Норэпинефрин и "эффект вознагражения"

              На основе анатомических, электрофизиологических и фармакологических исследований "эндогенных систем вознаграждения мозга",  норэпинефрин (NE) был идентифицирован в качестве  ключевого медиатора,  как натурального, так и индуцированного лекарственными средствами. Первые сведения о норэпинефрине были получены в конце 1960-х и начале 1970-х годов. Тем не менее, эксперименты с "эффектом вознаграждения"  середины 1970-х годов,  позволили различать норадренергические и дофаминергические системы, привели к мнению о том, что дофамин (DA) является основным «передатчиком награды» (вера в это сохраняется  еще и сегодня).  Антагонисты NE рецепторов и ингибиторы обратного захвата  NE , как полагают, некоторые авторы не представляют особого интереса. 

            В последние годы появились новые инструменты, такие как генетически модифицированные модели и новые "экспериментальные парадигмы", вновь повысили интерес  исследователей к норэпинефрин . Особый интерес представляет дисульфирам, ингибитор биосинтетического фермента дофамина NE-гидроксилазы, которая продемонстрировала  эффективность в лечении зависимости от кокаина в предварительных клинических испытаниях.  Представляет интерес анализ данных, связывающих норэпинефрин с критическими аспектами передачи сигналов DA при наркоманиях, особенно , заивисимости от психостимуляторов (кокаина), опиатов (морфина) и алкоголя.

            Норэпинефрин (NE) является одним из самых распространенных нейротрансмиттеров в структурах мозга, где он играет важную роль в процессах селективногог внимания, общем возбуждении и реакциях стресса в сложных ситуациях. NE также принимает участие в различных когнтивных процессах и патогенезе болезней, включая обучение и память, возбудимость нейронов, боль и аффективные расстройства.

         Норадренергическая система мозга состоит из двух основных восходящих трактов: дорсального норадренергического тракта  (DNB), который начинается  в локусе серого пятна - A6 (LC) и направляется  в гиппокамп, мозжечок и передний мозг, а также вентральный норадренергический тракт (VNB) который берет свое начало  в ряде ядер моста , таких как группы клеток A1 и A2, и иннервирует гипоталамус, средний мозг и расширенную часть миндалины.

            Эти нейроанатомические субстраты и тракты лежат в основе способности NE проникать в разные системы мозга, которые контролируют разнообразные звенья патогенеза  наркомании, включая сенсибилизацию, эффект вознаграждения и рецидив зависимости от психоактивных веществ.

           Норэпинефрин был выделен в качестве ключевого посредника индуцированного наркотиками  вознаграждения по трем основным причинам: норадренергические пути поддерживают внутричерепную самостимуляцию (ICSS) и модулируют индуцированные лекарством изменения порога ICSS; биохимическая активность психостимуляторных препаратов включает в себя блокаду обратного захвата NE и усиление выброса NE;  соединения, которые мешают синтезу или сигналам NE, влияют на повторный прием  лекарственного средства (SA) с целью купирования абстинетного синдрома.

          ICSS, которая подтверждает способность животных оперативно вводить электрическую стимуляцию в мозг, была впервые описана Olds and Milner (1954). Тот факт, что электроды, имплантированные в некоторые области мозга (но не во все ), могли поддержать ICSS, подразумевал, что в мозгу существовали анатомически специализированные системы вознаграждения, и многие последующие исследования были предназначены для разделения нейрохимической основы этих путей вознаграждения ( Wise, 1978 ).  Впервые  гипотеза о роли NE, как ключевого нейротрансмиттера вознаграждения появилась в начале 1960-х годов ( Poschel and Ninteman, 1963 , Stein, 1964 ) - дополнительно эта гипотеза, была поддержана, когда сайты самостимуляции были обнаружены в LC и вдоль проекционного пути DNB ( Dresse, 1966). Положительные сайты самостимуляции также были обнаружены вдоль VNB. Кроме того, NE высвобождается из медианного тракта переднего мозга (MFB) ICSS, а центральное поступление NE облегчает MFB ICSS. Наконец, препараты, которые истощают запасы норэпинефрина, затрудняет синтез NE , а абляции NE нейронов, нарушают ICSS. Мысль  о том, что злоупотребление психоактивными веществами  действует через эндогенные системы вознаграждения головного мозга, впервые возникла, когда было обнаружено, что психостимуляторы (амфетамин, кокаин) изменяют пороговые значения ICSS. Одна из интерпретаций этих результатов заключалась в том, что норэпинефрин опосредует действие психостимуляторов на ICSS, потому что эти препараты вызывают выброс NE или блокируют повторное поглощение NE ( возможно и тот, и другой механимзмы действия препаратов). Тем не менее, несмотря на доказательства, подтверждающие роль NE в ICSS, ряд последующих исследований поставил под сомнение эту гипотезу. Некоторые группы исследователей не смогли воспроизвести первоначальные выводы,  о том, что нейроны LC может поддерживать самостимуляцию. Кроме того, 6-гидроксидопамин (6-OHDA) или электролитические поражения DNB не смогли ослабить  самостимуляцию LC, а повреждения LC не нарушали самостимуляцию сайтов вдоль DNB. ICSS также не влияла на введение антагонистов (при низких дозах), которые являются селективными для адренергических рецепторов. В совокупности эти данные показывают, что, хотя NE может способствовать ICSS и эффекту вознаграждения, он ни в коем случае не является критическим компонентом этой системы.

               Одновременно с вышеуказанными исследованиями ряд групп изучали гипотезу о том, что DA, а не норэпинефрин, является критическим медиатором  ICSS и "эндогенной наградой" ( "эффект вознаграждения").  Сайты самостимуляции были также обнаружены в телах нейронов и проекционных полях DA, и также следует иметь ввиду, что почти все фармакологические агенты, используемые для выброса NE (например, резерпин, 6-OHDA, амфетамин, кокаин и-метил-п-тирозин (AMPT) также влияют на дофаминергические системы. Наконец,  селективное разрушение DA-нейронов или блокада DA-рецепторов заметно ослабляли ICSS, а к концу 1970-х годов DA, ​​а не NE, был признан в качестве основного «нейротрансмиттера» мозга в контексте ICSS. Когда были проверены методы лечения наркоманий, которые могли различать вклад в этот процесс норадренергических и дофаминергических систем, стало ясно, что DA, а не NE, является основным медиатором психостимулятора SA. Например, антагонисты DA-рецепторов увеличивают частоту ответа на амфетамин или кокаин, тогда как антагонисты NE-рецепторов практически не влияют на этот ответ. Два исследования  (Harris et al. , 1996 ) продемонстрировали снижение кокаина SA после лечения пропанололом, антагонистом, но в последнем исследовании наблюдалось сопутствующее снижение и ответа на пищу , что указывало на неспецифический эффект данного препарата.

            Единственным норадренергическим препаратом, который, как представляется, обладает усиливающими свойствами ( самостимуляция) , является клонидин, агонист 2-адренергического рецептора ( 2AR). Рецепторы  2ARs расположены на норадренергических нейронах, где они функционируют в качестве ингибирующих ауторецепторов, а также на дендритах и терминалях  клеток-СВ - популяции 2ARs по- видимому, опосредуют позитивные эффекты клонидина при лечении наркоманий. Механизм, с помощью которого клонидин создает усиливающие эффекты, неясен. Однако интересно отметить, что 2AR, особенно подтип 2cAR, значительно представлены  в полосатом теле и могут быть активированы DA. Учитывая относительно редкую иннервацию полосатого тела норадренергическими нейронами (особенно дорсальный стриатум), предполагается, что DA является основным эндогенным лигандом для 2ARs в полосатом теле.

       Поскольку DA имеет решающее значение для многих аспектов эффекта вознаграждения при приеме наркотиков, понимание того, как NE влияет на передачу сигналов DA, ​​имеет первостепенное значение. Мезолимбические и мезокортикальные DA-системы, состоящие из проекций от вентральной  тегментальной области (VTA) до NAc и PFC, соответственно, получают норадренергическую иннервацию и модулируются норэпинефрином. Электрическая стимуляция LC индуцирует всплеск активности VTA-нейронов, тогда как вспышки этой активности  блокируются антагонистом адренорецепторов ( 1 AR) - празозином. PFC, область мозга, участвующая в ответах на психостимуляторы, также получает значительный норадренергический вклад от LC, которое затем посылает возбуждающие глутаматергические проекции на дофаминергические VTA-нейроны, хотя эта связь может включать еще одно глутаматергическое ретрансляционное ядро. Наконец, VNB непосредственно направляется в NAc . Эти данные составляют основу для понимания функциональной связи между норадренергической и дофаминергической системами, которая является вероятной составляющей "центральных реакций" на наркотики.

                 В настоящее время дисульфирам представляет , вероятно, наибольшее интерес  для лечения кокаиновой зависимости. Напомним , Disulfiram (Antabuse ® ) используется более 50 лет в лечении алкоголизма. Дисульфирам ингибирует фермент альдегиддегидрогеназу, что приводит к накоплению ацетальдегида, токсичного метаболического промежуточного продукта приема этанола. Ацетальдегид продуцирует «реакцию антабуса», аверсивный синдром, характеризующийся тошнотой и рвотой. Считается, что желание избежать этого синдрома путем сокращения потребления алкоголя лежит в основе сокращение потребления алкоголя у зависимых лиц. Идея использования дисульфирама для лечения кокаиновой зависимости обусловлена степенью коморбидности, наблюдаемой при алкогольной зависимости и зависимости от кокаина. Фактически, лица, не страдающие алкоголизмом, могут получить еще большую пользу от лечения дисульфирами, чем те, кто также злоупотребляет алкоголем. Поскольку комбинация дисульфирама и кокаина в отсутствие алкоголя не приводит к накоплению ацетальдегида, снижение потребления кокаина при лечении дисульфирамом должно зависеть от взаимодействия, отличного от ингибирования альдегиддегидрогеназы. Дисульфирам также является мощным ингибитором DBH. Большинство ингибиторов DBH, включая дисульфирам, хелатную медь лишают DBH его необходимого кофактора. Кроме того, дисульфирам уменьшает содержание NE и его метаболитов в моче, крови и цереброспинальной жидкости. 

         

 

 

          

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв