Естественная реактивность лимфоцитов периферической крови против инфицированных опухолью или вирусом клеток впервые наблюдалась у мышей и человека в 1970-х годах. Натуральные клетки-киллеры (NK) являются важной частью иммунного надзора за опухолями благодаря их уникальной способности распознавать и убивать аберрантные клетки без предварительной сенсибилизации с использованием сложного набора рецепторов, кодируемых зародышевой линией. Гипотеза «отсутствующего я», предложенная Карре и Люнггреном (Kärre H., and Ljunggren K. ) в 1981 г., предполагала способность NK-клеток распознавать и устранять клетки, которые не экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I . Молекулярные механизмы, управляющие этой функцией, были раскрыты в последующие годы в результате идентификации и характеристики ключевых поверхностных рецепторов. Стимуляция и эффекторная активность NK-клеток зависят от интеграции сигналов, полученных от активирующих и ингибирующих рецепторов, таким образом защищая хозяина от аберрантных клеток и предотвращая вредные аутоиммунные реакции. Потеря поверхностного MHC и одновременная активация лигандов стресса в опухолевых клетках смещают баланс в сторону активации NK-клеток. Элиминация клеток-мишеней опосредуется непосредственно цитотоксическими путями или опосредованно через секрецию цитокинов. Лизинг происходит посредством секреции литических гранул, содержащих перфорин и гранзимы, или путем индукции апоптоза, опосредованного рецептором смерти, путем вовлечения лиганда Fas или лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли (TRAIL) (Prager I, Watzl C., 2019).
Благодаря своей высокоцитотоксичной эффекторной функции, не ограниченной MHC, NK-клетки имеют потенциал для разработки в качестве иммунотерапевтических средств против рака. Адаптивный перенос размноженных ex vivo аутологичных NK-клеток был протестирован в ранних клинических испытаниях для лечения пациентов с почечно-клеточным раком , лимфомой, раком молочной железы, толстой кишкой и рака легких . Несмотря на то, что лечение было хорошо воспринято, а токсичность была умеренной, наблюдался очень ограниченный противоопухолевый эффект. Основной причиной было «само» распознавание ингибирующими киллер-иммуноглобулин-подобными рецепторами (KIR) на инфузированных NK-клетках, соответствующее MHC класса I на опухолевых клетках и, следовательно, блокирующее активацию. Кроме того, перед сбором и терапией NK-клеток пациенты подвергались тщательному предварительному лечению, что нарушало размножение и функцию клеток после инфузии . Чтобы преодолеть эти ограничения, было исследовано использование ex vivo активированных аллогенных человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA)-несовместимых NK-клеток.
Первые доказательства безопасности и эффективности аллореактивных NK-клеток были получены в 2002 г., когда Руджери и его коллеги ( Ruggeri L., et.al. ) продемонстрировали, что донорские NK-клетки могут предотвращать рецидивы и отторжение трансплантата у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AМL), получающих гемопоэтическую трансплантацию от HLA-несовместимых доноров, не вызывая трансплантата. болезнь против хозяина, в основном из-за несовместимости KIR, Позже Миллер и его коллеги (Miller G., et.al., 2005) показали, что инфузия гаплоидентичных родственных донорских NK-клеток у пациентов с AML вызывала полную гематологическую ремиссию у 5 из 9 пациентов с плохим прогнозом после предварительного лечения высокими дозами циклофосфамида и флударабина (Hi-Cy/Flu) и в присутствии интерлейкина (IL)-2. С тех пор аллогенные NK-клетки широко изучались в клинических испытаниях для лечения гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей, включая меланому, рак молочной железы, рак яичников, нейробластому, колоректальный рак и гепатоцеллюлярный рак. Терапевтический потенциал аллогенного переноса NK-клеток способствует разработке готовых иммунотерапевтических средств на основе NK-клеток как эффективных, безопасных и универсальных продуктов.
Натуральные клетки-киллеры (NK) являются уникальными иммунными эффекторами, способными убивать раковые клетки путем прямого распознавания поверхностных лигандов без предварительной сенсибилизации. Аллогенный перенос NK является очень ценным вариантом лечения рака, который появился благодаря сотням клинических испытаний. Преимущества терапии NK-клетками включают использование аллогенных клеточных источников, готовую доступность и отсутствие риска реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD). Терапия аллогенными NK-клетками достигла клинической стадии в виде размноженных ex vivo и дифференцированных неинженерных клеток, в виде продуктов, сконструированных с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) или CD16, или в виде комбинированной терапии с антителами, праймирующими агентами и другими лекарствами.
Возможности, предоставляемые иммунотерапией NK-клетками, вызвали большой интерес к разработке клинических продуктов, о чем свидетельствует увеличение числа клинических испытаний, зарегистрированных во всем мире за последние 25 лет. По состоянию на декабрь 2021 года было зарегистрировано в общей сложности 420 клинических испытаний на основе NK-клеток (источник: ClinicalTrials.gov и GlobalData.com). С 1997 по 2015 год ежегодно инициировалось от 1 до 24 испытаний (в среднем: 8); только с 2016 года их число значительно увеличилось, достигнув в среднем 47 человек в год. Поскольку эта область относительно молода, большинство испытаний относятся к фазе I и фазе I/II. Было проведено несколько исследований фазы II и несколько более продвинутых исследований (фазы II/III, III или IV, зарегистрированные в китайском регистре клинических испытаний). Соответственно, многообещающий профиль безопасности и эффективности NK-клеток делает их перспективным бизнес-возможностью для инвесторов. По состоянию на декабрь 2021 г. аналитическая база данных GlobalData сообщает о 295 учреждениях, активно участвующих в разработке терапии на основе NK-клеток по всему миру. Из них 117 являются государственными или частными компаниями, а 178 — университетами, больницами и научно-исследовательскими институтами.
Добавить комментарий