Все больше данных свидетельствуют о том, что периферическая иммунная система играет роль в патогенезе болезни Альцгеймера, причем, иммунный ответ кажется наиболее заметным на ранних стадиях заболевания.
Сегодня стало известно, что что нейтрофилы проникают в мозг при болезни Альцгеймера. У мышей блокирование рецептора нейтрофилов препятствовало проникновению клеток в мозг, уменьшало амилоидную нагрузку и микроглиоз, а также стимулировало долгосрочную память животных. Подобные результаты подчеркивают важность периферического врожденного иммунитета при болезни Альцгеймера. Однако, есть и сомнения в отношении нейтрофилов , поскольку эти клетки живут только часами и вряд ли будут накапливаться в тканях. В то же время , эндотелиальные клетки головного мозга у мышей 5xFAD и 3xTg экспрессировали высокие уровни факторов адгезии. Это предполагает, что они могут захватывать циркулирующие лейкоциты, особенно нейтрофилы ( молекулы адгезии были особенно заметны на эндотелии вблизи амилоидных отложений).
Исследования показывают , что клетки крови , такие как моноциты и Т - клетки могут проникать в мозг при болезни Альцгйемера с моноцитами , в частности , связана , возможное "очищение мозга" от амилоидных отложений. Кроме того, добавление Aβ42 к культивируемым эндотелиальным клеткам головного мозга индуцировало экспрессию факторов адгезии на поверхности клетки. Авторы исследований предположили, что это проникновение может иметь негативные последствия. Нейтрофилы выделяют много токсических веществ, таких как активные формы кислорода, цитокины и внеклеточные "ловушки" нейтрофилов ( NET) - белки, которые удерживают бактерии и повреждают ткани. Авторы обнаружили NET и провоспалительный цитокин IL-17 вокруг нейтрофилов в тканях. Это говорит от том, что фагоциты могут нанести ущерб. Эти клетки могут также повредить гематоэнцефалический барьер. В экспериментах по визуализации в реальном времени было заметно, как нейтрофилы "ползали" по кровеносным сосудам головного мозга рядом с отложениями амилоида ( взаимодействие лейкоцитов в сосудистой сети такое же интересное, как и экстравазация). Когда лейкоциты прилипают к эндотелиальным клеткам, они связываются с ними через поверхностные рецепторы, потенциально изменяя проницаемость эндотелия.
Что заставляет нейтрофилы проникать в мозг? В экспериментах на клеточных культурах авторы обнаружили, что синтетические олигомеры Aβ42 приводят к изменению формы интегрина LFA-1 рецептора нейтрофилов, принимая форму с высоким сродством к факторам эндотелиальной адгезии. Интегрин-дефицитные клетки не способны прилипать к кровеносным сосудам и остаются вне мозга. Аналогично, введение антитела против LFA-1 мышам 5xFAD замедляет миграцию эндогенных нейтрофилов в мозг.
Исследователи вводили анти-Ly6G-антитела 6-месячным мышам 3xTg в течение четырех недель, вызывая разрушение числа нейтрофилов. Затем они позволили нейтрофилам восстановиться в течение четырех недель перед когнитивным тестированием. Авторы сообщили, что когнитивные улучшения при этом сохранялись даже через шесть месяцев. Кроме того, через восемь месяцев у обработанных мышей микроглиоз был примерно на четверть меньше и в два раза меньше нерастворимого Aβ42 и на две трети меньше фосфорилированного тау, чем у необработанных животных. Между тем уровни пресинаптического белка синаптотагмина восстановились до нормального уровня. Лечение другими антителами, нацеленными на нейтрофилы, такими как анти-LFA-1, произвели те же эффекты. Как и скрещивание мышей 3xTg с нокаутами интегрина. Возможно, нейтрофилы особенно важны на ранних стадиях заболевания, когда преобладают механизмы воспаления.
Представляет интерес ответ на вопрос : может ли блокирование нейтрофилов во время приступа делирия снизить риск развития деменции позже? Антиинтегриновая терапия используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, а анти-LFA-1 прошел клинические испытания. Нейтрофилы могут оказывать наибольшее влияние на гематоэнцефалический барьер, а не на паренхиму. Исследователи наметили две стадии преодоления гематоэнцефалического барьера: во-первых, пересечение стенки кровеносного сосуда; во-вторых, пересечение глиальной мембраны, образованной конечностями астроцитов, для входа в собственно паренхиму мозга. Многие лейкоциты никогда не проходят через первую стадию. Микроглия может экспрессировать интегрин LFA-1. Возможно, антитела против этого рецептора проникают в мозг и воздействуют непосредственно на эти клетки для того , чтобы ослабить воспаление,
Добавить комментарий