Новые методы лечения онкологических больных

    Таргетироанная  терапия рака является новым подходом к его  лечению. Она подразумевает специфическую молекулярную мишень, в основном рецептор, который служит мишенью для моноклональных антител или ингибиторов тирозинкиназы. Побочные эффекты этих новых схем описаны как умеренные по сравнению с классической химиотерапией. Побочные эффекты препаратов с молекулярной направленностью различаются по степени выраженности симптомов по сравнению с классическими химиотерапевтическими средствами, поскольку они редко вызывают алопецию, тошноту и рвоту. Отчеты о оральных осложнениях редки, и наиболее частым признаком в клинических контрольных испытаниях является мукозит / стоматит.

      "Препараты с молекулярной направленностью" - общий термин включает две основные категории молекул: моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы. Препараты с молекулярной направленностью избирательно взаимодействуют с определенной мишенью, главным образом с белком. Этот белок может являться: фактором роста, рецептором фактора роста, сигнальной молекулой, белком клеточного цикла, медиатором апоптоза, молекулой, вовлеченной в дисперсию раковых клеток и ангиогенез.  Ингибиторы тирозинкиназы соединяются с цитоплазматической стороной мембранных рецепторов. Это небольшие молекулы, вводимые перорально один раз в день. Из-за своего небольшого размера они обеспечивают повышенную биодоступность. Напротив, моноклональные антитела действуют на стороне внеклеточного домена. Они представляют собой большие молекулы, вводимые внутривенным путем один раз в неделю и демонстрирующие пониженную биодоступность в определенных компартментах, таких как ЦНС. Из-за своего размера они обычно не проходят через базальную мембрану, поэтому они редко связаны с симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме того, они соединяются с определенным эпитопом антигена / белка.

     EGFR EGF рецепторы представляют собой мембранные рецепторы с тирозинкиназной активностью. Как и для всех рецепторов этого семейства, им требуется АТФ для фосфорилирования цитоплазматического домена, который обладает ферментативной активностью. Они играют главную роль в прогрессировании рака, поскольку они ингибируют апоптоз, ускоряют прогрессирование клеточного цикла, ангиогенез, подвижность раковых клеток и метастазирование, злокачественную трансформацию и приводят к фенотипу рака. Сверхэкспрессия EGFR при различных типах рака, особенно при раке головы и шеи, при котором избыточная экспрессия присутствует в 42% -98% случаев, связана с повышенной транскрипционной активностью и предполагает плохой результат.

     Два различных способа взаимодействия EGFR с молекулярно-целевым лекарственным средством обеспечивают более эффективное ингибирование. Первый включает соединение препарата с внеклеточным доменом рецептора, который ингибирует соединение лиганда. Второй направлен на внутриклеточную часть, которая обладает тирозинкиназной активностью и оказывает свое действие путем ограничения связывания АТФ или связывания с активным сайтом фермента. Таким образом, и моноклональные антитела, и ингибиторы тирозинкиназы могут эффективно инактивировать EGFR.

    Ингибирование EGFR связано с апоптозом раковых клеток и остановкой клеточного цикла посредством активации р27, циклин-зависимого ингибитора, а также с антиангиогенными эффектами. Последнее представляет интересный аспект ингибирования EGFR и может быть объяснено взаимодействием этого рецептора с VEGF - основным фактором ангиогенеза. В частности, ингибирование EGFR связано со сниженной экспрессией VEGF, а пониженная экспрессия VEGF коррелирует со снижением уровней EGFR. Тем не менее, препарат против EGFR не может полностью устранить уровни VEGF в плазме. Кроме того, EGFR присутствуют в эндотелии раковых сосудистых клеток и связаны с плотностью сосудов молочной железы.

    Интересно, что в большинстве клинических испытаний I-III фазы подробно не сообщается о пероральных осложнениях цетуксимаба - моноклонального антитела, которое действует как ингибитор EGFR. EGF играет важную роль в поддержании целостности слизистой оболочки, а также в ее реабилитации, действуя в качестве митогена и индуцируя синтез слизи и простагландина. Цетуксимаб не увеличивает риск дисфагии, снижения секреции слюны и дисгевзии.

VEGFR

    В этом семействе есть три категории рецепторов тирозинкиназы: VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 и пять возможных лигандов VEGFA, VEGFB, VEFGC, VEGFD и фактор роста плаценты (PGF).VEGFA в основном связан с канцерогенезом, потому что он участвует в ангиогенезе. VEGF является основным участником процесса ангиогенеза . причем  ангиогенез в опухолевой среде возникает в результате гипоксии тканей и необходим для увеличения размера опухоли более 1-2 мм. 

     VEGF оказывает защитное действие на сосудистую сеть, главным образом, посредством двустороннего действия: 1. путем уменьшения гиперплазии гладкомышечных клеток во внутреннем слое сосудов. 2. путем стимулирования синтеза NO и PGI 2 . а. это действие приводит к вазодилатации и ингибированию свертывания лейкоцитов и агрегации тромбоцитов. Решающими для процесса ангиогенеза, стимулируемого VEGF, являются: 1. повышенная проницаемость сосудов, которая способствует высвобождению белков плазмы и 2. экспрессия тканевых металлопротеиназ и активаторов плазминогена, которые поддерживают миграцию эндотелиальных клеток. Таким образом, внеклеточный протеолиз необходим для ангиогенеза.  Бевацизумаб является моноклональным антителом, которое связывается с VEGF и блокирует его связывание с рецептором. Другие агенты, которые обладают антиангиогенной активностью, ингибируют активность тирозинкиназы (сунитиниб) или молекулы, участвующие в передаче сигналов VEGFR (ингибиторы mTOR).

     Пероральные побочные эффекты этой категории препаратов с молекулярной направленностью могут начаться в результате антиангиогенной активности и нарушения заживления. Кровотечение является основным побочным эффектом, который может появиться после вмешательства в полости рта или даже самопроизвольно. Другие общие осложнения, связанные с сосудистой системой, включают гипертонию, протеинурию и тромбоз.