Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное расстройство, связанное с возрастом, которое клинически характеризуется дефицитом когнитивных функций, ухудшением памяти, дезориентацией и проблемами с поведением. Обычно болезнь Альцгеймера начинается у людей старше 65 лет. Нейропатологическими признаками болезни Альцгеймера являются амилоидные бляшки, нейрофибриллярные клубки и потеря нейронов. Сообщалось, что олигомеры бета-амилоидного пептида (Aβ) являются первичными патогенными формами Aβ, которые изменяют структуру синапсов и в конечном итоге нарушают нейронную связь. Нейропептиды - это молекулы, которые функционируют как эндогенные активные вещества в центральной нервной системе и периферической нервной системе. Нейропептиды играют важную роль в широком спектре функций мозга, включая прием пищи, обмен веществ, репродукцию, социальное поведение, вознаграждение, обучение и память, сон и бодрствование. Последние исследования показали, что многие нейропептиды, включая грелин, нейротензин, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), нейропептид Y, субстанция P и орексин, могут быть связаны с патогенезом и потенциальной терапией болезни Альцгеймера.
Грелин
Грелин - пептид из кишечника , состоящий из 28 аминокислот, активирует рецепторы ( исследования показали, что экспрессия этих рецепторов является выраженной на ранних стадиях и более слабой на более поздних стадиях развития) , секретирующие гормон роста, которые широко экспрессируются в мозге. Грелин играет критическую роль в регуляции энергетического гомеостаза, нейроэндокринных и нейродегенеративных процессов, особенно в высших функциях мозга, таких как обучение и консолидация памяти.
Грелин также участвует в митохондриальном дыхании и нейропротекции, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров или лекарственных мишеней для профилактики и лечения неврологических расстройств, включая болезнь Паркинсона, инсульт, эпилепсию и болезнь Альцгеймера.
Грелин продемонстрировал тесную связь с болезнью Альцгеймера. Доказано, что один из однонуклеотидных полиморфизмов гена грелина, rs4684677 (Leu90Gln), связан с началом болезни Альцгеймера. Раннее исследование показало, что уровень грелина в сыворотке отрицательно связан с несколькими когнитивными доменами у пожилых людей. Уровень функциональной формы грелина, ацилированного грелина, связан с факторами риска болезни Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями. Однако в височной извилине пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдалось значительное уменьшение мРНК грелина, что свидетельствует о возможном участии грелина в когнитивном дефиците болезни Альцгеймера.
Введение грелина или агониста грелина снижает уровень Aβ и ослабляет когнитивные нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера. Исследование in vitro продемонстрировало, что предварительное введение грелина или аналога грелина защищает клеточные модели болезни Альцгеймера SH-SY5Y от токсичности и апоптоза, вызванного метилглиоксалем, что предполагает потенциальное лечение этого нейродегенеративных расстройства.
Грелин оказывает нейропротекторное действие через различные механизмы. Центральное применение ацилированного грелина предотвращает Aβ-индуцированные нарушения памяти и энергетического обмена, а также метаболизма глюкозы, вероятно, за счет увеличения фосфорилирования AMPK и GSK и снижения фосфорилирования тау. Дальнейшее исследование показало, что ацилированный грелин также притупляет Aβ-индуцированную депрессию долгосрочной потенциации (LTP) в гиппокампе и, следовательно, предотвращает нарушения распознавания и пространственной ориентации. Грелин уменьшает нарушения нейрогенеза в гиппокампе и улучшает дефицит памяти, предотвращая синаптическую дегенерацию, включая потерю холинергических волокон. Исследования также показали, что грелин оказывает защитное действие против Aβ-индуцированной токсичности путем предотвращения образования супероксида, повышения уровня кальция и деполяризации митохондриальной мембраны. Кроме того, грелин восстанавливает функциональность протеасомы при болезни Альцгеймера и, таким образом, способствует устранению токсических агрегатов. Известно, что резистентность к инсулину мозга тесно связана с когнитивными нарушениями и нейродегенерацией, особенно при болезни Альцгеймера. Недавно было продемонстрировано, что грелин увеличивает поглощение глюкозы нейронами и улучшает гиперфосфрилирование тау путем активации бета-фосфорилирования Akt и GSK-3 в культивируемых нейронах гиппокампа.
Нейротензин
Нейротензин представляет собой тридекапептид, который связывается с двумя рецепторами нейротензина, типа 1 и типа 2, в мозге. Нейротензин оказывает множественное влияние на центральную нервную систему и участвует в патогенезе ряда расстройств центральной нервной системы, включая шизофрению, болезнь Паркинсона , а также болезнь Альцгеймера. Уровни нейротензиновых рецепторов изменяются в нескольких областях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Нейротензин влияет на формирование сенильных бляшек и, следовательно, связан с патогенезом болезни Альцгеймера через различные пути.
Исследования выявили снижение уровня нейротензина в перегородке , супрахиазматическом ядре и миндалине и низкий уровень рецепторов нейротензина в энторинальной области , зубчатой извилине и височной извилине при болезни Альцгеймера. У пациентов с болезнью Альцгеймера плотность амилоидных бляшек в затылочной коре отрицательно связана с нейротензин-позитивными нейронами в супрахиазматическом ядре, т.е. чем больше бляшек, тем меньше нейротензин-позитивных нейронов, что свидетельствует об участии нейротензина в нарушении фрактальной активности при болезни Альцгеймера.
Уровни нейротензина миндалины у мужчин значительно выше, чем у женщин, что свидетельствует о том, что внутренняя функция миндалины может быть связана с гормональной регуляцией другого пола-зависимого механизма. Например, в литературе ообщалось, что у мужчин и женщин наблюдаются различные закономерности снижения объема миндалины с течением времени. Предыдущие исследования показали, что мужчины имеют большие объемы и плотность нейронов в миндалинах. Кроме того, плотность волокон, содержащих нейротензин и ацетилхолин, резко снижается в областях миндалины с наибольшими старческими бляшками. Тем не менее, в случае высокого уровня бляшек без деменции в миндалине не наблюдалось значительного сокращения нейротензинергических волокон и других нейротрансмиттерных волокон.
Хорошо известно, что энторинальная кора головного мозга является критической областью мозга, вовлеченной в самое раннее патологическое изменение при болезни Альцгеймера. Исследователи обнаружили, что нейротензин постоянно увеличивает частоту спонтанного запуска нейронов в энторинальной коре. Дальнейшие исследования поведения показали, что активация рецепторов нейротензина типа 1 улучшает пространственное обучение и, следовательно, улучшает состояние памяти на модели мышей с болезнью Альцгеймера APP / PS1. Электрофизиологические исследования также показали, что нейротензин увеличивает высвобождение глутамата и частоту самопроизвольного запуска зубчатой извилины через пресинаптические и постсинаптические рецепторы нейротензина, соответственно.
Недавно было показано, что предшественник формы фактора роста нервов (proNGF), образующий комплекс с р75 и сортилином, способствует гибели базальных нейронов переднего мозга. Сортилин играет важную роль в proNGF-опосредованной нейротоксичности. Будучи сортилиновым лигандом, нейротензин блокирует индуцируемые сортилином эффекты proNGF и дополнительно спасает выживание старых нейронов.
PACAP
PACAP принадлежит к суперсемейству секретина / глюкагона / вазоактивного кишечного полипептида. Высокий уровень PACAP экспрессируется в гипоталамусе, гиппокампе, мозжечке и нескольких ядрах ствола мозга. Активируя три типа рецепторов (PAC1, VPAC1 и VPAC2), PACAP функционирует как нейрогормон, нейротрансмиттер или нейротрофический фактор в центральной нервной системе. Появляется все больше данных , свидетельствующих о том , что PACAP тесно связан с патологией болезни Альцгеймера.
Используя три разные мышиные модели болезни Альцгеймера, раннее исследование показало подавление генов PACAP . Более того, уровни PACAP снижаются в областях мозга, включая энторинальную кору, среднюю височную извилину, верхнюю лобную извилину и первичную зрительную кору у пациентов с болезнью Альцгеймера. Дальнейшее исследование показало, что более низкие уровни PACAP коррелируют с более высоким амилоидным отложением , тау-белком и сниженной памятью распознавания при старении.
Продемонстрировано, что PACAP оказывает нейропротективные эффекты посредством множества механизмов у пациентов с болезнью Альцгеймера . Кроме того, PACAP защищает от Aβ-индуцированной нейрональной токсичности. Интраназальное применение PACAP повышает уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) и антиапоптотического белка Bcl-2. Кроме того, PACAP также повышает уровень Aβ-разлагающего фермента. Следовательно, интраназальное применение PACAP может быть полезным терапевтическим подходом при лечении болезни Альцгеймера. Известно, что в неамилоидогенном пути α-секретаза расщепляет белок-предшественник амилоида и предотвращает образование амилоидных бляшек. Активация рецепторов PAC1 увеличивает секрецию APP альфа и усиливает расщепление α-секретазой APP. Кроме того, оба пути MAPK и PI3K участвуют в PACAP-обеспечиваемой активации α-секретазы.
Гинзенозид является основным компонентом традиционного травяного женьшеня, который, как было доказано, оказывает нейротрофическое и нейропротекторное действие, предотвращая дегенерацию нейронов. Гинзенозиды Rh2 увеличивают экспрессию генов PACAP в астроцитах головного мозга и, следовательно, ослабляют Aβ-индуцированное ингибирование роста астроцитов.
Нейропептид Y
Нейропептид Y представляет собой нейропептид из 36 аминокислот. Нейропептидные Y-рецепторы подразделяются на пять подтипов: Y1, Y2, Y4, Y5 и Y6. Нейропептид Y выполняет функции, связанные с модуляцией приема пищи, настроением, обучением и памятью , а также играет важную роль в нейропротекции против нейродегенеративных заболеваний.
Экспрессия нейропептида Y изменяется при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера . Аномально высокий уровень экспрессии нейропептида Y при старении был обнаружен в гиппокампальных контурах мышиной модели болезни Альцгеймера. Нейропептид Y обладает нейропротекторным действием при болезни Альцгеймера. Внутрицеребровентрикулярное применение нейропептида Y предотвращает индуцированные Aβ депрессивные симптомы и нарушения пространственной памяти через рецепторы Y2. Нейропептид Y также вызывает нейропротекцию путем ингибирования Aβ-индуцированного перекисного окисления липидов, что указывает на участие в профилактике внутриклеточного окислительного стресса. Более того, нейропептид Y индуцирует защитные эффекты против потери клеток, вызванной стрессом эндоплазматического ретикулума, посредством активации PI3K-XBP1-индуцированного пути Gip78 / BiP, а также ингибирования активности каспазы-3 и каспазы-4. Нейропептид Y-индуцированные нейропротекторные эффекты также связаны с продукцией семейства нейротрофинов.
Предварительная обработка нейропептидом Y защищает нейроны от нейротоксичности Aβ, которая сопровождается повышенным внутриклеточным уровнем NGF и BDNF. Более того, снижение уровней miR-30-5p (мембраны семейства miR-30a, регулирующей настраивающую экспрессию BDNF) участвует в нейропептидной Y-индуцированной модуляции BDNF.
Неприлизин с нейтральной эндопептидазой (NEP) представляет собой фермент, расщепляющий Аβ, который поэтому участвует в патогенезе болезни Альцгеймера. Однако было также доказано, что NEP расщепляет нейропептид Y на С-концевые фрагменты. С-концевые фрагменты нейропептида Y, продуцируемые NEP, ослабляют нейродегенеративный процесс как у мышей с трансгенной болезнью Альцгеймера, так и у нейронов, обработанных Aβ. Хорошо известно, что накопление Aβ, образование сенильных бляшек и нейрональная дисфункция способствуют когнитивному склонению при болезни Альцгеймера. Тем не менее, потеря веса является ранним признаком болезни Альцгеймера. Сообщается, что высокий уровень Aβ потенциально разрушает гипоталамические дугообразные нейропептидные нейроны Y и снижает уровень лептина в раннем процессе заболевания, что может привести к потере веса.
Субстанция Р
Семейство тахикининов включает вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B. Активируя рецепторы нейрокинина, тахикинин играет важную роль в патогенезе многих расстройств , включая боль, депрессию, тошноту и рвоту. Кроме того, тахикинин защищает от нейротоксических процессов болезни Альцгеймера несколькими путями. Ранние исследования показали, что экспрессия субстанция Р изменяется в разных областях мозга при болезни Альцгеймера. Уровень субстанция P снижается в коре, гиппокампе и полосатом теле у пациентов с болезнью Альцгеймера и на моделях животных, но увеличивается в бледном шаре и и черной субстанции. Замечено, что в пожилом возрасте при болезни Альцгеймера у трансгенных мышей субстанция Р-иммунореактивности существует в астроцитах гиппокампа и таламуса. У пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера уровень субстанции Р в спинномозговой жидкости значительно увеличивается.
Кроме того, повышенный уровень субстанции P положительно связан с уровнем Aβ 1−42 у пациентов с болезнью Альцгеймера. В дополнение к изменению субстанции P, активность нейропептидаз в метаболизме субстанцуии P также изменяется при болезни Альцгеймера. Активность нейропептидаз снижается в височной коре старческого слабоумия при болезни Альцгеймера, что, следовательно, увеличивает метаболический период полувыведения субстанции Р.
Субстанция P оказывает нейропротекторное действие в различных исследованиях in vitro и in vivo. Дисфункция калиевого канала является возможным механизмом, лежащим в основе патогенеза болезни Альцгеймера. Некоторые виды управляемых напряжением калиевых каналов участвуют в нейропротективных эффектах, индуцируемых субстанцией P. Применение субстанции P предотвращает Aβ-индуцированное нарушение когнитивных процессов посредством ингибирования Aβ-индуцированной сверхэкспрессии субъединиц калиевых каналов , а также Aβ-индуцированного усиления токов K + A-типа. Субстанция P также защищает гранулярные клетки мозжечка от Aβ-индуцированного апоптоза путем ингибирования каспазо-3-индуцированного расщепления PARP-1. Кроме того, субстанция P демонстрирует неамилоидогенный эффект за счет снижения Aβ 1−42 , повышения активности sAPPα и α-секретазы. Aβ 25-35 снижает экспрессию субстанции P в гиппокампе до потери нейронов при болезни Альцгеймера. Мемантин, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, ослабляет вызванное Aβ 25-35 уменьшение субстанции P. Кроме того, на модели болезни Альцгеймера было показано, что обработанней иботеновой кислотой, лечение мемантином восстанавливает сниженную экспрессию субстанции P.
Антагонист рецептора субстанции P ослабляет индуцированный алюминием дефицит пространственной памяти, вероятно, посредством блокады нейро-воспаления, опосредованного субстанции P. Известно, что дисфункция ионов металлов, таких как медь, является особенностью болезни Альцгеймера. Нейрокинин B защищает от индуцированного медью открытия кальциевых каналов , а также синаптического гомеостаза.
Орексин
Орексин является нейропептидом гипоталамуса, который играет важную роль в поддержании бодрствования. Хорошо известно, что нарушения сна являются распространенным клиническим симптомом при нейродегенеративных заболеваниях. В последнее время исследователи сосредотачиваются на вовлечении орексинергической системы в патогенез , особенно нарушения сна, при болезни Альцгеймера. Раннее морфологическое исследование показало, что орексинергические нейроны значительно уменьшаются в посмертном гипоталамусе пациентов с болезнью Альцгеймера.
Добавить комментарий