Опубликовано
N- метил - D- аспартатные (NMDA) рецепторы играют различные физиологические роли, и их правильная передача сигналов ( нейротрансмиссия) необходима для клеточного гомеостаза. Любое нарушение этого пути, приводящее к усилению или снижению активности, может привести к проявлению психоневрологических расстройств, таких как шизофрения, расстройства настроения, психоз, вызванный психоактивными веществами, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и нейропсихиатрическая системная красная волчанка. Возможно, перекрытие в активности по крайней мере одного биохимического пути - рецептора NMDA, может быть связующим звеном в понимании совпадения психотических симптомов между заболеваниями.
Диагностика психических расстройств обычно проводится клинически, фокусируясь на наблюдаемых психопатологических симптомах и нарушений поведения, а не на результатах лабораторных ( нейронный тест , гормональные и иммунологические анализы и пр.) , инструментальных исследований ( нейрофизиологических, нейровизуализации ) или хотя бы, нейропсихологических. По мнению психиатров , понимание , по сути, описательных , психопатологических симптомов психических расстройств важно для правильной диагностики каждого психического заболевания. Клинические критерии , наиболее часто используемые для диагностики и классификации психических заболеваний представлены в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) и Международной статистической классификации болезней и связанных с ними проблем со здоровьем (МКБ-10) Всемирной организации здравоохранения, причем , здесь основное внимание уделяется цели, наблюдению за больным, при этом не предлагается какое-либо обсуждение этиологии или патогенеза этих заболеваний. С молекулярной, биохимической и, в конечном счете, терапевтической точки зрения, одинаково важно характеризовать роль различных рецепторов.
Психотические симптомы могут присутствовать при первичных психических расстройствах (шизофрения, шизоаффективное расстройство, расстройства настроения, отравление психоактивными веществами) и при психических расстройствах, возникающих вследствие таких заболеваний, как болезнь Хантингтона (HD), болезнь Альцгеймера (AD) и системная красная волчанка (С). Некоторые нейротрансмиттеры были связаны с развитием психотических симптомов, причем дофамин и серотонин являются наиболее широко изученными из-за лечебного эффекта блокирования определенных подтипов этих рецепторов антипсихотиками. . К сожалению, длительное лечение типичными или атипичными антипсихотиками ограничено из-за профиля побочных эффектов и высокой частоты прекращения лечения (Lieberman et al., 2005 ). N- метил- д-спартатные (NMDA) рецепторы также участвуют в развитии психотических симптомов и являются потенциальной мишенью для разработки новых методов лечения психических расстройств и психозов , в частности.
N- метил- d- аспартатные рецепторы представляют собой класс глутаматных рецепторов, которые при активации опосредуют возбуждающую нейротрансмиссию посредством прохождения неселективных катионов, включая Ca 2+ , через канал. Они в изобилии и повсеместно расположены по всему мозгу и, как считается, играют ключевую роль в синаптической пластичности и функции памяти (Stephenson et al., 2008; Li and Tsien, 2009). Они активируются путем связывания коагонистов глутамата и глицина в дополнение к воздействию положительного изменения мембранного потенциала в клетке. Функциональное гетеротетрамеры рецептора NMDA , как правило , формируется через «димер димеров» механизм и обычно состоит из двух глицина связывания NR1 субъединиц и два глутаматных связыванием NR2 субъединиц . Хотя субъединица NR1 считается существенной для формирования комплекса, данные указывают на то, что субъединицы NR2 могут быть взаимозаменяемыми с одной или двумя субъединицами NR3 (Schuler et al., 2008).
Известно, что NMDA-рецептор играет неотъемлемую роль в регуляции передачи сигнала во многих областях мозга. Соответственно, любая гомеостатическая дисфункция активности рецептора NMDA может привести к множеству патологий. Предыдущие авторы обнаружили особенно высокую концентрацию постсинаптических NMDA-рецепторов в лимбических структурах (Kretschmer, 1999 ; Tsapakis and Travis, 2002 ), что имеет первостепенное значение в патогенезе многих психических расстройств.
Выяснение структурных и механистических свойств NMDA-рецепторов предполагает потенциальное широкое использование в качестве мишени для фармакологического вмешательства. Структурно NMDA-рецепторы обеспечивают ряд потенциально жизнеспособных сайтов для взаимодействия лекарств. Первоначально усилия были сосредоточены на разработке антагонистов широкого спектра действия и блокаторов ионных каналов. Тем не менее, более недавнее селективное нацеливание на подтипы и разработка стратегических лекарств для этих сайтов привели к производству различных агонистов и антагонистов NMDA-рецепторов, которые лучше справляются с болезненными состояниями, начиная от психических расстройств и заканчивая обезболиванием (Kemp and McKernan, 2002; Paoletti and Нейтон, 2007 ).
Антагонисты N- метил- d- аспартатного рецептора включают категорию соединений, которые функционально ингибируют или деактивируют активность NMDA-рецептора. Они могут действовать широко или специфически на различные сайты рецептора NMDA, включая агонист-связывающие домены, аллостерические сайты и поры ионных каналов. Эта категория соединений имеет потенциальное применение при любом заболевании, которое возникает в результате вызванной глутаматом эксайтотоксичности, от церебральной ишемии и эпилепсии до нейродегенеративных расстройств и невропатической боли. Более поздние разработки сфокусированы на специфических для субъединиц соединениях, включая NR2B-селективные антагонисты, и привели к минимизации побочных эффектов с улучшенной терапевтической эффективностью (Kemp and McKernan, 2002 ; Gogas, 2006; Paoletti and Neyton, 2007). Агонисты рецептора NMDA, с другой стороны, относятся к категории соединений, нацеленных на рецептор NMDA, которые могут усиливать активность рецептора. Интересно отметить, что некоторые психические расстройства можно лечить как антагонистами, так и агонистами NMDA-рецепторов. Эти двухфазные нарушения в отношении активности рецептора NMDA могут требовать индивидуальных протоколов лечения в зависимости от специфики и стадии заболевания.
Исходные данные в поддержку более новой гипотезы о гипофункции глутамата шизофрении получены из сообщений о низких уровнях глутамата спинномозговой жидкости у пациентов с шизофренией (Kim et al., 1980 ). Дальнейшие исследования подтверждают эту теорию и показывают, что введение антагонистов NMDA-рецепторов, включая фенциклидин (PCP) и кетамин, пациентам с шизофренией приводило к ухудшению психотических симптомов (Luby et al., 1959 ; Lahti et al., 1995; Gilmour et al., 2012 ).
(Figure1. Хотя субъединица NR1 считается существенной для формирования комплекса, данные указывают на то, что субъединицы NR2 могут быть взаимозаменяемыми с одной или двумя субъединицами NR3 (Schuler et al., 2008 ).
Добавить отзыв