В последнее время достигнут огромный прогресс в идентификации генов и сигнальных путей, связанных с риском возникновения психических расстройств, таких как шизофрения, рекуррентная депрессия и биполярное расстройство. Связанные с G-белком рецепторы (GPCR) являются наиболее известными мишенями для антипсихотиков, в частности, таких как кветиапин и арипипразол, и играют ключевую роль в контроле функции мозга, регулируя множество сигналов нейронов. Прогресс в нашем понимании специфики передачи сигналов GPCR открыл новые возможности для селективной разработки новых лекарств. Ключевое открытие здесь было разработанно на основе концепции смещенных лигандов, которые модулируют некоторые, но не все, нижестоящие сигнальные пути данного рецептора. Согласно этой концепции этой концепции смещенные лиганды могут обеспечить терапевтически желаемые результаты с меньшим количеством побочных эффектов.
Дизайн исследований антипсихотиков, нацеленных на рецепторы с множественным действием, (MARTA) столкнулся со значительными проблемами в оптимизации и объяснении множественных взаимосвязей структура-активность при сохранении свойств, подобных лекарственным средствам. Эти факторы привели к резкому сокращению во всем мире работ над открытием и разработкой на основе известных нейролептиков , новых препаратов для лечения психических расстройств.
Связанные с G-белком рецепторы (GPCR) , также известные как белки с семью трансмембранными доменами, являются наиболее распространенными мишенями для атипичных антипсихотиков (кветиапин, арипипразол , оланзапин и др).
GPCR представляют собой крупнейшее суперсемейство рецепторов, которые играют важнейшую роль в регулировании разнообразных физиологических реакций и составляют почти 30% целей препаратов используемых в нейропсихиатрии.
GPCR можно разделить на два типа , одорантные / сенсорные и не одорантные рецепторы. Одорантные / сенсорные рецепторы обнаруживают внешние раздражители, такие как свет, запах, вкус и феромоны. Не одорантные рецепторы экспрессируются во всем организме и реагируют на различные лиганды. Они опосредуют многочисленные физиологические реакции, включая гемостаз, репродукцию, функцию сердца, иммунную функцию, обмен веществ и нейротрансмиссию.
Суперсемейство GPCR без одорантов состоит из 367 рецепторов у людей . Большая доля GPCR без одорантов, примерно четверть которых составляют орфанные рецепторы, сконцентрирована в центральной нервной системой (ЦНС), особенно в головном мозге. Например, дофамин, серотонин, глутамат и ацетилхолиновые рецепторы, все из которых являются хорошо известными нейрофармакологическими мишенями, высоко экспрессируются в мозге. Это говорит о том, что эти специфичные для мозга рецепторы имеют большой потенциал в качестве терапевтических мишеней для нарушений ЦНС.
Нейроны связываются друг с другом через нейротрансмиттеры посредством двух механизмов, называемых быстрой и медленной синаптической передачей, которые включают два различных класса рецепторов. Ионотропные рецепторы содержат лиганд-управляемые ионные каналы, которые вызывают быструю синаптическую передачу. Напротив, метаботропные рецепторы представляют собой GPCR, которые вызывают медленную синаптическую передачу через внутриклеточную сигнальную трансдукцию, а также индукцию экспрессии генов для оказания антипсихотического эффекта. Интересно отметить , что большинство нейрофармакологических препаратов, как известно, регулируют активность GPCR в центральной нервной системе (ЦНС).
Активация GPCR вызывает нижестоящую G-белок-зависимую передачу сигналов с последующим фосфорилированием рецептора с помощью G-белок-связанных рецепторных киназ (GRKs) . Фосфорилирование усиливает взаимодействие рецептора с β-аррестинами, что, в свою очередь, обеспечивает десенсибилизацию передачи сигналов G-белка и интернализацию GPCR. В настоящее время установлено, что GPCR могут действовать через несколько преобразователей, в том числе канонические пути G-белка и неканонических β-аррестин-зависимых путей для того , чтобы поддерживать различные сигнальные молекулы, такие как киназы и фосфатазы. Изучение этих различных путей передачи сигнала G-белка и β-аррестина обеспечило поддержку концепции смещенной передачи сигналов, согласно которой различные типы лигандов обладают способностью стабилизировать различные конформации рецепторов, которые, в свою очередь, могут вызывать различные исходы передачи сигналов. Существует несколько физиологически значимых примеров, при которых фармакологические агенты могут избирательно таргетироваться на эти различные сигнальные пути. Например, ряд антипсихотиков в диапазоне от обратимых до частичных агонистов и антагонистов при активации G-белка, опосредованного D2-рецептором (D2R), обладает общим свойством мощно антагонистических путей D2R / β-аррестин2 (βarr2), что свидетельствует о том, что D2R антагонизм -βarr2 важен для эффектов антипсихотиков. При сердечно-сосудистых расстройствах, таких как гипертония, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность, для лечения использовались β-блокаторы, включая алпренолол и карведилол. Эти препараты не только противодействуют зависимым от G-белка путям, опосредованным β-адренергическими рецепторами, но также активируют пути передачи сигналов рецептора независимым от G-белка способом, а β-аррестин-зависимым.
Данные исследований указывают на то, что избирательная и целенапрвленная передача сигналов может быть распространена на широкий спектр GPCR, на которые в настоящее время таргетированы фармакологические препараты. Обычные агонисты и антагонисты могут в таком случае являться одновременно и стимуляторами и блокаторами, как передачи сигналов, опосредованных G-белком, так и β-аррестин-зависимой передачи сигналов, соответственно. Специфичность «смещенных лигандов», которые избирательно нацелены либо на передачу сигналов, опосредованную G-белком, либо на передачу сигналов, зависящих от β-аррестина, позволяет разделить позитивные и неблагоприятные эффекты обычных лекарств.
Конформационные изменения GPCR, индуцированные их эндогенными лигандами, приводят к регуляции множества клеточных процессов, хотя здесь могут быть вовлечены и канонические пути G-белка и пути неканонического β-аррестина и G-белок-рецепторной киназы (GRK). В G-белковых путях GPCR должны соединяться с внутриклеточными гетеротримерными G-белками, которые образованы субъединицами Gα, Gβ и Gγ.
Субъединицы Gα можно разделить на четыре основных семейства (Gαs, Gαi / o, Gαq / 11 и Gα12 / 13), каждое из которых регулирует ключевые эффекторы и индуцирует генерацию вторичных мессенджеров, таких как цАМФ, Ca 2+.и инозитол 1,4,5-трифосфат (IP3). Эти вторичные мессенджеры , в свою очередь, запускают различные сигнальные каскады. Несколько различных GPCR могут соединяться с одним и тем же Gα-белком, и один и тот же рецептор может также связываться с более чем одним Gα-белком.
Субъединицы Gβγ обладают как регуляторной, так и сигнальной функциями, выступая в качестве каркаса для киназ, таких как фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и протеинкиназа D (PKD), или в качестве модуляторов ионных каналов . Комплексная идентификация других GPCR-интеракторов еще больше усложнила возможные последствия передачи сигналов рецепторами.
Кристаллографические и модельные исследования GPCR позволили предположить, что остатки вблизи второй внутриклеточной петли и остатки в третьем трансмембранном домене взаимодействуют с С-концом α-субъединицы G-белков и βarr2. Комбинаторные мутации во второй внутриклеточной петле A135R и M140D сгенерировали β2-смещенный D2R, тогда как L125N и Y133L сгенерировали Gi / o-смещенный D2R. Используя эти генетически сконструированные смещенные мутанты D2R у мышей in vivo, Rose et al. ( 2018) выявили различную роль D2R-опосредованных смещенных сигнальных путей в MSNs. Локомоция, индуцированная амфетамином или кокаином, значительно снижается у мышей, удаленных по D2R в стриатопаллидных MSN. Эти препараты являются психостимуляторами, которые, как известно, увеличивают высвобождение пресинаптического дофамина и его трансмиссию. Интересно, что эти изменения поведения могут быть частично или полностью восстановлены путем экспрессии Gi / o-смещенных или βarr2-смещенных D2R мутантных белков в стриатопаллидных MSN, лишенных D2Rs дикого типа, что позволяет предположить, что оба пути D2R-Gi / o и D2R-βarr2 участвуют в гипердофаминергическом поведении. В отличие от этого, индуцированная фенциклидином (PCP) локомоция усиливается у мышей, экспрессирующих β2r-смещенный мутант D2R, но не Gi / o-смещенный мутант D2R в стриатопаллидных MSN, что позволяет предположить, что локомоция, вызванная блокадой NMDAR, в основном обусловлена D2R-βarr2 сигнализация .
Наиболее изученными рецепторами-интеракторами являются аррестины, которые могут негативно регулировать передачу сигналов, отделяя активированные рецепторы от белков G и вызывая интернализацию рецепторов и эндоцитоз. Однако, они также могут функционировать в качестве каркасов для запуска дополнительной передачи сигналов, включая активацию различных митоген-активируемых протеинкиназ (MPAK), таких как внеклеточная регулируемая сигналом киназа (ERK) и c-Jun N-терминальная киназа (JNK). Это часто называют аррестин-зависимым, G-белок-независимым сигнальным путем, хотя степень, в которой такая сигнализация может регулироваться G-белок-зависимой передачей сигналов, остается неясной. Последние исследования показали, что G-белки, но не аррестины, важны для инициирования передачи сигналов GPCR-опосредованной митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) - фундаментального сигнального пути, который контролирует синаптическую пластичность, пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток. тогда как аррестин-зависимая интернализация GPCR может быть достигнута и в отсутствие активных G-белков.
В последнее время биосенсоры на основе биолюминесцентного резонансного переноса энергии (BRET) и флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) широко используются для определения белок-белковых взаимодействий между рецепторами, G-белками, β-аррестинами и их многочисленными партнерами по связыванию в живых клетках. Это позволяет нам значительно ускорить создание новых лекарств, которые можно использовать для лечения псипхических расстройств.
Рецепторы дофамина
Дофамин является катехоламиновым нейротрансмиттером, который вовлечен в патогенез различных расстройств ЦНС ( шизофрения, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное расстройствои др.). Антипсихотические препараты связывают D2R , а психостимуляторы, которые усиливают эффект дофамина, усиливают и психотические симптомы, что подтверждает гипотезу о гипердофаминергическом состоянии при шизофрении. Дофамин действует через GPCR, которые подразделяются на два основных подкласса рецепторов: класс D1, включающий рецептор D1 (D1R) и рецептор D5, и класс D2, включающий D2R, рецептор D3 и рецептор D4, в зависимости от их способности активировать стимулирующий G-белок Gs / olf или ингибирующий G / белок G / O сигнальный путь соответственно.
Стриатум, в котором D1R и D2R наиболее распространены, является основной областью ( входа) базальных ганглиев и интенсивно иннервируется вентральным сегментарным участком ( регионом , областью ) (VTA) и компактным веществом nigra pars compacta (SNc). VTA является источником дофаминергического мезолимбического пути, который считается гиперактивным при появлении позитивных симптомов шизофрении ( бред, галлюцинации , дезорганизация мышления). Стриатум состоит примерно из 95% GABAergic колючих нейронов среднего размера (MSNs) и 5% интернейронов, включая крупные (аспинные) холинергические нейроны. MSNs состоят из стриатонигрального (прямого) и стриатопаллидарного (непрямого) путей и могут быть разделены на два типа нейронов на основе их проекций и экспрессии рецепторов и нейропептидов.
Стриатонигральные нейроны проецируются на субстанцию nigra pars reticulata (SNr) и медиальный бледный шар (MGP) и специфически экспрессируют нейропептидные вещества : субстанцию P и D1R. Стриатопаллидарные нейроны проецируются на латеральный бледный шар (LGP). Этот путь достигает SNr / MGP через субталамическое ядро (STN). Стриатопаллидарные нейроны специфически экспрессируют нейропептидный энкефалин, D2R, аденозиновый рецептор A2a и два других GPCR: GPR6 и GPR52. Оба типа MSN экспрессируют GPCR и GPR88. Прямой и косвенный пути играют противоположную, но уравновешивающую роль в регуляции поведения. Прямой путь облегчает локомоцию, тогда как косвенный путь отменяет движение . MSN также глубоко вовлечены в зависимость, мотивацию и вознаграждение, а также в проявление болезни Паркинсона и шизофрении , однако их дифференциальные функции все еще остаются неясными.
В стриатопаллидарных нейронах активация D2R вызывает Gi / o-опосредованную передачу сигналов для ингибирования внутриклеточного накопления цАМФ и протеинкиназы A (PKA) / дофамин и цАМФ-регулируемого фосфопротеина 32 кДа (DARPP-32), который может опосредовать многочисленные поведенческие эффекты дофамина. Gp-связанный GPR6, GPR52 и A2a и Gi-связанный GPR88 также могут регулировать этот путь. Хорошо известно, что эти Gs-связанные GPCR усиливают активность рецептора NMDA (N-метил-D-аспартата) посредством фосфорилирования его рецептора с помощью cАМP / RКА ( цАМФ / ПКА). Тем не менее, на основании первоначальных данных о том, что дофаминозависимый локомоторный ответ на амфетамин заметно ослаблен у мышей, у которых отсутствует βarr2 , Beaulieu JM, et al. ( 2005) показали, что βarr2-зависимый сигнальный путь ниже D2R, который отличается от Gi / o-сигнализации и также участвует в регуляции дофаминового ответа. Они продемонстрировали, что передача сигналов D2R-βarr2 может ингибировать активность протеинкиназы B (PKB или AKT), активировать гликогенсинтазинкиназу 3 бета (GSK3β) и опосредовать специфическое дофамин-зависимое поведение. Интересно, что межбелковое взаимодействие между D2R и DISC1 было идентифицировано как потенциальный инициатор гиперактивного поведения у мышей, которым требуется передача сигналов βarr2 для регуляции фосфорилирования AKT и последующей активации GSK3β. Стабилизатор настроения литий ингибирует активацию GSK3β и взаимодействие между βarr2 и AKT.
Антагонизм по отношению к D2Rs в базальных ганглиях является основным механизмом действия антипсихотиков - первой линии лечения шизофрении и биполярного расстройства, которые имеют высокий уровень полигенной и плейотропной молекулярной архитектуры. В самом деле, исследование ассоциации генома (GWAS) выявило ген D2R в локусе, связанном с шизофренией, что дополнительно указывает на ключевую роль его передачи сигналов в патогенезе заболевания и вариантах лечения. Тем не менее, антипсихотики не являются клинически эффективными для купирования связанных с кортикальным синдромом симптомов, таких как негативные симптомы и когнитивные нарушения.
Типичные антипсихотики (антипсихотики первого поколения), такие как галоперидол, в основном обладают антагонистической активностью в отношении D2R, в то время как атипичные антипсихотики (антипсихотики второго поколения), такие как рисперидон, кветиапин и клозапин, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора серотонина 2A (5-HT2A) ( другие GPCR). Атипичные антипсихотики реже вызывают некоторые побочные эффекты, такие как гиперпролактинемия и экстрапирамидные симптомы, чем типичные антипсихотики. Несмотря на то, что экстрапирамидные симптомы , индуцированные антипсихотическими препаратами, являются результатом их чрезмерного связывания D2R в стриатуме , считается, что для терапевтической эффективности также необходимо связывание стриатного D2R с более высокой скоростью диссоциации. Тем не менее, атипичные антипсихотики обладают своими характерными побочными эффектами, которые включают увеличение веса, гипергликемию , гипотензию и агранулоцитоз. Более поздние исследователи приводят доводы против гипердофаминергии как единственной причины патогенеза шизофрении, а дополнительные результаты привели к пересмотру гипотезы дофамина, в которой участвуют не только гипердофаминергия в базальных ганглиях, но и гиподофаминергия в лобной коре. Основываясь на этой обновленной гипотезе дофамина, предполагают, что все антипсихотические средства, которые блокируют D2R, будут устранять только стриатную гипердофаминергию, но не кортикальную гиподофаминергию. Таким образом, необходимо разработать антипсихотическое лекарственное средство, которое может одновременно ингибировать и активировать передачу сигналов дофамина в зависимости от областей мозга.
Данные о том, что D2R может передавать сигналы не только каноническими путями G-белка, но также и неканоническими путями, которые способствуют образованию сигнального комплекса, состоящего из 5AKT, PP2A, GSK3β и βarr2, могут открыть новые возможности для фармакологического таргетирования D2R с целью более эффективной антипсихотической лекарственной терапии психозов. Наблюдение за тем , что β-блокаторы алпренолол и карведилол стимулируют сигнальные пути независимым от белка G и аррестин-зависимым способом, открыло путь для изучения этой гипотезы. У условно нокаутных мышей, у которых отсутствует βarr2 или GSK3β в стриатных нейронах, экспрессирующих D2R (стриатопаллидарные MSN), но не в стриатонигральных MSN, наблюдается нарушение комплекса сигнальных каркасов и снижение дофамин-зависимого локомоторного поведения, которое имитирует режим действия антипсихотических препаратов.
Галоперидол индуцирует фосфорилирование АКТ в мозге мыши, что может компенсировать нарушение функции путей βarr2-GSK3β при шизофрении. В пробирке все клинически эффективные антипсихотические препараты блокируют D2R-βarr2. D2R-Gi / o-опосредованные пути через DARPP-32, но не пути βarr2-GSK3β, усугубляют галоперидол-индуцированную каталепсию. Считается, что EPS и некоторые побочные эффекты, вызванные антипсихотическими препаратами, связаны с передачей сигналов Gi / o. Антипсихотические средства, которые избирательно нацелены на путь D2R-βarr2, могут быть терапевтически полезными , но с меньшими побочными эффектами, такими как EPS. В подтверждение этой гипотезы, BRD5814 - антагонист D2R, смещенный на βrr2, достигает эффективности при индуцированной дофамином гиперлокомоции со значительно меньшими побочными моторными эффектами у мышей.
Функция D2R была исследована с использованием фармакологических агентов и методов генетической делеции. Недавние исследования с использованием специфических для типа клеток нокаутов иллюстрируют необходимость D2R для многих поведенческих и физиологических функций. Стриатопаллидарные мыши, нокаутированные по MSN-D2R, имитируют мышей, нокаутированных по D2R по всему телу, так как они демонстрируют отклонения в умелых движениях, передвижении и остром ответе на кокаин. Совсем недавно, альтернативная стратегия была использована для создания мутантов D2R, которые активируют только путь D2R-Gi / o или D2R-βarr2.
Арипиразол
Арипипразол - это антипсихотическое лекарственное средство третьего поколения, первоначально одобренное для лечения шизофрении, но оказалось эффективным при биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве. Арипипразол действует как частичный агонист на пути D2R-Gi / o, но сохраняет большинство свойств других атипичных антипсихотических средств, таких как антагонизм к рецептору 5-HT2A. В условиях высокого дофаминергического тонуса арипипразол действует как частичный антагонист D2R-Gi / o, что позволяет предположить, что он может нормализовать как гипердофаминергические, так и гиподофаминергические состояния в путях D2R-Gi / o. Поразительно, но арипипразол, который проявляет агонистическую активность на пути Gi / o, но не обладает внутренней агонистической активностью при рекрутировании βarr2, способен полностью блокировать транслокацию D2R-βarr2, индуцированную дофамином . Было показано, что арипипразол не обладает способностью индуцировать интернализацию D2R - механизма, известного как βarr2-зависимый. Эти результаты показывают, что арипипразол является функционально избирательным препаратом по отношению к D2R. С другой стороны, галоперидол, клозапин, хлорпромазин, кветиапин, оланзапин, рисперидон и зипразидон - все потенциально противодействуют как D2R-опосредованным путям Gi / o , так и βarr2 от низких до высоких "дофаминергических тонов". К сожалению, арипипразол в значительной степени не смог исправить когнитивные нарушения при шизофрении.
Посмертный анализ головного мозга пациентов с шизофренией показал, что транскрипты мРНК GABA, синтезирующего фермент декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 (GAD67) и кальций-связывающий белок парвалбумин, которые являются двумя маркерами GABAergic быстродействующих интернейронов (FSI), снижены при этом психическом расстройстве. Считается, что нарушенные кортикальные гамма-ритмы в префронтальной коре ( PFC) приводят к когнитивным нарушениям из-за нарушения функции FSI при шизофрении, которая может быть восстановлена активацией D2R-βarr2 в кортикальных FSI. В PFC D2R экспрессируются в GABAergic FSI, которые регулируют потенциалы действия глутаматергических пирамидных нейронов. Арипипразол ведет себя как частичный агонист D2R-βarr2 только в присутствии избыточной экспрессии киназы GPCR 2 (GRK2) in vitro , но он демонстрирует и слабое увеличение потенциала действия, запускаемого в кортикальных FSI. Возможно, это объясняет , почему арипипразол не был успешным в устранении симптомов со стороны коры у пациентов с шизофренией. Итак, арипипразол противодействует пути D2R-βarr2, в то же время нормализуя путь D2R-Gi / o в гипердофаминергическом стриатуме .
Кветиапин
Кветиапин - атипичный антипсихотический препарат, противодействующий множественным GPCR, включая D2R и 5-HT2A , был одобрен во всем мире для лечения различных психических расстройств, таких как шизофрения и биполярное расстройство. В частности, кветиапин является одним из антипсихотических препаратов первой линии почти для всех фаз биполярного расстройства в руководствах по лечению. Антидепрессивная активность кветиапина может быть опосредована, по крайней мере частично, его метаболитом норкетиапином посредством ингибирования транспортера норадреналина. Кветиапин с немедленным высвобождением (IR) и пролонгированным высвобождением (XR) показали, что кветиапин эффективен и безопасен для пациентов с биполярным расстройством , находящимся в депрессивном состоянии.
В литературе появляется все больше свидетельств того, что пациенты с шизофренией и депрессией имеют аномальную экспрессию цитокинов, что позволяет предположить, что воспаление может быть важным в патогенезе этого расстройства. Известно, что кветиапин обладает уникальными нейропротекторными и противовоспалительными свойствами. Кветиапин ингибирует активацию астроцитов и микроглии и уменьшает образование и высвобождение двух цитокинов: фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и хемоаттрактанта белка-1 моноцитов (MCP-1). Между тем, кветиапин также предотвращает потерю синаптического белка синаптофизина (SYP) и основного белка миелина (MBP). Эти данные свидетельствуют о том, что кветиапин может ингибировать нейровоспалительный ответ глиальных клеток и блокировать повреждение высвобождаемыми цитокинами, ,как нейронов, так и олигодендроцитов. Кветиапин увеличивает синтез АТФ в астроцитах и защищает гамкергические нейроны от вызванной старением гибели клеток, что приводит к улучшению поведения и ослаблению чувства тревоги. Кветиапин также оказывает нейропротективное действие против амилоидной токсичности, усиливая высвобождение нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), из культивируемых астроцитов .
Сообщалось, что кветиапин обладает уникальной временной и региональной регуляцией пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) -ERK и его нижестоящих транскрипционных мишеней, p90RSK и c-Fos в PFC и стриатуме у мышей, причем, фосфорилирование кортикального ERK1 арипипразолом независимо от EGFR, тогда как стриатная активация ERK1 кветиапином зависит от EGFR. Отметим, что это не может быть объяснено частичной активацией рецептора 5-HT1A кветиапином или его метаболитом N-дезалкилкетиапином. . Это связано с тем, что их концентрации в свободной плазме в организме человека достигают субмикромолярных уровней на максимуме, в то время как приблизительно 5-10 микромолярных концентраций этих двух соединений необходимы для стимуляции рецептора. Интересно, что кветиапин, клозапин и оланзапин индуцируют активацию ERK и AKT, возможно, посредством активации рецептора 5-HT2A, тогда как рисперидон, арипипразол и типичные антипсихотические средства не активируют эти киназы в концентрациях, которые могут быть достигнуты во время фармакологической терапии.
Перспективы терапии
Несмотря на то, что атипичные антипсихотики оказывают положительное влияние на позитивные симптомы шизофрении и с меньшими побочными эффектами, такими как экстрапирамидные симптомы, ожидается, что ни один из этих препаратов не будет эффективно купировать негативные симптомы и когнитивную дисфункцию. Однако, последние усилия исследователей подтверждают идею о том, что смещенные лиганды D2R эффективно восстанавливают эти нарушения. Некоторые авторы обнаружили несколько функционально селективных смещенных лигандов D2R-βarr2, UNC9975, UNC0006 и UNC9994, путем исследования нескольких областей матрицы арипипразола. Напомним читателю моего Блога, что арипипразол может действовать как частичный агонист в отношении путей D2R-Gi / o и / или D2R-βarr2 в зависимости от типов клеток. С другой стороны, эти смещенные соединения проявляют агонистическую / антагонистическую активность в отношении D2R-βarr2 в различных клеточных анализах, но проявляют минимальную активность в отношении агониста D2R-Gi / o.
Серия наблюдений, полученных смещенными лигандами D2R, показывает, что функционально селективное соединение, которое активирует путь D2R-βarr2 и снижает активность Gi в гиподофаминергическом пути PFC, одновременно блокируя пути D2R-βarr2 в гипердофаминергическом стриатуме, будет оказывать благоприятное воздействие на симптомы шизофрении. Интересно, как такое соединение может влиять на кратковременную и долгосрочную пластичность нервной системы. Регуляция активности D2R вызывает два типа клеточных событий: транскрипция, зависящая от транскрипции генов, и независимая сигнальная трансдукция, обеспечивающая длительную и острую синаптическую пластичность, соответственно. Транскриптозависимое событие в основном вызвано снижением передачи сигналов D2R-Gi / o, что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ. Это, в свою очередь, активирует не только PKA-зависимые клеточные события, но также передачу сигналов Ca2 + / calcineurin, происходящую от NMDAR, что в конечном итоге приводит к измененной экспрессии генов, в том числе связанных с нейрональной пластичностью, таких как c-fos, egr-1 и Bdnf. Действительно, известно, что введение галоперидола усиливает транскрипты BDNF в полосатом теле и гиппокампе. Это зависимое от транскрипции событие будет участвовать в длительных воздействиях на клеточные и поведенческие реакции. Между тем, нетранскрипционное событие, которое, как полагают, опосредовано передачей сигналов D2R-βarr2 в стриатопаллидных MSN, также может регулировать поведенческие реакции, такие как PCP-индуцированная гиперлокомоции у мышей. Взятые вместе, смещенные по D2R-βarr2 лиганды имеют потенциал для нормализации уровней нейротрансмиссии дофамина в дофамин-избыточной полосатой области и дофамино-дефицитной области коры одновременно, и обеспечивают более безопасные и более широкие эффективные методы лечения психических расстройств.
Добавить комментарий