Старение является наиболее серьезной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах, а также во все большей степени в развивающихся странах . Иммуностарение, связанное с возрастом снижение иммунной функции, является важной причиной возрастного ухудшения здоровья, приводя к резкому увеличению уязвимости к инфекционным заболеваниям с возрастом (включая резкий возрастной рост заболеваемости и смертности от COVID-19). В дополнение к иммуносенесценции хроническое стерильное слабовыраженное воспаление, связанное со старением («воспаление»), вероятно, способствует патогенезу множеству хронических заболеваний старения .
NK-клетки представляют собой крупные зернистые клетки врожденного иммунитета, принадлежащие к семейству врожденных лимфоцитов группы 1 (ILC1). Они играют жизненно важную роль в качестве клеток первого иммуного ответа , быстро уничтожая клетки, инфицированные вирусами или другими внутриклеточными патогенами, а также предраковые клетки, и недавно были идентифицированы как основные участники иммунного надзора за стареющими клетками. которые накапливаются с возрастом и участвуют в воспалении, некоторых возрастных заболеваниях старения и в самом основном процессе биологического старения.
NK-клетки уничтожают клетки-мишени за счет прямого межклеточного контакта, основанного на цитотоксичности NK-клеток (NKCC), и путем секреции цитокинов, таких как гамма-интерферон (INF-γ) или фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), , которые привлекают дополнительные иммунные клетки к месту инфекции или воспаления. NK-клетки составляют ≈5–10% лимфоцитов периферической крови (PBMC), при этом у взрослых людей циркулирует около 2 миллиардов NK-клеток. NK-клетки находятся в различных тканях, включая костный мозг, лимфатические узлы, печень, кожу, легкие и, в меньшей степени, вторичные лимфоидные органы.
Популяцию NK-клеток человека можно подразделить на основе экспрессии поверхностных маркеров CD56 и CD16, при этом "тусклые" NK-клетки CD56 в значительной степени цитотоксичны, а "яркие" NK-клетки CD56 в первую очередь ответственны за секрецию цитокинов, таких как IFN-γ и TNF-α. Однако в абсолютном количестве CD56 - "яркие" NK-клетки, расположенные преимущественно в периферических и лимфоидных тканях , превосходят по численности CD56- dim NK-клетки. Субпопуляция "тусклых" NK-клеток CD56 составляет по меньшей мере 90% NK-клеток периферической крови, тогда как CD56- "яркие" NK-клетки составляют оставшуюся часть.
NK-клетки человека развиваются из общих лимфоидных клеток-предшественников (CLP), полученных из CD34 + гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), общих предшественников NK, T, B и других лимфоидных клеток. Клетки CLP экспрессируют различные маркеры, включая CD38, CD7, CD10, CD127 и CD122. Экспрессия CD122 (IL-2Rβ/IL-15R) знаменует собой необратимую судьбу CLP, которые начинают дифференцироваться в линию NK. NK-клетки могут выступать в качестве моста между врожденным и адаптивным иммунитетом, поскольку они могут взаимодействовать с Т- и В-клетками через свои костимулирующие лиганды, такие как CD40L и OX40L, которые дополнительно способствуют дифференцировке NK-клеток. NK-клетки взаимодействуют с клетками-мишенями через активирующие и ингибирующие рецепторы, которые связываются с соответствующими лигандами на поверхности клетки-мишени. В зависимости от баланса этих взаимодействий лиганд-рецептор, NK-клетка определяет, следует ли элиминировать клетку-мишень. NKG2D, Ly49 и рецепторы естественной цитотоксичности (NCR), такие как NKp46, являются одними из основных активирующих рецепторов NK-клеток . Когда NKG2D или Ly49 взаимодействуют с лигандами клеток-мишеней, такими как MICA/MICB или ULBPs , их сигнал опосредуется внутриклеточно посредством мотива активации YINM и иммунорецепторного тирозина (ITAM) соответственно. Фосфорилирование YINM или ITAM тирозинкиназами приводит к каскаду, который приводит к высвобождению перфоринов и гранзимов из NK-клеток, чтобы вызвать апоптоз в клетках-мишенях. Кроме того, NK-клетки также секретируют цитокины и хемокины, которые опосредуют их эффекторную функцию непосредственно на клетках-мишенях (цитотоксический сигнал) или посредством привлечения других иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, к месту воспаления.
Иммуноглобулин-подобные рецепторы клеток-киллеров (KIR) и NKG2A представляют собой основные семейства ингибирующих рецепторов, экспрессируемых на NK-клетках. KIR связывается с лигандом HLA-A/B/C, тогда как NKG2A распознает ингибиторный HLA-E. Эти лиганды связываются со своими соответствующими рецепторами через иммунорецепторные ингибиторные мотивы на основе тирозина (ITIM), что приводит к инактивации NK-клеток. Кроме того, известно, что KIR и NK2GA координируют толерантность NK-клеток. Главный комплекс гистосовместимости класса I (MHC-I) представляет чужеродные антигены для взаимодействия с мишенью CD8+ T-клетками, но, наоборот, является важным лигандом для ингибирующих рецепторов на NK-клетках как у мышей, так и у людей. NK-клетки могут распознавать MHC-I напрямую (класс Ia) или косвенно (класс Ib). Сниженная экспрессия MHC-I в раковых клетках или клетках, инфицированных определенными вирусами, снижает ингибирующую планку для атаки NK-клетками, обеспечивая элиминацию этих клеток .
Влияние возраста на количество NK - клеток
Несколько исследований охарактеризовали изменения абсолютного количества циркулирующих NK-клеток, а также распределения субпопуляций NK-клеток с возрастом. Возраст, по-видимому, не влияет на количество NK-предшественников в периферической крови или в костном мозге. Тем не менее, несмотря на некоторые разногласия в этой области, в большинстве исследований сообщается об увеличении количества NK-клеток с возрастом. Маркеры, используемые для маркировки NK-клеток, или стратегия гейтирования, используемая для их подсчета, могут, по крайней мере, частично объяснить несоответствие в исследованиях. Самые ранние исследования полагались на CD16, чтобы отличить NK-клетки от других лимфоцитов, что могло привести к неполной картине общего количества NK-клеток. Одной из потенциальных причин дисфункции NK-клеток с возрастом могут быть изменения в системной среде . Особенно примечательно хорошо известное возрастное снижение продукции интерлейкина-2 (IL-2) у людей ; IL-2 является мощным усилителем как NKCC, так и секреции NK-цитокинов, таких как TNF-α. В одном исследовании сообщалось, что секреция TNF-α сохраняется в IL-2-стимулированных NK-клетках от здоровых в остальном стареющих доноров, несмотря на сниженную выработку ими IL-2. Другие исследования показали, что NK-клетки от пожилых доноров увеличивают выработку IFN-γ и/или TNF-α после лечения IL-2. Уничтожение клеток-мишеней NK-клетками зависит от рецепторов NK-клеток, необходимых для распознавания клеток-мишеней. Сообщалось о возрастном снижении процента NK-клеток, экспрессирующих активирующие рецепторы, NKp30 или NKp46
Добавить комментарий