Препараты для лечения эпилепсии
Многие перапараты для лечения эпилепсии (AED ) влияют на баланс между возбуждением и торможением (ингибированием), модулируя возбуждающую активность, в частности, путем ингибирования потенциал-зависимых ионных каналов или усиления ингибирующей активности гамма - аминомаслянной кислоты .
Фактически, большинство AED можно разделить на пять категорий : 1) модуляторы ионных каналов, которые могут снижать возбудимость всего нейрона (например, карбамазепин, ламотриджин) ; 2) усилители гамкергической передачи, которые действуют посредством положительной аллостерической модуляции ГАМК A рецептора (например, бензодиазепины), ингибирование обратного захвата ГАМК (например, тиагабин) или ферментное ингибирование метаболизма ГАМК (например, вигабатрин); 3) модуляторы пресинаптического аппарата (леветирацетам, который взаимодействует с пресинаптическим белком гликопротеина синаптических везикул 2A [SV2A] и является единственным AED в этом классе) ; 4) селективные постсинаптические ингибиторы возбуждающей нейротрансмиссии (перампанель, который является селективным ингибитором постсинаптической активности рецепторов глутамата α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты [AMPA]) и является единственным AED в этом классе. ; и 5) соединения с множеством MOA (например, фелбамат, топирамат и вальпроат).
Блокаторы рецепторов глутамата
Рецепторы NMDA часто коэкспрессируются в синапсах с Ca 2+ -проницаемыми рецепторами AMPA и одновременно активируются одним и тем же нейромедиатором, L-глутаматом . Было ясно показано, что ингибирование рецепторов глутамата с помощью антагонистов рецепторов AMPA может ослабить ишемическое повреждение нейрональной ткани в экспериментах на животных., но антагонисты глутамата, вероятно, будут эффективны в качестве нейропротекторов только в течение короткого периода после начала ишемии и после реперфузии
Рациональные комбинации лекарств, которые воздействуют на разные цели, предположительно вовлеченные в эпилептогенную сеть, могут быть более эффективной стратегией, чем лечение с помощью одного, высокоспецифического препарата. В литературе сообщалось, что противосудорожный эффект антагониста рецептора AMPA NBQX может быть усилен чрезвычайно низкими дозами (0,0001–0,1 мг / кг) антагониста рецептора NMDA MK-801 (дизоцилпин) в модели киндлинга миндалины.
Среди различных лекарств и лекарств-мишеней, которые исследовались на предмет противоэпилептогенного действия в последние годы, сообщалось, что лекарственные средства, которые модулируют передачу возбуждения путем блокирования глутаматных рецепторов подтипа N-метил-D-аспартата (NMDA), оказывают нейропротекторное действие в пост- эпилептическом статусе (пост-SE) модели приобретенной эпилепсии , в то время как препараты, блокирующие подтип глутаматных рецепторов AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота), привлекали относительно мало внимания, хотя рецепторы AMPA играют важную роль в иктогенезе и эпилептогенезе.
Рецепторы AMPA
Рецептор AMPA является основным возбуждающим постсинаптическим рецептором, обеспечивающим быструю синаптическую передачу, и экспрессируется в большом количестве по всей ЦНС, что указывает на его физиологическое значение . Рецептор AMPA состоит из четырех субъединиц, которые включают по крайней мере две из следующих типов субъединиц: GluA1, GluA2, GluA3 или GluA4. 20 Особо следует отметить, что субъединица GluA2 является определяющим фактором непроницаемости для ионов кальция (Ca 2+ ) рецептора AMPA, 21 и GluA2-содержащий Ca 2+ -непроницаемый рецептор является основным видом рецепторов, особенно в глутаматергических проекционных нейронах. В общем, GluA2-дефицитные Ca 2+ -проницаемые рецепторы экспрессируются в гамк ергических интернейронах. Однако состав субъединиц может варьироваться в зависимости от физиологических и патологических состояний. Субъединицы GluA имеют два альтернативных варианта сплайсинга, называемых flip и flop, которые демонстрируют разные свойства канала. Уровни экспрессии каждого варианта сплайсинга изменяются во время развития и изменяются в ответ на различные заболевания или состояния. Кроме того, варианты сплайсинга могут изменять чувствительность к аллостерической модуляции рецепторов AMPA.
Большинство рецепторов AMPA также связаны с вспомогательными субъединицами, такими как трансмембранные регуляторные белки AMPA-рецептора (TARP), гомолог корнихона (CNIH) -2, CNIH-3, белок 44, модулирующий рецептор AMPA цистинового узла (CKAMP44), дифференцировка синапсов - индуцированный ген 1, супрессор Lurcher (SOL) -1, SOL-2 и специфичный для зародышевых клеток ген 1-подобный белок (GSG-1L). Эти вспомогательные субъединицы могут влиять на кинетику рецепторов и мембранный перенос рецепторов, и их присутствие может изменять соединения от специфических конкурентных антагонистов AMPA-рецепторов к частичным агонистам. В целом, стехиометрия рецептора, варианты сплайсинга и различные вспомогательные субъединицы могут контролировать функцию рецепторов AMPA в зависимости от местоположения рецептора, типов клеток и состояния клеток. Активация рецепторов NMDA и последующая зависящая от активности вставка GluA1-содержащего рецептора AMPA, как полагают, является начальной ступенью в синаптической потенциации. В результате встраивание GluA2-содержащих рецепторов AMPA в синапсы приводит к стабилизации синапса
Блокада AMPA рецепторов
Роль рецептора AMPA в эпилепсии и эпилептогенезе, а также его потенциал в качестве мишени для противоэпилептических препаратов подтверждена исследованиями на различных моделях на животных, а также клиническими исследованиями на людях. В случае антагонистов AMPA-рецепторов необходимо было преодолеть побочные эффекты ЦНС-депрессантов, прежде чем их можно было считать безопасными лекарствами.
Кроме того , в классе антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот антагонисты рецепторов AMPA показали нейрозащиту на нескольких моделях церебральной ишемии и повреждения нейронов. Неконкурентные антагонисты рецепторов AMPA также исследуются при различных неврологических расстройствах, включая нейрозащиту, и делятся на два основных класса, а именно. положительные и отрицательные аллостерические модуляторы. . Недавно первый антагонист рецептора AMPA, перампанель, был одобрен для лечения эпилепсии
Наиболее часто используемыми антагонистами рецептора AMPA являются производные хиноксилина CNQX и NBQX , которые демонстрируют 20-150-кратную селективность в отношении AMPA по сравнению с субъединицами каинатного рецептора. Антагонисты AMPA-рецепторов имеют особенно узкий терапевтический индекс по сравнению с другими AED, за исключением вальпроата.
Талампанель
Талампанель - это 2,3-бензодиазепин-отрицательный аллостерический модулятор, который был первым антагонистом AMPA-рецепторов, который прошел клинические испытания по хроническим показаниям, включая эпилепсию, боковой амиотрофический склероз и рак мозга.
Перампанель
Недавно первый представленный на рынке селективный антагонист рецепторов AMPA, перампанел, был одобрен в качестве дополнительной терапии для лечения приступов с парциальным началом с вторичными генерализованными приступами или без них у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше. Перампанель показал значительный противосудорожный эффект в дозе 4 мг, которая оказалась минимальной эффективной суточной дозой. Эффективность увеличивалась при дозах 8 и 12 мг, но, по-видимому, наблюдался эффект потолка между 8 и 12 мг.
Циклотиазид
Циклотиазид широко используемый модулятор рецепторов AMPA / каината, блокирует десенсибилизацию рецептора и, таким образом, потенцирует ток, пропускаемый этими рецепторными каналами.
Ифенпродил
В отличие от традиционных антагонистов рецепторов NMDA, таких как MK-801, ифенпродил действует как зависимый от активности антагонист рецептора NMDA, который эффективно ингибирует рецепторы NMDA, активируемые высокими концентрациями глутамата, и в то же время сохраняет базальный уровень нейротрансмиссии глутамата. Ифенпродил клинически одобрен для лечения сосудистых заболеваний в нескольких странах из-за его свойств блокирования альфа-адренорецепторов.
Добавить комментарий