Несколько препаратов, нацеленных на гамкергическую систему, используются для лечения эпилепсии, но на рынке имеется только одно лекарственное средство, влияющее на рецепторы глутамата. Это удивительно, потому что дисбаланс между возбуждающей и тормозной нейротрансмиссией лежит в основе патогенеза эпилепсии. Одним из возможных объяснений является то, что разработка лекарств была направлена на синтез молекул, которые ингибируют активность ионотропных рецепторов глутамата. Эти рецепторы обеспечивают быструю возбуждающую синаптическую передачу в центральной нервной системе (ЦНС), и их блокада может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как седативный эффект, когнитивные нарушения и психотомиметические эффекты.
Метаботропные глутаматные (mGlu) рецепторы являются более перспективными лекарственными мишенями, поскольку эти рецепторы модулируют синаптическую передачу, а не опосредуют ее. Представляет интерес исследование связей подтипов рецепторов mGlu с патогенезом и лечением судорожных припадков и абсансов. Хотя отрицательные аллостерические модуляторы рецептора mGlu5 обладают потенциалом защиты от судорожных припадков и нейродегенерации, вызванной гиперактивностью, лекарственные средства, которые усиливают функцию рецептора mGlu5 и mGlu7, могут оказывать благоприятное воздействие при лечении эпилепсии, проявляющейся абсансами. Данные, относящиеся к другим подтипам рецепторов mGlu, более фрагментарны; необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания их роли в создании и распространении судорожных припадков.
. Одна из причин, по которой лекарственные средства, которые в первую очередь блокируют рецепторы iGlu, в настоящее время не используются при лечении эпилепсии (с заметным исключением перампанели), заключается в том, что рецепторы iGlu обеспечивают быструю возбуждающую синаптическую передачу, а хроническая фармакологическая блокада этих рецепторов может вызывать устойчивую депрессию синаптической передачи и нарушение зависимой от активности синаптической пластичности, приводящее к когнитивной дисфункции. Кроме того, фармакологическое ингибирование рецепторов NMDA может вызывать психотомиметические эффекты, как это обычно наблюдается при использовании медленных блокаторов каналов NMDA, кетамина и фенциклидина.
Удивительно, что антагонисты NMDA-рецепторов с относительно низкой эффективностью нашли применение в качестве симптоматического лечения болезни Альцгеймера (мемантин), а диссоциативный анестетик кетамин вводится в качестве антидепрессанта быстрого действия . Последние результаты исследований показывают, что ходом активации рецептора NMDA могут управлять эндогенные и экзогенные лиганды.
Основные типы функциональных NMDARs состоят из рецепторов GluN1 / GluN2, расположенных в ориентации 1-2-1-2 в пределах его тетрамерной структуры. Существует огромное количество фармакологических соединений, которые негативно модулируют функцию NMDAR, включая конкурентные (например, D-APV; кинурениновая кислота), аллостерические (например, ифенпродил; спермин) и неконкурентные (также называемые «блокаторами открытых каналов»), например: антагонисты мемантина, кетамина; МК-801 и Mg 2+. Смешанные антагонисты mGlu 2/3 действуют как быстродействующие антидепрессанты на животных моделях хронического стрессового воздействия. Считается, что эффективность антагонистов mGlu 2/3 является следствием таких механизмов, как у кетамина, включая быстрое повторное потенцирование передачи глутамата.
Считается, что клинический эффект антител NMDAR аналогичен антагонистам NMDAR, таким как кетамин или фенциклидин , которые вызывают состояние, называемое «диссоциативная анестезия».
Никотин непосредственно активирует нейроны дофаминергичские (DA) , как в VTA ( вентральная тегментальная область) , так и в его терминалах NAc (De Biasi and Dani, 2011).Фенциклидин, кетамин и спирт оказывают антагонистическое действие на глутаматергические рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), что также может быть связано с их активирующим действием. Гипотеза NMDA (N-метил-D-аспартат) шизофрении основана на том факте, что антагонисты NMDA-рецепторов (NMDAR), такие как фенциклидин (PCP) и кетамин, вызывают временное психотическое состояние у здоровых в других отношениях людей, которые напоминает клиническую картину шизофрении и включает позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Повышение уровня серотонина из-за комбинированной терапии ибогаином и 5-MeO-DMT может привести к увеличению локального высвобождения глутамата. Сродство ибогаина к рецептору NMDA способно стимулировать мозг для этого сложного взаимодействия, возможно, вызывая активацию рецептора AMPA.
Одна субанестезирующая доза (0,5 мг / кг) кетамина вызывает быстрый и надежный антидепрессивный ответ у двух третей пациентов с устойчивой к лечению депрессией, который может длиться более недели.
Добавить комментарий