Первые нейропсихиатрические лекарственные мишени, такие как субъединицы генов рецептора дофамина ( DRD2 ) или глутаматного рецептора ( GRM3 , GRIN2A и GRIA1 ) при шизофрении (SCZ), только недавно были связаны с генетическим риском заболевания на уровне популяции через большие масштабные, общегеномные исследования ассоциаций (GWAS). Тем не менее, полигенные оценки риска в настоящее время объясняют лишь небольшую долю предрасположенности к болезням, например, 7% при шизофрении по сравнению до 80% наследуемости, полученной ипри исследовании семейных случев и монозиготных близнецов. Предполагаемые индивидуальные аллели риска GWAS объясняют лишь незначительное увеличение риска заболевания с отношениями шансов, как правило, ниже 1,1, а различия в частотах аллелей между случаями и контролем менее 2%. Концепция, согласнокоторой у каждого психоневрологического пациента имеется различная комбинация нескольких аллелей общего риска, причем, каждый с небольшим вкладом, привела к исследованию анализа путей in silico для идентификации механизмов передачи сигналов клетки, которые представляют собой конвергентные лекарственные мишени.
Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) являются физиологически релевантными и легкодоступными первичными тканями, пригодными для функционального анализа. Сегодня предполагают, что психоневрологические заболевания представляют собой системные расстройства, возникающие в результате нарушения клеточных сигнальных сетей с параллельными проявлениями как в мозге, так и в периферических тканях. PBMC экспрессируют многие рецепторы центральной нервной системы (ЦНС) и нижестоящие сигнальные белки, которые участвуют в патогенезе нейропсихиатрических расстройств. Изменения различных белков , общих для обеих клеточных линий связаны с синдромами и терапевтической эффективностью. Кроме того, последние данные GWAS предполагают обогащение однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), ассоциированных с нейропсихиатрическими (SCZ) локусами риска, в усилителях экспрессии генов, специфичных для подтипа PBMC , и коэкспрессию фенотипов нейропсихического генетического риска как в периферических тканях, так и в тканях ЦНС. Хотя функциональное соответствие между общими сигнальными мотивами в PBMC и клетках ЦНС еще предстоит полностью изучить, возможно, что подмножества путей или даже отдельные белково-белковые взаимодействия, которые перекрываются, являются клинически значимыми и могут быть практически использованы для открытия новых лекарств. Более того, данные о том, что периферические изменения могут вызывать функциональные изменения в ЦНС с соответствующей психопатологической симптоматикой [например, психотические симптомы, связанные с изменениями в микробиоме кишечника или депрессивные симптомы после высвобождения провоспалительных цитокинов во время микробной инфекции , свидетельствуют о том, что периферические клетки могут не ограничиваться суррогатной идентификацией мишеней ЦНС, но также и представлять основные звенья патогенеза.
Выяснение ex vivo в первичных образцах пациентов конвергентных аномальных фенотипов и ответных сигналов клеточных реакций («функциональных эндофенотипов») с потенциально различными генетическими факторами риска и траекториями окружающей среды является одни из новых подходов к поиску препаратов для лечения психических расстройств.
Новые препараты
Клинические испытания показали потенциальную терапевтическую пользу при лечении психических расстройств блокаторов кальциевых каналов L-типа DHP , структурные производные с расширенными замещениями сложных эфиров в положении 3 пиридинового кольца (нисолдипин и никардипин) также могут обеспечить более высокую эффективность терапии психических расстройств. Кроме того, фенотип клеточного ответа может служить маркером для идентификации соединений из структурно не связанных классов лекарств, которые демонстрируют сходные эффекты на передачу сигналов в клетках, например, кортикостероиды (метилпреднизолон и флунизолид) или блокатор калиевых каналов (ибутилид), которые расширяют спектр препаратов для лечения психических расстройств. Несмотря на то, что некоторые из нейропсихиатрических взаимодействий лекарственное средство-мишень уже были известны, например, в эпитопах пути Akt / GSK-3β , о других, таких, например, как индукция фосфорилирования в CKLL (pY207) ранее не сообщалось, несмотря на влияние локуса CRKL на генетический риск возникновения шизофрении. Возможно, что эти так называемые «нецелевые» эффекты могут в конечном итоге оказаться лучшими и быть признаны в качестве основных компонентов терапии психических расстройств.
Возможность дискретного разрешения фармакологических эффектов на разных участках сети передачи сигналов клеток также повышает вероятность использования синергетических взаимодействий между высокоспецифичными лигандами, такими как CHIR-99021 (ингибитор GSK-3β) и рапамицином (ингибитор mTORC1), для предоставления персонализированных комбинаций терапевтических вариантов при лечении психоневрологических расстройствах, например, в качестве средства преодоления устойчивости к лечению.
.
Добавить комментарий