Нейтрофилы и стрептококк

     Нейтрофилы необходимы для контроля бактериальных инфекций, но они также могут способствовать развитию заболевания. Представляют интерес реакции нейтрофилов, в частности высвобождение связанных с сепсисом факторов гепарин-связывающего белка (HBP) и резистина в отношении специфических бактериальных стимулов и сепсиса различной этиологии. HBP и резистин достоверно коррелируют у пациентов с сепсисом, причем самая сильная связь наблюдается в случаях стрептококка группы A (GAS) ( Snall J., et.al., 2016).   In vitro стимуляция нейтрофилов человека показала, что фиксированные штаммы стрептококка вызывали значительно более высокое выделение HBP и резистина по сравнению с Staphylococcus aureus или Escherichia coli . Аналогично, нейтрофилы, стимулированные стрептококковым M1-белком, показали значительное увеличение совместной локализации HBP и резистин-позитивных гранул, а также экзоцитоз этих факторов по сравнению с LPS. Использование штамма GAS, дефицитного по экспрессии белка M1, оказывает незначительное влияние на активацию нейтрофилов, тогда как дефицит штамма в автономном регуляторе MsmR является  значительно менее стимулирующим по сравнению с его штаммом дикого типа. Эти результаты исследований показывают, что стрептококковая активация нейтрофилов является многофакторной и включает, но не ограничивается ими, белки, кодируемые локусом FCT.

   В то время как при бактериальных инфекциях рекрутинг и активация нейтрофилов имеют решающее значение для иммунной защиты; становится все более очевидным, что нейтрофилы могут также вносить вклад в иммунопатологию. С одной стороны, нейтрофилы играют важную роль в уничтожении бактерий с помощью таких механизмов, как фагоцитоз, образование внеклеточных ловушек и производство антимикробных эффекторных молекул. С другой стороны, высвобождение гранулярных белков может вызвать повреждение клеток и тканей хозяина, а также дисрегуляцию воспалительного ответа.  При сепсисе несколько исследований показали, что ответы нейтрофилов являются аберрантными в отношении выживаемости, миграционной способности и функциональности. Многие исследования раннее были сосредоточены на вредной роли нерегулируемой миграции и нарушения фагоцитарного уничтожения, оданко, меньше известно о вкладе нейтрофилов в гипервоспалительные реакции, которые характеризуют сепсис и его осложнения. Отличительной особенностью сепсиса является привлечение незрелых нейтрофилов из костного мозга в кровообращение. Недавнее сообщение показало, что циркулирующие нейтрофилы у пациентов с сепсисом имеют подавленный апоптоз, более длительную продолжительность жизни и провоспалительный фенотип с повышенным соотношением TNFα / IL10. 

  Гепарин-связывающий белок (HBP) и резистин являются двумя эффекторными молекулами, происходящими из нейтрофилов, которые, как сообщалось в литературе , связаны с тяжестью сепсиса. HBP (также называемый азуроцидин или CAP37) является неактивной сериновой протеазой, хранящейся в азурофильных гранулах и секреторных везикула.  Он был связан со многими функциями, включая антимикробную и иммуностимулирующую активность . Важно отметить, что в качестве мощного индуктора прохождения через сосуды HBP, как полагают, играет центральную роль в патогенезе недостаточности кровообращения и гипотонии, тем самым осложняя тяжелые инфекции. Резистин, богатый цистеином адипоцитокин, у людей был идентифицирован как мощная провоспалительная молекула, связанная с острыми и хроническими воспалительными состояниями. В литературе сообщалось  о резистине как о маркере тяжести сепсиса, с устойчивым профилем секреции по сравнению с ранними цитокинами и самыми высокими системными уровнями резистина, отмеченными у пациентов с септическим шоком. Нейтрофилы были идентифицированы как новый доминирующий источник резистина у пациентов с сепсисом. 

   Стрептококк группы А (GAS) - это патоген, который, как было продемонстрировано, оказывает значительное влияние на нейтрофилы, вызывая измененную программу апоптотической дифференцировки и дегрануляцию. Учитывая тяжесть молниеносных инвазивных стрептококковых  инфекций, таких как синдром стрептококкового токсического шока (STSS) и некротический фасциит, представляется вероятным, что нейтрофилы являются ключевыми факторами патогенеза заболевания, включающего гипер-воспаление и выраженную кровоточивость; возможно, в большей степени, чем в случае инвазивных инфекций, вызванных другими бактериями. 

    Эксперименты по стимуляции показали, что штаммы стрептококков, включая не только GAS, но также стрептококки группы GBS, GCS, GGS и viridans, а также стрептококковый M1-белок, являются мощными триггерами высвобождения как HBP, так и резистина, тогда как S. aureus , E. coli и LPS  (  хотя LPS оказывает праймирующее действие, он является слабым агонистом нейтрофильного экзоцитоза) можно отнести к плохим индукторам. Исследователи предполагают, что поверхностные факторы, а не секретируемые факторы, участвуют в запуске дегрануляции нейтрофилов.   Однако следует отметить, что в другом  сообщении высвобождение HBP наблюдалось после стимуляции с помощью супернатантов культуры GAS в течение ночи, но только супернатантами, содержащими высокие уровни стрептолизина O (SLO). Гуморальные реакции у пациентов показывают, что вырабатываются суперантигены и стрептолизины, но нет никаких данных, касающихся их концентраций. Инфекция может быть связана с такими факторами, как различная степень фагоцитоза, внутриклеточная репликация, а также токсин-опосредованная цитотоксичность, что усложняет интерпретацию.

   В литературе встречаются сообщения об активации нейтрофилов штаммами стрептококков, причем  они  были сфокусированы на GAS и особенно на стрептококковом М-белке, который в растворимой форме был идентифицирован как ключевой триггер активации нейтрофилов и дегрануляции. Это  влечет за собой комплексообразование с фибриногеном и последующее связывание β2-интегрина. У стрептококков группы вириданов был идентифицирован фаговый лизин с фибриноген-связывающей способностью , следовательно, стрептококковый поверхностно-ассоциированный М-белок и другие фибриноген-связывающие белки представляют предполагаемых кандидатов, которые могут способствовать отмеченной активации нейтрофилов. Однако эксперименты с использованием штамма GAS с дефицитом M1 привели лишь к незначительному снижению ответа; таким образом, предполагая, что поверхностно-связанный М-белок не является основным триггером или что вовлечены множественные стрептококковые факторы. Стрептококковые факторы, связанные с поверхностью, включая М- и М-подобные белки, структуры пили и белки, связывающие внеклеточный матрикс, такие как белки, связывающие фибронектин и коллаген, находятся под контролем систем регуляции генов.

  Визуализация содержимого гранул с помощью внутриклеточного иммуноокрашивания стимулированных клеток с последующей конфокальной микроскопией показала, что HBP и резистин были локализованы преимущественно в отдельных гранулах, многие из которых были MPO-позитивными азурофильными гранулами. Примечательно, что после активации явное увеличение совместной локализации HBP и резистина было очевидно в клетках, стимулированных стрептококковым M1-белком, но не LPS или fMLP. Кроме того, гранулы оказались больше по размеру, что указывает на мобилизацию HBP- и резистин-позитивных гранул в ответ на белок M1. Взятые вместе со сходным профилем кинетического ответа, данные указывают на синхронизированное высвобождение этих двух факторов в ответ на стрептококковую стимуляцию. Это было дополнительно подтверждено анализом ответов HBP и резистина в группах септического шока. Эти данные подтверждают концепцию, что активация нейтрофилов отличается в зависимости от бактериальных стимулов, которые могут иметь клинические последствия. Учитывая большую стимулирующую способность штаммов стрептококков, протестированных в ряде исследований, представляется вероятным, что активация и дегрануляция нейтрофилов могут играть центральную роль в патологии стрептококковых инфекций. Это имеет важное значение для терапевтических стратегий, особенно с учетом того, что в нескольких исследованиях была предпринята попытка улучшить рекрутирование и функцию нейтрофилов при сепсисе.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв