Норэпинефрин ( норадреналин , NE , NA ) синтезируется из аминокислоты тирозина в результате трех последовательных ферментных реакций. Первые две - протекают в цитоплазме , последняя ( финальная) реакция происходит в синаптических везикулах. Тирозин аккумулируется в терминалях и связывается в мембране с аминокислотой - транспортером и затем конвертируется до DOPA с помощью тирозин гидроксилазы ( первый этап) Регуляция активности тирозингидроксилазы сопровождается процессом фосфориляции энзима внутриклеточной протеинкиназой., которая повышает уровень энзиматического катализа. Препарат альфа - метилтирозин может ограничивать функциональную норадренергическую активность , действуя как конкурентноспособный ингибитор тирозингидроксилазы , таким образом, редуцируя ( уменьшая) уровень NE синтеза. Этот препарат также называемый метирозин ( Demser) клиницисты применяют в процессе лечения тех пациентов , у которых имеют место симптоматика выраженной экспрессии катехоламинов. ( феохромацитома - опухоль хромаффиновых клеток надпочечников).
DOPA конвертируется в дофамин ( DA) с помощью L - аминокислотной декарбоксилазы. Дофамин транспортируется внутрь клетки и концентрируется внутри синаптических пузырьков с помощью моно- амин - гидроген транспортера ( VMAT - второй этап). Аккумуляция ( накопление) DA и , в конечном счете, NE может быть предотвращена резерпином - препаратом из расстения , содержащего аллкалоиды , которые безвозвратно инактивируют везикулярный транспортер ( второй этап). Это приводит к прогрессирующей редукции уровня нейротрансмиттера в терминалях аксона , что приводит к торможению нейротрансмиссии.
Резерпин был одним из самых первых перпаратов, которые стали применяться для лечения гипертензионного синдрома при сердечно - сосудистых заболеваниях. Он обладал выраженной способностью редуцировать активность NE нейронов в отношении стимуляции мышцы сердца, что , в конечном итоге, приводило к уменьшению частоты сердченых сокращений. Кроме того, норадренергические нейроны, которые иннервировали гладкие мышцы артериол продцировали меньшее количество NE, тем самым уменьшая вазоконстрикцию и снижая артериальное давление. Резерпин мог способствовать прогрессированию синдрома паркинсонизма , который обычно развивался пр снижении уровня DA в нигростиатных терминалях, также как и способствовал увеличению выделения пролактина - гормона передней доли гипофиза., вызывая галакторрею за счет удаления ( уменьшения) тубероинфундибулярного DA. Резерпин также ухудшал течение депрессии , что послужило появлению так называемой "моноаминовой теории депрессии". В настоящее время резрепин используется крайне редко при некоторых формах артериальной гипертензии.
Из везикул DA конверитируется в NE с помощью дофамин - бета - гидроксилазы. Аккумуляция как DA , так и NE может быть редуцирована ( уменьшена ) с помощью препарата альфа - метилдопа ( Aldomet). Этот аналог DOPA ферментативно и последовательно конвертируется несколькими этапами до альфа- метилдофамина. и альфа - метилноэпинефрина, которые представляют собой нормальный синтетический продукт , приводящий к редукции норадренергической трансмиссии. С точки зрения клинициста альфа - метилдофа представляет собой эффективный антигипертензивный препарат , который часто используется при гипертензии, возникающей в процессе беременности. Препарат гуанетидин затрудняет в результате интерференции связь ( соединение) между процессом возбуждения терминаля нейрона и экзоцитозом в ходе выделения NE , тем самым редуцируя ( уменьшая) выделения определенного количества NE. Кроме того, гуанетидин , подобно резерпину инактивирует везикулярный транспорт. В то же время , гуанетидин ингибируя функциональную активность норадренергических нейронов вызывает нежелательные и неприятные побочные эффекты, включая урежение сердечного ритма, заложенность носа и ортостатическую гипотензию.
Поступая в синаптическую щель , NE может связываться с двумя сетами рецепторов : постсинаптический альфа - адренергический и бета - адренергический, которые определяют постсинаптический ответ и пресинаптическими рецепторами , частично, но не эксклюзивно альфа2 - адренергического подтипа, который вовлечен в процессы ауторегуляции. В конечном счете, NE удаляется из синапса с помощью обратного захвата внутрь синаптического терминаля или поглощается внутрь постсинаптической клетки. Пропранолол ( Inderal) является примером препарата , который затрудняет ( блокирует) связь NE с постсинаптическими бета - адренергическими рецепторами. Этот препарат конкурентно связываясь с рецептором и тем самым препятствует его активации , блокируя постсинаптический ответ ( в этом случае увеличение концентрации внутриклеточного сAMP , обусловленный активацей аденилациклазы белком Gs). Пропранолол является по отношению к бета - адренергическому рецептору антагонистом и широко используется в кардиологии. Показания - артериальная гипертензия , стенокардия , сердечная недостаточность возникшая в результате инфаркта.
Ауторегуляция пресинаптических рецепторов NE позволяет оказывать тормозной эффект на количество выделяемого NE в ответ на потенциал действия. Этот процесс влияет , как синтез NE , так и его экзоцитоз. Альфа - 2 - адренергический рецептор , который вызывает данный эффект может блокироваться препаратом йохинбином. В результате подавление аутоингибиции увеличивеется количество выделяемого NE и усиливается активность норадренергической системы. Блокада альфа - 2 адренергических рецепторов и редукция NE приводит к редукции постсинаптических эффектов NE. Во многих периферических тканях , симпатический компонент ( норадренергическое) вегетативной нервной системы в норме , в конечном счете, балансируется парасимпатическим компонентом ( который в большинстве сулчаев регулируется ACh - ацетилхолином). Снижение активности одной из частей вегетативной неврной системы часто приводит к повышенной активности другой. Это особенно наглядно проявляется в мужском урогенитальном тракте , где эрекция может быть обусловлена активацией холинергическиой системы и блокадой альфа - 2 адренергических рецепторов. Йохимбин ( Yocon, Aphrodin) химически подобен резерпину и также выделяется из расстений. Данный препарат используется у мужчин для лечения импотенции обусловленной сосудистыми нарушениями, сахарным диабетом и психотравмирующими факторами.
Многие психостимуляторы ( кокаин , амфетамин) увеличивают моторную активность , снимают чувство слабости и увеличивает позитивные эмоциональные состояния, что связывают с повышением концентрации моноаминов. Кокаин вызывает обратимую ингибицию мембранных транспортеров моноаминов.
Добавить комментарий