.
Рекомендуемый режим ацикловира приводит к тому, что концентрации ацикловира в плазме обычно значительно превышают концентрации, необходимые для ингибирования репликации вируса простого герпеса 1 и 2 го типов, но пропорционально более высокие концентрации не могут быть достигнуты при увеличении пероральных доз. Из-за низкой и ограниченной пероральной биодоступности ацикловира (приблизительно 20% ) и возможных проблем с соблюдением режима терапии , которые могут возникнуть из-за 5-дневного графика приема, исследователи искали пролекарство ацикловира, которое может давать высокие концентрации ацикловира в плазме. с меньшим количеством ежедневных доз, что привело к появлению валцикловира .
Эритроциты
Ацикловир может связываться с гемоглобином (HВ) с образованием нового комплекса. Константа ассоциации и число ассоциации комплекса составляют примерно 7,6 × 10 4 л · моль-1 и 1,25, соответственно. Флуоресценцию гемоглобина можно погасить ацикловиром. Период полураспада гашения флуоресценции составляет около 8,8 мин
Лейкоциты
В плацебо-контролируемом исследовании 133 детей в возрасте от 1 до 6 лет с гингивостоматитом половина получала суспензию ацикловира (15 мг / кг 5 раз / сут в течение 7 дней). У двух детей в каждой группе были легкие симптомы ЖКТ, но в обеих группах не было отмечено значительных побочных эффектов . Оральный ацикловир (300 мг / м 2 / доза 2–3 раза / день) исследовали на предмет подавления рецидивов ВПГ после неонатальных ВПГ-инфекций на коже, глазах и рту в открытом исследовании 26 детей. Из 26, у 12 развилась нейтропения, которая разрешилась у 10, несмотря на продолжающийся прием ацикловира, два оставшихся случая были разрешены после отмены или снижения дозы ацикловира. У некоторых пациентов наблюдались умеренно повышенные значения аспартаттрансаминазы, лейкопении и тромбоцитопении, но между группами лечения не было различий, и аномальные результаты теста не были отнесены к применению ацикловира. (Kimberlin D., et.al. 1996).
Реактивность Т-клеток против иммунодоминантного позднего вирусного белка pp65 была снижена на 53% у людей, принимавших ацикловир. Этот эффект наблюдался в течение одного года терапии и в основном в пределах ответа CD4 +. Лечение ацикловиром лишь незначительно влияет на иммунный ответ на целевой белок IE-1. Эти данные показывают, что лечение низкими дозами ацикловира может модулировать компоненты Т-клеточного ответа на антигенные белки цитомегаловируса , и указывают на то, что антивирусные препараты должны быть дополнительно исследованы как средство снижения выраженности CMV-специфического иммунного ответа и потенциального улучшения общей иммунной функции.
Повышенный риск заболеваемости и смертности коррелирует с увеличением титра анти-CMV-антител и разрастанием CMV-специфических Т-клеток в нескольких исследованиях, в частности, в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных состояний
Тромбоциты
Иммунная тромбоцитопения, индуцированная ацикловиром, встречается редко. В литературе опубликовано несколько сообщений об ацикловир индуцированной миелосупрессии, также было зарегистрировано только два случая сообщения об ацикловир-индуцированной тромбоцитопенической пурпуре. Первоначальное лечение этого расстройства включает в себя прекращение использования ацикловира и введения 5 единиц донорских тромбоцитов для повышения количества тромбоцитов. Пациента также лечат перорально преднизоном по 60 мг в день от возможной иммунной тромбоцитопенической пурпуры.
Валацикловир
Валацикловир (Валтрекс, Glaxo Wellcome PLC, ранее известный как соединение 256U87), то L-валин эфира пролекарство ацикловира, быстро и почти полностью превращается в ацикловир после перорального введения, увеличивая биодоступность при пероральном приеме ацикловира от 3 до 5 раз, что обычно наблюдается после приема ацикловира . В отличие от ацикловира, который плохо всасывается (биодоступность ∼10–20% в зависимости от дозы), воздействие ацикловира после приема валацикловира увеличивается почти пропорционально введенной дозе (биодоступность ⩾50% у взрослых).
После введения нескольких доз 1000 мг валацикловира 4 раза в день здоровым взрослым добровольцам была достигнута пиковая средняя (± SD) концентрация в плазме 4,96 ± 0,64 мг / мл (22 мкмоль / л) и средняя площадь под концентрация ацикловира в плазме в зависимости от времени (AUC) составила 15,70 ± 2,27 ч · мкг / мл (69,7 мкмоль / л).Однако , пероральный валацикловир, обычно назначается 1000 мг два раза в день. . Никаких значительных изменений, связанных с лечением, по сравнению с исходным уровнем не наблюдается ни в отношении клинической химии, гематологии или параметров анализа мочи.
У иммунокомпетентных пациентов ⩾500 мг валацикловира в день в режимах приема один или два раза в день значительно предотвращали или замедляли рецидивы по сравнению с плацебо и были сопоставимы по эффективности с 400 мг ацикловира два раза в день
Сравнение валацикловира с ацикловиром при лечении рецидивирующей инфекции генитального герпеса показало, что выделение вируса прекращалось в 2,55 раза быстрее у пациентов, получавших валацикловир, и в 2,24 раза быстрее у пациентов, получавших ацикловир, чем у пациентов, получавших плацебо. Валациклови дважды в день столь же эффективен и хорошо переносился при лечении рецидивирующей инфекции генитального простого герпеса, как ацикловир 5 раз в день.
Валацикловир усиливает биодоступность ацикловира по сравнению с перорально вводимым ацикловиром. Длительное применение ацикловира на срок до 10 лет для подавления вируса простого герпеса является эффективным и хорошо переносимым. Валацикловир назначают регулярно для длительной (от месяца до года) профилактики (подавления) слизистых вспышек вируса простого герпеса , состояний, которые не считаются опасными для жизни
Длительная терапия валацикловиром не была связана с гематологическими (гемоглобин, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов) или другими биохимическими нарушениями (креатинин, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза) . Валацикловир отменялся у 0,3% иммунокомпетентных пациентов (по 1 из-за нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении, повышенного АLT или другого теста функции печени).
Эритроциты
В литературе описаны попытки кратковременного лечения валцикловиром серповидно-клеточной анемии в течение 1 недели в стандартной дозе 1000 мг каждые 8 часов. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось. У 11 из 17 субъектов в стабильном состоянии средняя концентрация гемоглобина была почти постоянной, в то время как абсолютное количество ретикулоцитов уменьшилось у 8 . а общее среднее значение несколько снизилось, хотя и незначительно . Эти результаты свидетельствуют о том, что валацикловир безопасен и хорошо переносится пациентами с серповидноклеточной анемией и что более длительная терапия заслуживает изучения ( Ender K,, et.al., 2011).
Лейкоциты
Лейкопения и нейтропения возникают у очень небольшого процента пациентов , принимающих валацикловир ( примерно 1 случай на 1000 человек)
Тромбоциты
В клинических исследованиях сообщалось о проявлениях, напоминающих тромботическую микроангиопатию, при оценке высоких доз валацикловира (8000 мг / день), вводимых в течение длительных периодов (от месяцев до лет) для профилактики цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания, особенно у людей с ВИЧ-инфекцией.
Ряд факторов, возможно, способствовал возникновению тромботической микроангиопатии в этих исследованиях, включая глубокую иммуносупрессию, сопутствующие заболевания (распространенная болезнь ВИЧ, болезнь «трансплантат против хозяина») и другие классы лекарств, особенно противогрибковые препараты. Предполагается, что возникновение тромботической микроангиопатии ограничено лицами с тяжелой иммуносупрессией, получающими более высокие дозы валацикловира, чем это необходимо для контроля инфекции вирсуа простого герпеса.
Пенцикловир
Пенцикловир является еще одним аналогом ациклического нуклеозида, способ действия и профиль безопасности которого по существу идентичны ацикловиру . Препараты различаются по скорости их клеточного поглощения, скорости фосфолирования , стабильности внутриклеточного трифосфата и ингибирующей концентрации для вирусной ДНК-полимеразы (для пенцикловиртрифосфата в 100 раз выше, чем для ацикловиртрифосфата). Период полураспада внутриклеточного трифосфата пенцикловира значительно дольше (7–20 часов), чем трифосфата ацикловира (0,7–1 часа), что компенсирует немного более низкую активность препарата.
Эффективность и безопасность пенцикловира (PCV) для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (HSV), у пациентов с ослабленным иммунитетом (IC) изучались в двойном слепом, контролируемом ацикловиром (ACV), многоцентровом исследовании. Приблизительно у 20% пациентов в каждой группе лечения появились новые поражения во время терапии; таким образом, эквивалентность с ACV (определена проспективно) была продемонстрирована для режимов PCV как в 12 ч, так и в 8 ч. Для всех трех групп лечения среднее время до прекращения выделения вируса составляло 4 дня, а среднее время до полного излечения составляло 8 дней ( Lazarus H., et.al., 1999).
Фавипиравир
Фавипиравир - это противовирусный препарат, разработанный против многих RNA-вирусов (гриппа, лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, флавивирусов, аренавирусов, буньявирусов и альфавирусов), действующий путем ингибирования RNA-зависимой RNA-полимеразы.
Фамцикловир является диацетил - 6-дезокси пролекарством пенцикловира. Фамцикловир достигает высоких уровней системной биодоступности после перорального приема . После приема препарат деацетилируется и окисляется с образованием пенцикловира. Таким образом, механизм действия и клинический спектр активности идентичны таковым для пенцикловира.
Однако , доклинические исследования фамцикловира показали, что хроническое введение является онкогенным (опухоли молочной железы мыши) и вызывает токсичность яичек у других грызунов.
Неблагоприятные эффекты на кроветворные ткани, такие, как снижение миелопоэза, уменьшение индексов эритроцитов (RBC, HВ, HCT) и уменьшение количества лимфоцитов, были зарегистрированы в исследованиях токсичности, проведенных на животных после перорального приема фавипиравира. По некоторым данным среднее значение RBC, HCT , HB и N снижается , напротив среднее количество лимфоцитов увеличивается в процессе терапии фавипиравиром. В другом исследовании было обнаружено, что тромбоцитопения и параметры коагуляции увеличиваются, хотя и незначительно, как гематологические побочные эффекты
У инфицированных мышей было обнаружено снижение количества лимфоцитов и увеличение количества нейтрофилов при лечении фавипиравиром по сравнению с не инфицированными животными. Было показано, что фавипиравир предотвращает лейкопению и тромбоцитопению, развившуюся из-за тяжелой инфекции
Умефеновир
Умифеновир - это противовирусный препарат для лечения гриппа, используемый в России и Китае, который, как утверждается, препятствует раннему слиянию мембран, предотвращая контакт между вирусом и клетками-мишенями-хозяевами . Было показано, что он влияет на стимуляцию иммунного ответа на его способность индуцировать продукцию интерферона и активировать фагоцитарную функцию макрофагов
Арбидол ( уменфеновир ) - противовирусный препарат широкого спектра действия, который используется для лечения гриппа. Впервые арбидол был выпущен на рынок в 1993 году для профилактики и лечения инфекций вируса гриппа A и B.
Основные пути биотрансформации арбидола включают : сульфоксидирование, N- деметилирование диметиламина , глюкуронидацию и сульфатную конъюгацию. Основным компонентом, связанным с арбидолом в плазме, является сульфиниларбидол (М6-1), за которым следует неметаболизированный арбидол, N-диметилсульфиниларбидол (М5) и сульфониларбидол (М8).
E. Teissier et al. ( 2011) сообщили, что арбидол может ингибировать конформационные изменения вирусного гликопротеина во время слияния мембран, взаимодействуя с фосфолипидной мембраной и белковыми мотивами, обогащенными ароматическими остатками. Арбидол ( умифеновир ) также может стимулировать выработку интерферона и играть роль в регуляции иммунной системы.
Клинические испытания показали, что 200 мг арбидола, принимаемого три раза в день в течение 5-10 дней, сокращает продолжительность гриппа на 1,7-2,65 дня. Последние исследования расширили ингибирующую активность арбидола на другие вирусы человека, такие как вирусы гепатита В и С, риновирус 14, птичий вирус, вирус чикунгунья и респираторный синцитиальный вирус.
Описана ограниченная фармакокинетика арбидола у здоровых людей-добровольцев, которая показала его быстрое всасывание (время до максимальной концентрации препарата в плазме [ T]max ], от 1,6 до 1,8 ч) и медленное устранение (период полураспада [ t 1/2 ], от 16 до 21 ч).
Исследования показали, что CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме арбидола в печени и кишечнике, с незначительным вкладом других ферментов P450 и FMO. Арбидол может потенциально взаимодействовать с ингибиторами и индукторами CYP3A4. По мнению ряда зарубежных авторов , умифеновир не показал свою эффективность при лечении COVID-19.
Ремдесивир
Ремдесивир – антивирусный препарат широкого спектра действия , который вводится путем инъекции в вену. Ремдисивир – пролекарство , которое превращается в организме в GS-441524 – аналог рибонуклеотида .
Начиная с 2020 года, ремдесивир быд тестирован как специфическое средство для лечения COVID-19 и разрешен к применению в экстренных случаях в США, Индии и Японии для людей с тяжелыми симптомами. Он также получил одобрение в Великобритании в мае 2020 года, однако был трудно доступен из-за ограниченного предложения.
Побочные эффекты ремдесевира могут включать воспаление печени и связанную с инфузией реакцию с тошнотой, сниженным артериальным давлением и потоотделением , дыхательную недостаточность и поражение органов , низкий уровень альбумина , низкое содержание калия , сниженное количество эритроцитов и тромбоцитов. В Китае исследования ремдесивира были прекращены из-за неблагоприятных побочных эффектов данного препарата.
Рибавирин
Рибавирин - уникальный аналог гуанозина с широким спектром активности против многих РНК- и ДНК-вирусов. Существует несколько предложенных механизмов действия, включая косвенные механизмы (усиление опосредованного Т-клетками хозяина иммунитета против вирусной инфекции и ингибирование фермента хозяина инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы) и другие гипотезы (прямое ингибирование вирусов и мутаген РНК) . LPV / r - это комбинированный препарат с фиксированной дозой для лечения и профилактики вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Лопинавир является мощным ингибитором протеазы HIV-1, который показал эффект ингибирования протеазы, производящей незрелые, неинфекционные вирионы. При однократном применении лопинавир имеет недостаточную биодоступность, но его уровень в крови может значительно повыситься при низких дозах ритонавира
Зидовудин
Зидовудин - первое лекарство, одобренное для лечения HIV, и с 1990-х годов он был жизненно важным компонентом терапии первой линии.
С увеличением доступа к использованию зидовудина врачи должны сосредоточить внимание на том, чтобы избегать схем ВААРТ на основе этого препарата, если исходная концентрация гемоглобина низкая (т.е. менее 8 г / дл), тем самым избегая возникновения анемии.
Другие противовирусные препараты
Противогерпетические препараты, ганцикловир (и его пролекарство валганцикловир), фоскарнет и цидовир имеют сходные механизмы действия (т.е. ингибирование вирусной ДНК-полимеразы), но, как правило, имеют более высокий профиль токсичности, включая нейтропению и тромбоцитопению для ганцикловира и нефротоксичность для фосфиноксикоза. и цидофовира. Недавно изученный противовирусный марибавир непосредственно ингибирует киназу UL97 - ранний ген, участвующий в удлинении вирусной ДНК , ее «упаковке» и выходе вирусных капсидов из ядра клетки, Марибавир не вызывает нефротоксичность или гематологическую токсичность и обладает активностью против ганцикловир-резистентной ЦМВ. Тем не менее, при оценке III фазы не удалось предотвратить ЦМВ-инфекцию у реципиентов гематопоэтических стволовых клеток.
Устойчивость к противовирусным препаратам была описана для всех упомянутых противогерпетических соединений, особенно когда противовирусные препараты вводили пациентам с ослабленным иммунитетом в течение длительных периодов времени. Исследования на этих пациентах показали устойчивость к ацикловиру у 5% и к ганцикловиру у 7% пациентов. Противовирусная резистентность обусловлена мутациями в вирусной тимидинкиназе или в ДНК-полимеразе. Устойчивые вирусы, однако, оказываются менее вирулентными. Из-за их сходных механизмов действия часто встречается перекрестная резистентность (например, среди ацикловира, фамцикловира и валацикловира).
EBV и HHV-6 показали in vitro восприимчивость к различным противогерпетическим препаратам, таким как ацикловир, ганцикловир и цидофовир. Фоскарнет является одним из немногих препаратов, доступных для лечения ацикловир-резистентного простого герепса , вызванного тимидинкиназой или тимидинкиназой, измененной штаммами. Фоскарнет доступен только в виде внутривенного препарата. Наиболее распространенные побочные эффекты включают нефротоксичность , электролитные нарушения, судороги и язвы полового члена
Комбинированная терапия
Комбинированное использование двух или более антивирусных препаратов с разными механизмами действия, действующих на разных стадиях цикла репликации вируса, может привести к синергизму или аддитивности лекарственного средства для повышения эффективности. В то же время регулирование иммунной функции организма может повысить способность противостоять вирусам, подавляя репликацию вирусов, что помогает сократить время лечения и снизить возникновение лекарственной устойчивости.
Регулирование неконтролируемых воспалительных врожденных ответов и нарушенных адаптивных иммунных ответов, вызванных SARS-CoV-2, включает несколько путей и целей. Например, ингибитор слияния вирус-хозяин умифеновир блокирует слияние вируса с мембранами-мишенями, запрещая проникновения вирусов в клетки; лопинавир / ритонавир предотвращают клеточную инфекцию, подавляя образование инфекционных вирионов; ингибитор RdRp рибавирин может включаться в формирующиеся вирусные цепи РНК и приводить к преждевременному прекращению, в то время как lianhua qingwen может ингибировать репликацию вируса и уменьшать высвобождение цитокинов из клеток-хозяев
Добавить комментарий