Ноотропы

Терминология

Какие эффекты характерны для ноотропов? 

Ноотропы, также известные как «умные лекарства», представляют собой разнообразную группу лекарственных веществ, действие которых улучшает мышление, обучение и память человека, особенно в случаях нарушения этих функций (Giurgea, C., & Salama, M., 1977). Однако, несмотря на то, что эти вещества более эффективны в случаях, когда когнитивные функции явно нарушены, они представляют интерес и для здоровых людей благодаря своей способности повышать интеллект и улучшать память (Schifano, F. et.al., 2022).  Подавляющее большинство этих веществ имеют природное происхождение, не требуют рецепта и обычно легко доступны в виде пищевых добавок или растительных экстрактов. И все же, их доступность в синтетической форме несколько ограничена, и для приобретения некоторых препаратов требуется рецепт.

История

Кто из фармакологов первым предложил термин "ноотропы"? 

Термин «ноотроп» впервые был использован Cornelius E. Giurgea в 1972/1973 годах (Giurgea, C. (1972). Это название состоит из двух греческих слов: nöos , что означает «мышление», и tropein , что означает «направлять». 

Классификация ноотропов 

Как можно классифицировать ноотропы?

Ноотропы - эта гетерогенная группа лекарственных средств разделена на четыре подгруппы: классические ноотропные соединения, вещества, повышающие метаболизм головного мозга, холинергические вещества, а также растения и их экстракты с ноотропным действием. Правда, единого подхода к классификации этих соединений не существует. Некоторые авторы различают классические ноотропы и вещества, усиливающие метаболизм мозга, в то время как другие объединяют эти две группы или используют термин «когнитивный эффект», а не «ноотроп» (Froestl, W., et.al., 2012). 

Механизмы действия ноотропов 

Какие основные механизмы действия ноотропов? 

Ноотропы не действуют напрямую путем высвобождения нейротрансмиттеров или в качестве лигандов рецепторов, но улучшают снабжение мозга глюкозой и кислородом, обладают антигипоксическим действием и защищают ткани мозга от нейротоксичности (Joshi Pranav, C., 2013). Они также положительно влияют на синтез белков и нуклеиновых кислот в нейронов и стимулируют метаболизм фосфолипидов в нейрогормональных мембранах (Mark, A.,et.al., 2003). Некоторые ноотропы влияют на устранение свободных радикалов кислорода, обладают антиагрегационным эффектом и улучшают пластичность эритроцитов. Это улучшает реологические свойства крови и повышает кровоток в тканях мозга (Nicholson, C. D., 1990). 

Какое влияние оказывают ноотропы на транспорт глюкозы? 

Ноотропные препараты, такие как пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид), а также нейропептиды, такие как тиреотропный гормон, антагонизируют ингибирование транспорта глюкозы барбитуратами, диазепамом, мелатонином и эндогенным нейропептидом галанином в эритроцитах человека in vitro .

Через какой период времени проявляется эффект ноотропов? 

Для улучшения метаболизма мозга они должны быть способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Большинство ноотропиков не оказывают немедленного эффекта после однократного приема, поэтому для достижения желаемых результатов необходимо длительное применение. Однако их долгосрочные эффекты на здоровых людях до сих пор неизвестны. Например, лечение ноотропами следует продолжать как минимум 2–3 недели после исчезновения нарушения сознания. 

Какая наиболее частая ошибка при назначении ноотропов? 

Эффективность ноотропов зависит от размера дозы, и на практике распространенной ошибкой является введение слишком низкой дозы. 

Показания

Какие основные показания для назначения ноотропов? 

Ноотропы используются при острых или подострых состояниях для лечения нарушений памяти, сознания и обучения (Pepeu, G., & Spignoli, G. , 1989). Они рекомендуются при начинающемся повреждении головного мозга, которое проявляется потерей памяти, умственной отсталостью и качественными изменениями сознания. Ноотропы назначаются относительно часто в этих случаях, но их польза, особенно при более тяжелой деменции, сомнительна. По-видимому, эти препараты более эффективны у пациентов с легкими когнитивными расстройствами или так называемым "доброкачественным старческим забыванием", когда происходит лишь замедление функций мозга без развития деменции (Wu, C. et.al., 2015). Ноотропы иногда используются при нарушениях внимания и памяти, вызванных усталостью и истощением (Panossian, A., & Wikman, G.,2010). Некоторые авторы рекомендуют назначение ноотропов и при других психоневрологических расстройствах : болезни Альцгеймера, шизофрении (Noorbala, A., et.al., 1999), гиперкинетических расстройств или старческой деменцией. 

Можно ли назначать ноотропы детям?   

Ноотропы ( инстенон) используют у детей с синдромом минимальной мозговой дисфункции (Zavadenko, N., et.al., 2002) и назначают пациентам с энцефалопатией, а также было протестировано их влияние на "миалгический энцефаломиелит" (например, при синдроме хронической усталости). 

Какие причины возникновения острого психоорганического синдрома? 

Наиболее часто ноотропы назначаются при "остром психоорганическом синдроме" (обычно он обратим, но в некоторых случаях может прогрессировать до деменции). Этот синдром может быть вызван травмой головного мозга, инфекцией, инсультом или интоксикацией (алкоголем, препаратами с центральным антихолинергическим действием или угарным газом). Делирий также относится к группе "острого психоорганического синдрома". 

Побочные эффекты

Какие наиболее частые побочные эффекты ноотропов? 

Ноотропы, как правило, хорошо переносятся пациентами с когнитивными нарушениями; частота побочных эффектов низка, а те, которые возникают, обычно незначительны. Помимо индивидуальной непереносимости, иногда могут наблюдаться повышение активности в нежелательном направлении, расстройство сна или повышение либидо. Ноотропы противопоказаны при гиперчувствительности, беременности и лактации (Benninghoff, J., et.al., 2022). Однако использование ноотропов здоровыми людьми вызывает большие опасения из-за отсутствия клинических доказательств их эффективности, безопасности и социальных последствий, особенно при длительном применении. 

Лекарственные растения 

В чем заключаются преимущества и недостатки природных ноотропов? 

Природные ноотропы обычно обладают меньшей токсичностью, что снижает вероятность вреда от передозировки. Для достижения желаемого эффекта необходимы более высокие дозы таких растительных препаратов, поэтому часто используются растительные экстракты. При этом некоторые лекарственные растения могут снижать фармакологическую активность других соединений. Также существует проблема в случае хранения или возможной фальсификации и проверки подлинности. 

Синтетические ноотропы

Какие преимущества и недостатки синтетических ноотропов? 

Преимуществами синтетических соединений являются их фармацевтическая чистота, специфичность действия и возможное усиление их эффекта за счет модификации химической структуры. Обычно они активны в более низких дозах, но это влечет за собой больший риск передозировки. 

Отдельные представители ноотропов

Деанол

Какой механизм действия деанола? 

Химическое название — 2-(диметиламино)этан-1-ол, а химическая структура показана. Это соединение физиологически присутствует в головном мозге человека. Деанол обычно продается как натуральная пищевая добавка. Многие пищевые добавки содержат деанол в виде соли винной кислоты (битартратной соли). Небольшие количества также можно получить, употребляя в пищу рыбу, особенно лосось и моллюски. Деанол является предшественником холина, который позволяет мозгу оптимизировать выработку ацетилхолина, основного нейромедиатора, участвующего в обучении и памяти (Malanga, G., et.al., 2012). Диметиламиноэтанол пироглутамат повышал внеклеточные уровни холина и ацетилхолина в префронтальной коре головного мозга in vivo в экспериментах на крысах. Он также улучшал пространственную память и уменьшал вызванные скополамином нарушения памяти. Он также улучшил качество сна и смог вызвать осознанные сновидения. Его применение было протестировано при детском гиперкинетическом синдроме и синдроме минимальной мозговой дисфункции (Lewis, J. A., & Young, R., 1975). 

Можно ли назначать деанол больным шизофренией?

Суточная доза должна составлять 500–2000 мг в форме битартрата деанола. Противопоказан во время беременности, лактации и у пациентов с шизофренией 

Пирацетам 

Почему пирацетам можно считать ноотропом? 

Химическое название пирацетама — 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид. Это циклическое производное гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и ацетамида .Пирацетам обладает свойствами, улучшающими память, то есть является ноотропным препаратом. Однако, в литературе сообщалось о многих прямых и непрямых эффектах пирацетама, механизм его действия остается неясным. 

Почему пирацетам повышает возбудимость нейронов? 

Считается, что пирацетам воздействует на нейротрансмиссию головного мозга посредством модуляции ионных каналов (Ca 2+ и K + ), что приводит к неспецифическому повышению возбудимости нейронов (Gouliaev, A. H., & Senning, A., 1994).

Какое влияние оказывает пирацетам на ацетилхолин? 

Пирацетам способствует долговременной потенциации (Molnar M., et.al., 1994), увеличивает высвобождение медиаторов из пресинаптических терминалов и повышает количество трансмиттеров, в частности ацетилхолина, в мозге, но не действует непосредственно на транспорт или метаболизм холина (Nishizaki T., et.al., 1998).

Какое влияние оказывает пирацетам на эффекты бензодиазепинов? 

Пирацетам и его аналоги уменьшают спутанность сознания, вызываемую барбитуратами, этанолом или бензодиазепинами (Knapp, R. et.al., 2002). При этом, пирацетам не оказывает прямого действия на гамма - аминомасляную кислоту. 

Какие основные показания к назначению пирацетама? 

Пирацетам применялся в клинической практике для профилактики и лечения посттравматической когнитивной и психической дисфункции, а также для улучшения функций обучения и памяти при дислексии развития у детей

Леветирацетам

Почему леветирацетам можно отнести к ноотропам?

Аналог пирацетама - леветирацетам (KEPPRA, ucb L059) , он является противосудорожным средством, предотвращающим судороги у крыс, вызванные электрошоком или лекарственными препаратами, например, N -метил- D -аспартатом (NMDA) (Nash. E, Kiranpal S., 2001).

Пиритинол

Что представляет собой пиритинол? 

Пиритинол, также известный как пиридоксин дисульфид или пиритиоксин, был синтезирован в 1961 году путем соединения двух молекул витамина B6 ( пиридоксина) через дисульфидный мостик.

Ницерголин

Какой механизм действия ницерголина?

Было показано, что ницерголин является эффективным препаратом для предотвращения уязвимости нейронов, вызванной экспериментально индуцированным дефицитом фактора роста нервов, и улучшает функцию холинергических и катехоламинергических нейротрансмиттеров у крыс in vivo (Giardino, L.,et.al., 2002). Он действовал как антагонист α1 - адренорецепторов, повышал артериальное кровообращение, ингибировал агрегацию тромбоцитов, поддерживал метаболическую активность (что приводило к увеличению потребления кислорода и глюкозы) и обладал нейротрофическими и антиоксидантными свойствами. 

Какие основные показания к назначению ницерголина?

Ницерголин — это алкалоид спорыньи, также известный как ницерголин, который используется в клинической практике с 1970 года. Первоначально ницерголин был разработан как вазодилататор, назначаемый при цереброваскулярных расстройствах. В настоящее время он используется в клинической практике для лечения синдромов сосудистого или дегенеративного происхождения, характеризующихся когнитивными нарушениями со снижением интеллекта, а также аффективными, поведенческими и соматическими расстройствами. В частности, он используется при потере памяти, снижении бдительности, способности к концентрации внимания, перепадах настроения, головокружении, усталости, а также вестибулярных и кохлеарных расстройствах (Winblad, B., et.al., 2000). Ницерголин показал положительный эффект на различных уровнях церебральной, системной и сердечной гемодинамики у пациентов с ишемическим инсультом (Kuznetsov, V., 2021).  

Какие побочные эффекты ницерголина

Суточная доза должна составлять 30–60 мг. Побочные эффекты редки и обычно включают тошноту, головокружение, диарею, обморок и головную боль

Винпоцетин

Что представляет собой винпоцетин? 

Винпоцетин - это полусинтетическое производное алкалоида винкамина, который содержится в малом барвинке (Vinca minor)

Какой механизм действия винпоцетина?

Эксперименты ex vivo показали, что винпоцетин действует как селективный ингибитор Ca 2+ /кальмодулин-зависимой циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа I, мощный блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов, ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает вязкость крови, расширяет мозговые артерии и увеличивает мозговой кровоток (Chiu, P. et.al., 1988). В условиях in vitro винпоцетин взаимодействует с глутаматными рецепторами, смещает метаболизм глюкозы в сторону более энергоэффективных аэробных процессов и повышает уровень аденозинтрифосфата (АТФ) в головном мозге (Krieglstein, J., & Rischke, R., 1991).

Какая схема дозирования винпоцетина? 

Рекомендуется, чтобы пациенты принимали в первый раз только 2–5 мг, чтобы убедиться в отсутствии гиперчувствительной реакции. Затем дозу можно увеличить до 10–30 мг в день, что может вызвать некоторые побочные эффекты, хотя и очень редко, включая тошноту, сухость во рту, головокружение, головную боль и изжогу (Cohen P.A., et.al., 2015). 

Гинкго билоба

Какой механизм действия гинкго билоба? 

Экстракт гинкго билоба обладает специфическим нейропротекторным действием, которое может быть полезно при лечении хронической церебральной гипоперфузии. Фармакологический механизм действия экстракта включает модуляцию воспалительных медиаторов и холинергической системы. Тритерпеновые лактоны (гинколиды А, В, С и билоболид) в экстракте гинкго билоба обладают антиоксидантным, противовоспалительным и нейропротекторным действием. Кроме того, в эксперименте на мышах экстракт оказывал антагонистическое действие на глициновые и рецепторы типа А гамма-аминомасляной кислоты (Nishimon S., et.al., 2020). 

Гуарана

Что из себя представляет гуарана и какой механизм ее действия?

Семена, так называемые орехи гуараны, собирают в полностью зрелом состоянии. Сначала их обжаривают, затем просеивают, механически измельчают и смешивают с водой, чтобы получить горькую пасту с высоким содержанием кофеина. Кофеподобный напиток готовят, проваривая пасту гуараны в горячей воде. Пасту гуараны также добавляют в сиропы, и из нее готовят различные безалкогольные и алкогольные напитки, в основном популярные в Бразилии. Иногда пасту гуараны сушат, измельчают в порошок и используют для изготовления таблеток (Cavalcanti V., et.al., 2020). 

Почему людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями нельзя принимать гуарану? 

Людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями не следует принимать гуарану. Это, вероятно, связано с относительно высоким содержанием кофеина. Имеющаяся литература свидетельствует о том, что сердечно-сосудистые эффекты, испытываемые теми, кто потребляет до 600 мг кофеина в день, в большинстве случаев являются незначительными, преходящими и обратимыми, без каких-либо постоянных побочных эффектов. Типичная доза гуараны составляет 75 мг экстракта (приблизительно 12% кофеина), принимаемого в виде таблетки (Turnbull D.,et.al., 2017). 

Ноотропы и бензодиазепины

Каким образом пирацетам может взаимодействовать с диазепамом?

Существуют сходства между аминокислотными последовательностями изоформы 1 человеческого белка-транспортера глюкозы (GLUT1) и доменами связывания бензодиазепинов субъединиц рецептора GABA A (гамма-аминомасляной кислоты). На трехмерной модели GLUT1 эти гомологии позволяют предположить, что местом взаимодействия диазепама и пирацетама является карман за пределами центральной гидрофильной области поры.

Литература

Benninghoff, J., Perneczky, R., Riederer, P., Laux, G., Nagatsu, T., Le, W., & Riederer, C. (2022). NeuroPsychopharmacotherapy.

Cavalcanti V., Marques M., Do Nascimento W.M., Rocha A.W.D.O., Ferreira I.D.J., Leão D.P., Félix P.H.C., De Oliveira C.M.C. Bioproducts based on guarana (Paulinia cupana) for practitioners of physical activity. Eur. Acad. Res. 2020;8:1746–1759

Chiu, P. J., Tetzloff, G., Ahn, H. S., & Sybertz, E. J. (1988). Comparative effects of vinpocetine and 8-Br-cyclic GMP on the contraction and 45Ca-fluxes in the rabbit aorta. American Journal of Hypertension, 1(3_Pt_1), 262-268.

Froestl, W., Muhs, A., & Pfeifer, A. (2012). Cognitive enhancers (nootropics). Part 1: drugs interacting with receptors. Journal of Alzheimer’s disease, 32(4), 793-887.

Giardino, L., Giuliani, A., Battaglia, A., Carfagna, N., Aloe, L., & Calza, L. (2002). Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (Sermion®). Neuroscience, 109(3), 487-497.

Giurgea, C. (1972). Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology. Actualites pharmacologiques, 25, 115-156.

Giurgea, C., & Salama, M. (1977). Nootropic drugs. Progress in Neuro-Psychopharmacology, 1(3-4), 235-247.

Gouliaev, A. H., & Senning, A. (1994). Piracetam and other structurally related nootropics. Brain research reviews, 19(2), 180-222.

Knapp, R. J., Goldenberg, R., Shuck, C., Cecil, A., Watkins, J., Miller, C., ... & Malatynska, E. (2002). Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. European journal of pharmacology, 440(1), 27-35.

Cohen P.A. Vinpocetine: An Unapproved Drug Sold as a Dietary Supplement. Mayo Clin. Proc. 2015;90:1455

Krieglstein, J., & Rischke, R. (1991). Vinpocetine increases the neuroprotective effect of adenosine in vitro. European journal of pharmacology, 205(1), 7-10.

Kuznetsov, V. (2021). The influence of nicergoline on cerebral, systemic and cardiac hemodynamics in patients who have had an ischemic stroke. Ageing and Longevity, 2(1), 32-41.

Lewis, J. A., & Young, R. (1975). Deanol and methylphenidate in minimal brain dysfunction. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 17(5), 534-540.

Malanga, G., Belen Aguiar, M., D. Martinez, H., & Puntarulo, S. (2012). New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger. Drug metabolism letters, 6(1), 54-59.

Mark, A., McDaniel Steven, F., & Maier Gilles, O. (2003). Einstein.“Brainspecific” nutrients: a memory cure. Nutrition, 19, 957-75.

Molnär, M., Söto, T., Tóth, T., & Hertelendy, F. (1994). Prolonged blockade of nitric oxide synthesis in gravid rats produces sustained hypertension, proteinuria, thrombocytopenia, and intrauterine growth retardation. American journal of obstetrics and gynecology, 170(5), 1458-1466.

Nash M., and Kiranpal S. Sangha. "Levetiracetam." American journal of health-system pharmacy 58.13 (2001): 1195-1199.

Nicholson, C. D. (1990). Pharmacology of nootropics and metabolically active compounds in relation to their use in dementia. Psychopharmacology, 101(2), 147-159.

Nishimon S., Yamaguchi M., Muraki H., Sakai N., Nishino S. Intraperitoneal injection of ginkgolide B, a major active compound of Ginkgo biloba, dose-dependently increases the amount of wake and decreases non-rapid eye movement sleep in C57BL/6 mice. Neurosci. Lett. 2020;722:134832. 

Nishizaki, T., Matsuoka, T., Nomura, T., Sumikawa, K., Shiotani, T., Watabe, S., & Yoshii, M. (1998). Nefiracetam modulates acetylcholine receptor currents via two different signal transduction pathways. Molecular pharmacology, 53(1), 1-5.

Noorbala, A. A., Akhondzadeh, S., Davari‐Ashtiani, R., & Amini‐Nooshabadi, H. (1999). Piracetam in the treatment of schizophrenia: implications for the glutamate hypothesis of schizophrenia. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 24(5), 369-374.

Panossian, A., & Wikman, G. (2010). Effects of adaptogens on the central nervous system and the molecular mechanisms associated with their stress—protective activity. Pharmaceuticals, 3(1), 188-224.

Pepeu, G., & Spignoli, G. (1989). Nootropic drugs and brain cholinergic mechanisms. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 13, S77-S88.

Joshi Pranav, C. (2013). A review on natural memory enhancers (Nootropics). Unique Journal of Engineering and Advanced Sciences, 1(01), 8-18.

Schifano, F., Catalani, V., Napoletano, F., Corkery, J., Arillotta, D., Fergus, S., ... & Guirguis, A. (2022). Benefits and harms of'smart drugs'(nootropics) in healthy individuals. Drugs, 82(6), 633-647.

Turnbull D., Rodricks J.V., Mariano G.F., Chowdhury F. Caffeine and cardiovascular health. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2017;89:165–185. 

Winblad, B., Carfagna, N., Bonura, L., Rossini, B. M., Wong, E. H., & Battaglia, A. (2000). Nicergoline in dementia: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential. CNS drugs, 14(4), 267-287.

Wu, C. Y., Hu, H. Y., Chow, L. H., Chou, Y. J., Huang, N., Wang, P. N., & Li, C. P. (2015). The effects of anti-dementia and nootropic treatments on the mortality of patients with dementia: a population-based cohort study in Taiwan. PLoS One, 10(6), e0130993.

Zavadenko, N. N., NIu, S., Rumiantseva, M. V., & Ovchinnikova, A. A. (2002). The use of instenon in children with minimal brain dysfunction. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Imeni SS Korsakova, 102(5), 29-35.