Истощение нейтрофилов улучшает течение неврологических заболеваний, особенно, при инфекции , сепсисе / черепно-мозговой травме. Нейтрофилы могут усилить повреждение нейронов путем высвобождения нейротоксических эффектов нейротрансмиттера глутамата, который активирует внутриклеточную протеинкиназу-С (РКС) и нейрональную NADH -оксидазу, что приводит к образованию супероксида. NADH - оксидаза не только способствует образованию супероксида при нейровоспалении , но и нейродегенерации, активируя целый ряд иммунных клеток. Активированные иммунные клетки, включая миелоидные клетки и также выделяют глутамат. Поскольку врожденный иммунитет непосредственно участвует в деградации нейронов после травмы и инфекции, иммунные клетки могут непосредственно способствовать повышению уровня глутамата.
Исследования экспрессии генов в нейтрофилах указывают на изменения в NMDAR после системного воспаления, вызванного травмой. Однако уровень глутамата в крови значительно выше (~ 60 мкМ), чем уровни, фиксируемые в мозге (0,2–20 мкМ) и не активирует нейтрофилы в отсутствие молекулярных паттернов, связанных с опасностью или патогеном. Если глутамат вносит вклад в активацию нейтрофилов через NMDAR, то, вероятно, активация PKC увеличивает вероятность открытия канала NMDA за счет уменьшения напряжения-зависимого блока Mg 2+ каналов NMDA-рецепторов, как показали исследования на нейронах.
Напомню постоянным читателям моего Блога, что глутамат является метаболическим предшественником главного ингибиторного нейромедиатора GABA, который через рецептор GABA-A играет хорошо установленную роль в модулировании функции макрофагов. Глутамат может также вносить свой вклад в некоторые аспекты функции нейтрофилов посредством активации комплексов, образованных NMDAR и ассоциированными белками каркаса. Нейтрофильная NMDAR-опосредованная трансмиссия сигналов повторяет многие аспекты нейрональной биологии NMDAR .
Общий анестетик изофлуран, который подавляет активность NMDAR нейронов ослабляет вызванное зимозаном повреждение легких, уменьшая образование супероксида NADPH-оксидазы, опосредованной нейтрофилом NMDAR / TLR2.
Еще одним прецедентом для участия глутамата в регуляции врожденного иммунитета является наблюдение, согласно которому глутамат, высвобождаемый активированными полиморфно-ядерными клетками человека, снижает защиту эндотелиального барьера головного мозга человека, опосредованную эндотелиальными mGluRs. Сродни предыдущим наблюдениям о расположении глутаминазы, исследователи обнаружили, что сериновая рацемаза присутствует на поверхности нейтрофильных клеток, и высвобождение d- серина увеличивается в ответ на заражение PMA. Эти данные свидетельствуют о том, что d -серин действует как ко-агонист, привлеченный для поддержания активности NMDAR в нейтрофилах, а не глицин, который ингибирует дыхательный взрыв нейтрофилов. Таким образом, в человеческих нейтрофилах имеется необходимый механизм для выработки глутамата через глутаминазу для активации NMDAR ауто- и паракринным способом. Результаты исследований показывают, что ауто / паракринное высвобождение глутамата и d -серина, действующее на NMDAR, способствует нескольким регуляторным механизмам, связанным с биологией нейтрофилов, способом, аналогичным описанному в нейронах.
Фармакологическая блокада NMDAR снижает быстрое аутокринное высвобождение глутамата / d- серина из активированных нейтрофилов.
Генетическая абляция / низкомолекулярное ингибирование PSD-95 снижает уровень нейтрофильных АФК. Блокада NMDAR уменьшает нейтрофилы человека, активируемые глутамат-секретирующими бактериями. Активированные нейтрофилы могут усугубить повреждение нейронов при различных формах заболеваний за счет выделения глутамата.
Добавить комментарий