Появляется все больше доказательств того, что некоторые нейропептиды, включая субстанцию Р, кортикотропин-рилизинг-фактор, нейропептид Y, вазопрессин и галанин, могут иметь отношение к патогенезу , как депрессии, так и к тревожности. Интеграция анатомических, физиологических и клинических данных свидетельствует о том, что модуляция моноаминергической передачи является наиболее вероятным механизмом, с помощью которого нейропептиды могут "работать" при этих расстройствах. Эти нейропептиды и их рецепторы могут служить потенциальными терапевтическими мишенями для лечения депрессии и тревоги.
Кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) представляет собой нейропептид из 41 аминокислоты, участвующий в опосредовании нейроэндокринных, вегетативных и поведенческих реакций на стресс, и клинические исследования подтверждают роль CRF в развитии депрессии и тревожных расстройств. На сегодняшний день идентифицированы два подтипа рецепторов CRF - рецептор CRF (1) и рецептор CRF (2).
Особое внимание уделяется рецептору рилизинг-фактора кортикотропина типа 1 (CRF (1) как новой цели для лечения депрессии, тревоги и других связанных со стрессом расстройств. Система реагирования на стресс организма представляет собой сложную сеть нейронных, эндокринных и вегетативных путей, которая эволюционировала для обеспечения адаптивных реакций на экологические и физиологические стрессоры. Пептид CRF играет важную роль в правильном функционировании системы реагирования на стресс, за счет влияния на рецепторы CRF (1), расположенные в нескольких анатомических регионов. Данные ряда исследований указывают на то, что дисфункции системы реакции на стресс, выраженные в виде чрезмерной активности CRF и возможной гиперстимуляции рецепторов CRF (1), что имеет место при ряде связанных со стрессом расстройств, включая депрессию, тревогу, язвенную болезнь, воспаление и синдром раздраженного кишечника. Дисфункция CRF (1) может быть особенно заметной при тяжелых формах этих расстройств (например, меланхолическая или психотическая депрессия, хроническое посттравматическое стрессовое расстройство. Доклинические исследования показывают, что антагонисты рецептора CRF (1) эффективны на моделях животных, в которых пути CRF и рецепторы CRF (1) гиперактивированы, тогда как обычно они находятся в состоянии покоя с низкой базальной активностью CRF. Низкомолекулярные активные антагонисты рецептора CRF (1) могут быть полезным подходом для лечения ряда связанных со стрессом расстройств, обусловленных чрезмерной стимуляцией рецептора CRF (1).
На основе фармакофоров антагонистов рецептора CRF1 появилась новая серияпрепаратов тиазоло [4, 5-d] пиримидинов, которые были синтезированы как модуляторы рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), причем, полученные соединения содержат группы, которые обеспечивают оптимальное сродство связывания с рецепторами CRF. Двадцать два соединения были оценены на их аффинность связывания с рецептором CRF1 в клеточных линиях HEK 293, и два соединения 5o и 5s показали примерно 25% аффинность связывания с рецепторами CRF1. Выбранные соединения (5c и 5f) также оценивали по их влиянию на экспрессию генов, связанных с депрессией и тревожными расстройствами, такими как CRF1, CREB1, MAO-A, SERT, NPY, DatSLC6a3 и DBH, при этом наблюдалась значительная активация мРНК CRF1. с соединением 5с. Стандартным антагонистом CRF считается препарат анталармин. Соединение свинца было идентифицировано и дополнительно оценено путем измерения его влияния на ингибирование агонист-стимулированного накопления вторичных мессенджеров.
Добавить комментарий