Норадренергическая теория шизофрении

                     Норэпинефрин ( норадреналин - NE) синтезируется из дофамина. В 1971 г. Stein , Wise выссказали гипотезу о роли моноаминных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении. Сравнительно большое количество работ , посвященных этой теме появилось и в последние годы. Первоначальная норадренергическая гипотеза шизофрении предполагала усиление норадренергической трансмиссии при шизофрении, но последние работы Yamamoto, Hornykiewicz ( 2004) продемонстрировали, что гиперактивность ноадренергической системы связана с позитивной симптоматикой, а гипоактивность - с негативной.

                     В настоящее время , в центральной нервной системе выделяют семь  кластеров клеток связанных с норадренергическими нейронами. В стволе мозга они находятся в латеральной области покрышкии голубом пятне ( locus ceruleus - LC).  Несмотря на то, что LC содержит небольшое количество норадренергических нейронов они все же дают многочисленные проекции на различные ядра центральной нервной системы и оьбеспечивают почти 90% норадренергическую иннервацию переднего мозга и 70% норадренергической иннервации общего NE воздействия на головной мозг. Два суперсемейства адренергичсеких рецепторов идентифицируются как альфа и бета., три субсемейства ( альфа-1, альфа-2 и бета ) заключают в себя следующие подтипы рецепторов : альфа1а, альфа1b, альфа1d; альфа2а, альфа2b, альфа2с; бета1, бета2, бета3. Альфа1 и альфа2 семейство рецепторов,  по-видимому, принимают участие в различных когнитивных процессах., бета1 и бета2 рецепторы , вероятно, вовлечены в регуляцию эмоциональной памяти, в то время как бета3 рецептор вообще отсутствует в центральной неврной системе. Проекции от LC к префронтальной области ( PFC) , скорее всего играют основную роль в норадренергической регуляции когнитивной сферы.

                Умеренный ( средний) тонус ( уровень) NE , по -видимому, позволяет поддерживать необходимый уровень контроля усиливает со стороны PFC над поведением и следовательно повышать готовность когнитивной сферы к определенной деятельности. В том случае, если пациент испытывает интенсивный стресс , то по-видимому , интенсивный воброс NE  приводит к когнитивным нарушениям. Основываясь на этой гипотезе Arnsten et.al. ( 1999)  предположили, что баланс между альфа1 и альфа2 активностью рецепторов в PFC играет важную роль в генезе психических расстройств: средний уровень NE активации альфа2 рецепторов , поддерживает функциональную активность PFC  в то время как повышенный уровень NE усиливает активация альфаальфа1  рецепторов, которые нарушают нормальное функционирование PFC. Согласно этой модели альфа2 рецепторы являются более чувствительными и значимыми для стимуляции NE , чем альфа1 рецепторы. Предполгается, что постсинаптическая альфа2 активность способна непосредственно улучшать функциональную активность PFC  или посредством влияния на D1 рецепторы , от волокон , выходящих из PFC.

              PFC вовлечена в обаботку информационных процессов и , как отмечалось выше, явялется не только маркером когнитивной сферы , но и проявляется своей патологией при шизофренией, в частности. нарушением исполнительного функционирования, рабочей памяти, внимания,  изменением регуляции сенсорных "каналов входа" стимулов из внешней среды. Норадренергическая активация ( модуляция) PFC обеспечивает необходимый для осуществления всех этих функции тонус. В то же время , следует иметь ввиду что четыре системы нейротрансмиттеров ( GLU, DA, 5-HT , NE) пересекаются в префронтальном кортексе и в кортикостриатных - таламо - кортикальных сетях ( цепочек) нейронов.

             Многие антипсихотики демонстрируют аффинитет к норадренергическим рецепторам, но этот тропизм проявляется только в том случае , если они блокируют альфа1 или альфа2 рецепторы.  Многие исследователи считают, что не только аффинитет к 5-НТ2А рецепторам, но также и аффинитивность к альфа1 и альфа2 рецепторам играет важную роль в своеобразном эффекте атипичных антипсихотиков. , влияя на психопатологическую симптоматику шизофрении и нейрокогнитивный дефицит.  Согласно Arnsten et.al. редукция альфа1 активности составляет только часть проблемы патогенеза шизофрении, стресс - индуцированная гиперактивность NE в центральной нервной системе, также может нарушать когнитивные функции больных шизофренией. Отсюда , можно выссказать предположение , что применения агонистов альфа2 рецепторов  (альфа-метилдофа, клонидин ) в сочетании с назначением  атипичных антипсихотиков может существенно улучшить состояние пациентов.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв